CMV-Prophylaxe: Neue Ergebnisse von IMPACT und VIPP

CMV-Prophylaxe: Neue Ergebnisse von IMPACT und VIPP 15. Transplantations-Workshop Hinterzarten, 06.-08. Dezember 2013 Ingeborg A. Hauser Universitätsklinikum Frankfurt, Goethe Universität Frankfurt Funktionsbereich Nephrologie Vielen Dank für die freundliche Reisekostenunterstützung an die Firma Novartis GmbH

CMV-Prophylaxe Einleitung Prophylaxe IMPACT: D+/R- High Risk VIPP: R+ Moderate Risk Guidelines und Cochrane Analyse 2013 Neue Aspekte 2013: ATC und published data

Infektionsraten im 1. Jahr nach NTX 1995-2002 Snyder /Kasiske et al.: Kidney Int 2009:

CMV-Infektionen sind die häufigsten Virusinfektionen nach Nierentransplantation KDTx HSV without prophylaxis Late onset Disease Longterm phase CMV CMV CMV EBV, VZV, HHV8 Polyoma 0 1 2 3 4 5 6 7 Time after KDTx in months Modified from Fishman & Rubin, NEJM, 1998

Auftreten einer symptomatischen CMV-Infektion oder - Erkrankung nach NTX und PNTX abhängig vom Serostatus ohne Prophylaxe D/R-Status CMV-Erkrankung D pos./ R neg. (n=349) 68% D pos./ R pos. (n=423) 33% D neg./ R pos. (n=279) 13% D neg./ R neg. (n=373) 4% nach B. N. Becker et al. 2002 Transplantation 39: 1088-1095

Warum treten CMV-Infektionen nach Transplantation gehäuft auf? Primärinfektion (Serologie: D +/ R -) oder Viren können mit dem Organ übertragen werden Latente Viren werden apparent bei T-Zell-Defizienz Abstosssung Immunsuppression Immundefizienz Infektionen und Tumore

CMV- Erkrankung nach Transplantation CMV-Syndrom bzw. organinvasive Erkrankung: Klinische Symptome und Laborparameter Fieber (CRP normal oder nur leicht erhöht) Allgemeine Schwäche, G-I-Beteiligung: Kolitis, Hepatitis, Pankreatitis Interstitielle Pneumonie : Risiko der Superinfektionen Kopfschmerzen->Encephalitis Leukopenie, Thrombopenie

CMV-Pneumonie mit Pneumocystis Superinfektion Therapie: Hydrocortisonperfusor und Pausieren aller weiteren Immunsuppressiva, spezifische antibiotische & antivirale Therapie, Entlassung mit 2-fach IS CsA/Steroide 4 Wochen später

CMV-Dickdarmentzündung mit blutigen Durchfällen, hohem Fieber trotz Ganciclovir Therapie Detektion einer GCV-Resistenz bei fehlendem Ansprechen der Therapie

Wirkmechanismen der anti-cmv Therapie Ganciclovir Cidofovir Foscarnet L. Naesens et al., 2001, Herpes, 7: 12-15

Diagnostik und Therapie der CMV-Infektion Diagnostik quantitative CMV-PCR aus peripherem Blut alternative pp 65 antigen im Blut Biopsie bei Kolitis Therapie spezifische Therapie mit Ganciclovir i.v oder Valganciclovir p.o. (adaptiert an Nierenfunktion) Reduktion der Immunsuppression CMV-spezifische Immunoglobuline i.v. bei Pneumonitis Updated Int. Consensus Guidelines on the management of Cytomegalovirus in Solid Organ Transplantation by CN Kotton et al., Transplantation 2013, pp333;

Dosierung von Valganciclovir zur Therapie und Prophylaxe der CMV-Infektion in Abhängigkeit von der Nierenfunktion JA Fishman et al.

Prophylaxestudien

CMV-Erkrankung nach Transplantation verhindern durch Prävention Prophylaxe: antivirale Medikation in halber therapeutischer Dosis (Valganciclovir) bei CMV-Risiko ohne Virusnachweis Präemptive Therapie: antivirale Therapie bei positiver Virusreplikation, d.h. positiver CMV-PCR (>400 Kopien) ohne Krankheitssymptome; CMV- PCR Screening erforderlich!

CMV - Prophylaxe mit Valacyclovir: Häufigkeit und Zeit bis zum Auftreten einer CMV-Erkrankung (D+/R-) D. Lowance et al., 1999, N Engl J Med 340:1462-70

CMV - Prophylaxe mit Valgancyclovir vs oralem Ganciclovir bei solid Organtransplantierten (D+/R-): Zeit bis zur CMV Erkrankung Patients with no CMV disease (%) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 Valganciclovir Ganciclovir n = 364 Prophylaxis Period 25 50 75 100 125 150 175 200 225 250 275 300 325 350 Time (days) (Kaplan-Meier analysis) Paya C et al. Am J Transplant 2004; 4:611-20.

Vorteile der CMV Prophylaxe für die Hochrisikogruppe: Metaanalyse Hodson et al. Lancet 2005

Indirekte Effekte der CMV-Prophylaxe auf andere Infektionen und den Immunstatus JA Fishman et al.

Indirekte Effekte der CMV Infektion nach solider Organtransplantation Indirect cellular effects cytokines, chemokines, Growth factors, Systemic infections, Immunomodulatory effects Vasculopathy PTDM? Systemic Immunosuppression Transplantrejection/ - damage (acute, chronic) Increased risk of opportunistic infections Malignant diseases, EBV-associated PTLD Mdified based on Kotton CN und Fishman JA, J Am Soc Nephrol 2005; 16: 1758-1774; Fishman JA, N Engl J Med 2007; 357: 2601-14; Vitko S et al. Am J Transplant 2004; 4: 626-635; Hjelmesaeth J et al., Diabetologica 2004, 47: 1550-1556; C Courivaud et al; JID 2013, A. Egli et al; CID 2012:1678

CMV-Infektionen sind die häufigsten Virusinfektionen nach Nierentransplantation KDTx HSV without prophylaxis Late onset Disease after prophylaxis CMV CMV EBV, VZV, HHV8 Polyoma 0 1 2 3 4 5 6 7 Time after KDTx in months Modified from Fishman & Rubin, NEJM, 1998

Verlängerte CMV-Prophylaxe in CMV Hochrisikopatienten IMPACT Improved Protection Against Cytomegalovirus Prophylaxe mit Valganciclovir in Hochrisikopatienten (D+/R-): 3 vs. 6 Monate Prophylaxe nach NTX

IMPACT Study design VGCV 100 days Valganciclovir 900 mg qd* Placebo VGCV 200 days * dose adjusted for renal function Valganciclovir 900 mg qd* Valganciclovir 900 mg qd* Randomisatio n 100 days 200 days 1 year 2 years post transplant Assessments up to 2 years included; CMV disease BPAR, patient and graft survival CMV seroconversion (IgG or IgM) Transplantation 2010 Dec; 90(12): 1427-31. Transplantation 2010 Dec; 90(12): 1427-31.

Signifikant reduzierte Inzidenz der CMV-Erkrankung unter einer VGCV-Prophylaxe von 200 Tagen Humar A et al. Am J Transplant 2010; 10:1228-37.

IMPACT Trial Results: Incidence and time to onset of CMV-disease 200 days 100 days

Most common AEs Overall occurence of leukopenia and neutropenia was low AE; n (%) VGC 100 days VGC 200 days n = 164 n = 156 Leukopenia 43 (26) 59 (38) Diarrhoea 43 (26) 49 (31) Peripheral oedema 35 (21) 30 (19) Urinary tract infection 26 (16) 34 (22) Anaemia 30 (18) 24 (15) Neutropenia 25 (15) 23 (15) Tremor 19 (12) 26 (17) Constipation 25 (15) 14 (9) Leukopenia led to discontinuation of Valganciclovir (VGC) in only 7 patients (4%) in the 200 days group, and 1 patient (<1%) in the 100 days group Humar A et al. Am J Transplant 2010; 10:1228-37.

Ganciclovir-resistance mutations were detected at low rates in both treatment groups Known resistance mutations detected in 3 patients (4.6-4.9%) in each treatment group Treatment Group Gene Mutation Reduction in VGC Susceptibility VGC 100 days UL97 M460V 8-fold UL97 C592G 3-fold UL97 C592G 3-fold VGC 200 days UL97 M460V 8-fold UL97 C603W 8-fold UL54 P522S 3-fold Chou S et al. Transplantation 2010; 90:1409-13. 1 Chou S et al. Antimicrob Agents Chemother 2005; 49:2710-15.

Zusammenfassung IMPACT-STUDIE Eine Verlängerung der Valganciclovir Prophylaxe von 100 auf 200 Tage reduziert hoch-signifikant die Inzidenz von CMV Erkrankung aktiver CMV Infektion die Viruslast <5% Resistenzentwicklung kosteneffektiv Nebenwirkungen auf das blutbildene System sind v.a. Leukopenien aber in bd. Gruppen nicht signifikant unterschiedlich

Auftreten einer symptomatischen CMV-Infektion oder - Erkrankung nach NTX und PNTX abhängig vom Serostatus ohne Prophylaxe D/R-Status CMV-Erkrankung D pos./ R neg. (n=349) 68% D pos./ R pos. (n=423) 33% D neg./ R pos. (n=279) 13% D neg./ R neg. (n=373) 4% nach B. N. Becker et al. 2002 Transplantation 39: 1088-1095 Zusätzlicher Risikofaktor sind T-zell depletierende AK

VIPP Trial Valganciclovir CMV Infection Prophylaxis and Proteomics bei CMV seropositiven Patienten Ziel: CMV Infektion und Erkrankung nach 1 Jahr und 5 Jahre follow-up bzgl. NTX/Patienten Überleben

CMV IgG pos. Rec. VIPP trial concept II

Häufigste AE s nach 3 Jahren Primary prophylaxis using oral valganciclovir ITT/Safety population (N = 146) Preemptive therapy using oral valganciclovir ITT/Safety population (N = 150) p-value Urinary tract infection 57 (39.0%) 50 (33.3%) n. s. Diarrhoea 43 (29.5%) 43 (28.7%) n. s. Nasopharyngitis 36 (24.7%) 32 (21.3%) n. s. Leukopenia 40 (27.4%) 34 (22.7%) n. s. Creatinine increased 38 (26.0%) 33 (22.0%) n. s. All p-values are determined using the Fisher s exact test

Freedom from symptomatic CMV disease in D+/R+ Patients is higher in the prophylaxis group one year data (VIPP Study) Modified from Witzke et al. Transplantation 2012; 93: 61-68.

Freedom from asymptomatic CMV infection is higher in the prophylactic group D+/R+ patients (VIPP Study) Modified from Witzke et al. Transplantation 2012; 93: 61-68.

3-Jahresdaten: CMV Infektion & Erkrankung Freedom from infection (% of patients) Freedom from syndrome/ disease (% of patients) D-/R+ 96.4 p=0.003 77.8 P= ns 96.4 93.1 D+/R+ 83.3 p<0.0001 46.1 94.4 P=0.002 78.2

NTX-Verlust und Tod nach 3 Jahren 20 15 Events 10 5 0 10 4 8 5 Prophylaxe Prophylaxis Preemptive graft loss death p = n.s.

Transplantatverlust und Tod des Patienten bei Pat +/- CMV Infektion in beiden Gruppen Pts with graft loss or death (%) 25 20 15 10 5 0 5,4 5,9 5,4 Prophylaxis (N=8) 20,7 Preemptive (N=17) Prophylaxis n=8 Preemptive n=17 5-Jahresdaten stehen aus (2014)! Pats without CMV- Infection Pats with CMV- Infection p = n.s.

Zusammenfassung-VIPP Valganciclovir prophylaxe reduziert signifikant CMV Infektion/Erkrankung in R+ auch über 3 Jahre. Numerisch gibt es mehr TX-Verluste und Tod des Patienten in der preemptiven Gruppe und zwar bei den Patienten mit Virämie. Die 5-Jahresdaten werden zeigen, ob die Prophylaxe signifikant mit positiven LZ-Effekten assoziiert ist.

Abstract A578, Manuel, O. ATC 2013 in Seattle CMV-Prophylaxe vs. Preemptive Therapie bei 1239 Patienten der Swiss Transplant Cohort study wenige Erkrankungen in beiden Gruppen aber: weniger TX-Verlust nach mehr als einem 1 Jahr in der Prophylaxegruppe

Mortalität im Jahr 1 nach NTX is erhöht in R+ Patienten mit CMV Erkrankung H. Harvala et al; J Med Virol. 2013 893-898

KDIGO Guidelines 2009 AJT, Chapter 13 Viral diseases; (9 Suppl.3,S46-48, CMV) 13.2.1 CMV-Prophylaxe: Wir empfehlen, dass Nierentransplantatempfänger (ausser bei negativem Serostatus von Spender und Empfänger) eine Prophylaxe gegen CMV- Infektion erhalten mit oralem Ganciclovir oder Valganciclovir für mindestens 3 Monate nach Transplantation (1B) und für 6 Wochen nach Behandlung mit einem T-Zell depletierenden Antikörper (1C) Neuere Studien überprüfen den Nutzen der verlängerten Prophylaxe IMPACT!

Cochrane Analyse 2013 CMV-Prophylaxe Weniger CMV-Erkrankung reduzierte Gesamtmortalität reduzierte Infektionen durch Herpesviren, Bakterien und Protozoen aber nicht Pilzen längere Prophylaxe sinnvoll bei D+/R- (IMPACT) Daher Prophylaxe empfohlen D+/R- und R+

Cochrane Analyse 2013: CMV-preemptive Strategie Weniger CMV-Erkrankung kein Einfluss auf Gesamtmortalität keine ausreichende Studiengrundlage für den Vgl Prophylaxe vs preemptive Therapie Daher mehr Studien erforderlich

CMV-Erkrankung nach Transplantation verhindern durch Prävention Prophylaxe: antivirale Medikation in halber therapeutischer Dosis (Valganciclovir) bei CMV-Risiko ohne Virusnachweis Präemptive Therapie: antivirale Therapie bei positiver Virusreplikation, d.h. positiver CMV-PCR (>400 Kopien) ohne Krankheitssymptome; (wöchentliches) CMV-PCR Screening erforderlich! Updated Int. Consensus Guidelines on the management of Cytomegalovirus in Solid Organ Transplantation by CN Kotton et al., Transplantation 2013, pp333;

CMV-Infektionen sind die häufigsten Virusinfektionen nach Nierentransplantation KDTx HSV without prophylaxis Late onset Disease Longterm phase CMV CMV CMV EBV, VZV, HHV8 Polyoma 0 1 2 3 4 5 6 7 Time after KDTx in months Modified from Fishman & Rubin, NEJM, 1998

CMV-Infektion in der LZ-nachsorge: Welche Präventionsstrategie? Prophylaxe: antivirale Medikation bei erhöhtem CMV-Risiko post Tx ohne Virusnachweis präemptive Therapie: antivirale Therapie bei positiver Virusreplikation (Screening), d.h. positiver CMV-PCR ohne Krankheitssymptome nach Absetzen der Prophylaxe bei Hochrisikopatienten bei intensivierter Immunsuppression, Abstossungsbehandlung bei Umstellung der Immunsuppression bei schweren Begleiterkrankungen, z.b. Sepsis, OP s

CMV Infektion in der LZ-Nachsorge nach NTX Bei bis zu 10% aller Patienten significant häufiger bei Patienten mit chron. Dysfunktion reduzierte Infektionrate unter mtor inhibitoren C Cervera et al; Transplant Infect Dis, 2011

Weniger CMV-Infektionen unter mtor inhibitoren [F-FC293] Everolimus Significantly Reduces Cytomegalovirus Infection Incidence Versus Mycophenolate in De Novo Renal Transplant Patients: Pooled Analysis of Three Prospective Studies Sirolimus Daniel C. Brennan, Dharmesh Patel. Washington Univ. School of Medicine, Barnes-Jewish Hospital; Novartis Pharmaceuticals Corporation Transplant Infect disease 2013 Apr;15(2):150-62. Everolimus is associated with a reduced incidence of cytomegalovirus infection following de novo cardiac transplantation. Kobashigawa J, Ross H, Bara C, Delgado JF, Dengler T, Lehmkuhl HB, Wang SS, Dong G, Witte S, Junge G, Potena L. J Fortun et al; Transplant Infect. Dis 2010

Zusammenfassung Durch Prophylaxe kann die Inzidenz, Morbidität und Mortalität durch CMV und die Gesamtmortalität signifikant gesenkt werden bei Hochrisikopatienten ist eine Prophylaxe für 6 Monate mit VGCV empfohlen bei moderatem Risiko (R+) Patienten erscheint eine Prophylaxe sinnvoll auch wegen der indirekten Effekte der CMV-Infektion und wird empfohlen eine Alternative ist die preemptive Therapie unter wöchentlicher CMV- PCR Kontrolle Ganciclovir-Resistenzen sind selten aber es sollte daran gedacht werden eine Reduktion der Inzidenz an CMV zu erkranken unter mtor Inhibitoren wurde beobachtet Auch in der LZ-Nachsorge ist eine CMV -Reaktivierung möglich z. B. bei Sepsis und insbesonderer renaler Dysfunktion

Zukunftsperspektiven Langzeiteffekte der Prophylaxe vs Pre-emptive Therapie auf Überleben, TX-Verlust? Prädiktoren, die eine CMV-Erkrankung bei R+ Patienten anzeigen? Studien zur CMV-Infektion im LZ-Verlauf Neue Medikamente oder Adaptation der Immunsuppression zur Prophylaxe für Patienten mit Leukopenie unter VGC? CMV Impfung?

Danke den IMPACT und VIPP-Studienzentren und Ihnen für Ihre Aufmerksamkeit