Grundlagen der Immunologie 16. Vorlesung Immunglobulinvermittelte humorale Effektormechanismen
Haupstadien der adaptiven Immunantwort Antigenerkennung Aktivierung, Differenzierung Effektorfunktionen
Humorale Effektormechanismen Immunglobulin-vermittelt spezifisch Komplement vermittelt - angeboren
Auftreten der Immunglobulinklassen (= Isotypen) im Blut im Laufe der Ontogenese Erwac hsene % VOR DER GEBURT NACH DER GEBURT mütterliches Ig A Ig M IgG1: 9.0 mg/ml IgG2: 3.0 mg/ml IgG3: 1.0 mg/ml IgG4: 0.5 mg/ml mütterliches IgG Ig G IgA1: 3 mg/ml IgA2: 0.5 mg/ml 0 Ig A 3 6 9 1 2 3 4 5 Erwac hsene Mona t Jahr IgM: 1.5 mg/ml IgE: 0.0003mg/ml Durch Plazenta übertretende IgG Stillzeit
Serum ELFO
Ig-Klassen Durch Plazenta übertretende IgG
Funktion der Immunglobulinklassen
Charakter der Immunoglobuline Fab: - monofunktionaler Charakter à spezifische Antigenerkennung und -bindung Fc- polyfunktionaler Charakter als sezerniertes Immunglobulin nach der Antigenbindung à 1. Aktivierung des Komplementsystems, 2. Signaltransduktion, 3. Bindung an unterschiedliche immunologische Effektorzellen durch Fc-Rezeptoren, usw.
Fab Struktur des IgG1 Disulfid- Brücken Die Bindungsstelle für Phagozytenzellen Antigenbindungs- stellen C2 C3 Fc VH VL Bindungsstelle für Komplement Variable Region (Domäne) Konstante Region (Domäne)
Immunglobulinklassen
Rolle der Ig- schweren Kette Konstantdomäne Rezeptor Ig-Domän C1q-Bindungsstellen Cγ2 or Cµ3 FcγRI (CD64) FcγRII (CD32) FcγRIII (CD16) FcαRI (CD89) FcεRI FcεRII (CD23) Cγ2 Cγ2 und Cγ3 Cγ2 und Cγ3 Cα Cε3 Cε3
Antikörper können auf vier verschiedene Weisen an der Immunabwehr beteiligt sein 1. Neutralisierung: Antikörper verhindern, dass sich Toxine und Bakterien auf Zelloberflächen festsetzen 2. Opsonisierung: Antikörper fördern Phagozytose (FcR) 3. Aktivierung von Komplement, das die Opsonisierung beschleunigt und einige Bakterien lysiert 4. ADCC: Antikörper -vermittelte Zytotoxizität
Immunglobulinklassen und ihre Funktionen
Funktion der IgG-Klasse IgG (Mw 150 kd) - 80% des zirkulierenden Immunglobulins im Blut, der Körperflüssigkeit und der Lymphe. - die längste Halbwertszeit: ~ 3 Wochen - Nur IgG mütterlichen Ursprungs können die Plazentawand durchdringen - FcRn - Neutralisierung der Giftstoffe und Viren, - Bindung an Fc-Rezeptoren der Phagozyten - Komplementaktivierung - Antikörper-abhängige zellvermittelte Zytotoxizität = ADCC
NEUTRALISIERUNG
Neutralisierung der Bakterien
Toxin- Neutralisierung
Virusneutralisierung
Impfung führt zur Bildung neutralisierender Antikörper Infektionskrankheit Impfstoff Abwehrmechanismus Polio Oral attenuiertes Virus Neutralisierung des Virus durch mukosales IgA Tetanus, Diphtherie Hepatitis A,B Pneumococcus und Haemophylus Pneumonie Toxoid (verändertes Toxin) Rekombinantes virales Hülleprotein Konjugierte Vakzine: Bakterielles Kapselpolysaccharid mit einem Protein gekoppelt Toxinneutralisierung durch systemisches IgG Virusneutralisierung durch systemisches IgG IgM und IgG vermittelte Opsonisierung und Phagozytose. Komplementaktivierung
Impfung führt zur Bildung neutralisierender Antikörper Infektionskrankheit Impfstoff Abwehrmechanismus Polio Oral attenuiertes Virus Neutralisation des Virus durch mukosalen IgA Tetanus, Diphtherie Hepatitis A,B Pneumococcus und Haemophylus Pneumonie Toxoid (verändertes Toxin) Rekombinantes virales Hülleprotein Konjugierte Vakzine: Bakterielles Kapselpolysaccharid mit einem Protein gekoppelt Toxinneutralisierung durch systemisches IgG Virusneutralisierung durch systemisches IgG IgM und IgG vermittelte Opsonisation und Phagozytose. Komplementaktivation
Bindung an Fc-Rezeptoren der Phagozyten
Opsonisierung mit IgG, FcR Bindung
Untereinheiten von Fcγ-Rezeptoren Fig. 12-3 Abbas, Lichtman, and Pillai. Cellular and Molecular Immunology, 7 th edition. Copyright 2012 2011 by by Saunders, an imprint an of imprint Elsevier Inc. o
Fcγ-Rezeptoren= IgG-Rezeptoren hochaffine Fc γ RI (CD64) Fc γ RII (CD32) mittelaffine Auf Monozyten Makrophagen Neutrophilen DC à Aufnahme à Stimulierung Iγ γ ITAM S S Ia S S S S S S Ib S S S S IIa S S S S IIc S S S S IIb1 S S S S IIb2/IIb3 ITIM S S S S Auf Monozyten Makrophagen Neutrophilen Basophilen, Eo, B-Zellen Langerhans-Zellen à B-Zell-Hemmung niederaffine Auf Monozyten Makrophagen LGL/NK-Zellen T-Zellen III ζ ζ S S III ζ γ S S Fc γ RIII (CD16) IIIaγ γ S S IIIaβ IIIa IIIb S S S S S S S S GPI à Sterbesignal
Fc-Rezeptoren (FcR)
Antikörper-abhängige zellvermittelte Zytotoxizität = ADCC
IgG-vermittelte antikörperabhängige Zytotoxizität - ADCC Antikörper binden an die Zielzelloberfläche FcR auf NK-Zellen erkennen die gebundenen Antikörper Querverbindung der FcRn verursacht Tötung der Zielzelle Tötung der Zielzelle durch Apoptose Die opsonisierte Zielzelle bindet an den Fcγ-Rezeptor-III der Killerzelle, woraufhin der Rezeptor in die Zelle aktivierende Signale leitet. à Mediatoren werden aus den Granulen der NK-Zellen freigesetzt, die die Zielzelle abtöten.
ADCC
Regula9on von B- Zellak9vierung mit FcγRIIB Fig. 11-21 Copyright 2011 byby Saunders, an imprint Elsevier Inc.o Abbas, Lichtman, and Pillai. Cellular and Molecular Immunology, 7th edition. Copyright 2012 Saunders, anof imprint
B-Zellsuppression IgG-gebundenes Antigen hemmt BcR-Signalisierung durch niedrigaffine FcγR-IIb (ITIM) Antikörperüberschuss hemmt die weitere Aktivierung.
Plazentatransfer von Immunglobulinen - Subklassen IgG1 und IgG3 - Transzytose mit FcRn (neonatal) auf Synzytiotrophoblasten
Funktion der IgA IgA (Mw 150-600 kd, - Monomere Form in Serum (IgA1>IgA2) - Blut - dimere Struktur sekretorische IgA - à Schleimhaut-Oberfläche, MALT, Muttermilch - Funktion: Neutralisierung - Komplementaktivierung - FcαR-Bindung à Phagozytose
IgM und IgA Isotypen können mit Poly-Immunglobulin-Rezeptoren durch Epithelzellen auf die Mukosaoberfläche transportiert werden Transepithelialer Transport der IgA-Dimere Schützt IgA vor Abbau Polymere Ig-Rezeptor Sekretorische Komponenteà Schutz gegen proteolytische Enzyme
IgE (Mw 190 kd) - Blut und Lymphe (bindungsfähig an Basophyle oder Mastzellen) - Abwehr gegen Parasiten - verursacht allergische Reaktionen Immunglobulin E Die Bindungsstelle für Mastzellen und Basophylen Kohlenhydrat Regionen Konstante (C)Regionen Antigenbindungsstellen Disulfid- Brücken
Fcε-Rezeptor =IgA-Rezeptor Mastzellen, Eosinophile Basophile Monozyten Langerhans-Zellen DC à Freisetzung von Granula
Die IgE-Rezeptor Kreuzvernetzung über gebundene IgE führt zur Aktivierung von Mastzellen
Die Vernetzung von FcεR-gebundenen IgE-Antikörpern auf Mastzellen führt zur Freisetzung entzündungspezifischer Mediatoren
IgE - vermittelte ADCC
Mit IgE umhüllte Parasiten aktivieren eosinophile Granulozyten um ihre toxische Granula freizusetzen
Funktionen der IgM IgM Mw 900 kd - pentamere Struktur - Blut, Lymphe - auf der Zelloberfläche: monomere Struktur, existiert als B-Zell-Rezeptor - bei der primären Immunantwort zuerst erscheinender Antikörper Funktion: - Neutralisierung (agglutination) - Komplementaktivierung, - Schutz der Schleimhäute
IgG und IgM Antigen-Antikörper- Komplexe aktivieren das Komplementsystem