Energiestoffwechsel --- Lipide Prof. Dr. Martin van der Laan
Definition: Lipide (Fette) sind in Wasser nicht (schwer) lösliche Substanzen
Wichtige Funktionen von Lipiden Bildung biologischer Membranen zur Abgrenzung von Kompartimenten Speicherung von Energie zur Versorgung des Stoffwechsels bei akutem Nahrungsmangel Synthese von Botenstoffen zur Weiterleitung von Signalen über kurze und lange Distanzen
Übersicht Lipidklassen
LIPIDE: (Def.: In Wasser schwer lösliche Substanzen) einfache FS zusammengesetzte Alkohol weitere Komponenten Fettsäuren (FS) gesättigte FS, ungesättigte FS FS-Derivate Prostaglandine, Leukotriene Isoprenderivate Polyisoprene Steroide Ubichinon Cholesterin (Cholesterol) Dolichol Vitamin A Vitamin K Vitamin E Steroidhormone Vitamin D Tri-Glyceride (Di-,Mono-) = Fette Phosphoglyceride Sphingomyeline Cerebroside, Ganglioside Cholesterinester Membranlipide Phospholipide Glycolipide Glycerin 3 (2,1) - (=Glycerol) 2 Glycerin-3 - Phosphat 1 Sphingosin Serin, Inosit, Ethanolamin, Cholin 1 Sphingosin Zucker 1 Cholesterin - Phosphorylcholin (-ethanolamin)
Glycerin Fettsäure H 2 C H H CH H C (CH 2 ) 14 CH 3 H 2 C H
Monoglycerid = Monoacylglycerin H 2 C C (CH 2 ) 14 CH 3 H CH H 2 H 2 C H
Diglycerid = Diacylglycerin H H H 3 C (CH 2 ) 7 C C (CH 2 ) 7 C H 2 C C (CH 2 ) 14 CH 3 CH H 2 C H
Triglycerid = Triacylglycerin H H H 2 C C (CH 2 ) 14 CH 3 H 3 C (CH 2 ) 7 C C (CH 2 ) 7 C CH H 2 C C (CH 2 ) 16 CH 3
Acetat (Acetyl-CoA) Cholesterin (= Cholesterol) Aus Löffler/Petrides: Biochemie und Pathobiochemie; 6. Auflage, Springer Verlag
Steran- (Gonan-) Grundgerüst Nach Löffler/Petrides: Biochemie und Pathobiochemie; 6. Auflage, Springer Verlag
Struktur des Cholesterins (Isoprenlipid) Isopren
Isopren Dolichol CH 2 II C CH 3 I CH II CH 2 H 2 C HC C CH 2 CH 3 17 Aus Löffler/Petrides: Biochemie und Pathobiochemie; 6. Auflage, Springer Verlag
Rolle von Dolichol-Pyrophosphat bei der Glykosylierung von Proteinen
Ubichinon, ein Elektronencarrier in der Atmungskette, gehört zu den Polyisoprenen
Amphipathischer Charakter von Membranlipiden
Amphipathischer Charakter von Membranlipiden Phospholipid Cholesterin Glycolipid
Grundstruktur von Sphingolipiden: Sphingomyelin
Bildung Hauptgruppen an Körperlipiden (Funktion) Ab/Umbau A. Nahrung (Resorption) β-xidation 1. Triglyceride Ketogenese (Energiespeicher) Elektronen (für Atmungskette) B. de novo Synthese Lipoproteine 2. Phospho-, Glycolipide (Membranlipide) 3. Cholesterin (Membranlipid) 2nd messenger Prostaglandine, Leukotriene Steroidhormone Gallensalze
Adipositas und Metabolisches Syndrom
Body Mass Index (BMI) = Körpergewicht / Körpergröße 2 [kg/m 2 ] Normal : 18,5 25 Übergewicht: 25 30 Adipositas: >30 z. B. 70 kg und 1,80 m: BMI = 70 / 1,8 2 = 21,6 100 kg und 1,80 m: BMI = 100/1,8 2 = 30,9
Übergewicht Adipositas (bei Erwachsenen) Deutschland: 60%* 23%* USA: 75%** 34%** Quellen: * Studie zur Gesundheit Erwachsener in Deutschland, Robert-Koch-Institut, Juni 2012 ** Studie der University of Durham, South Carolina; Fachtagung Gewicht der Nation, Washington, Juni 2012
Eine neue Studie von Medizinern der Münchner Ludwig-Maximilians-Universität kommt jetzt zum Ergebnis, dass der BMI für die Abschätzung von Krankheitsgefahren schlicht nicht taugt. "Der BMI spielt keine Rolle für das Schlaganfall-, Herzinfarkt- oder Todesrisiko eines Menschen", sagt Studienleiter Harald Schneider. Er sei daher nicht als Indikator für Krankheitsrisiken geeignet, die mit Übergewicht verknüpft seien, schreiben die Wissenschaftler im "Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism". Frühere Studien hätten schon gezeigt, dass Übergewichtige mit einem BMI zwischen 25 und 30 länger leben als Normalgewichtige und dass erst ab einem BMI über 35 die Lebenszeit wieder verkürzt ist. Für die aktuelle Untersuchung wurden Daten rund 10.000 Teilnehmern über einen Zeitraum von vier bis achteinhalb Jahren ausgewertet. Quelle: www.stern.de; März 2010 Schlussfolgerung der Studie: Entscheidend ist die Menge an Bauchfett. Alternativer Parameter zum BMI: WtHR ( Waist-To-Height-Ratio ); sollte je nach Alter des Patienten einen Wert von 0,5 0,6 nicht überschreiten.
Metabolisches Syndrom Entscheidender Risikofaktor für koronare Herzkrankheiten Zusammentreffen von vier charakteristischen Faktoren: Ø Abdominelle Fettleibigkeit (Adipositas) Ø Bluthochdruck (Hypertonie) Ø Deutlich veränderte Blutfettwerte (Dyslipidämie) Ø Insulinresistenz (Diabetes) Big People, Big Business... Weltweiter Umsatz mit (nicht ärztlich verordneten) Schlankheitspillen: ca. 13 Mrd. Euro Weltweiter Umsatz mit Cholsterinsenkern: ca. 30 Mrd. Euro
β-xidation Ketogenese
Franz Knoop 1920-1928 Inhaber des ersten deutschen Lehrstuhls für Physiologische Chemie in Freiburg Entdecker der β-xidation von Fettsäuren Erst seit den 1990iger Jahren ist bekannt, dass bestimmte Formen von frühkindlichem, hypoglykämischem Koma und Muskelschwäche auf eine angeborene Störung der β-xidation zurückzuführen sind
Triglycerid (TG) = Triacylglycerin = Triacylglycerol Funktion: Energiespeicher Vorkommen: - Fettgewebe (Muskel) - Chylomikronen, VLDL Struktur: 1. Neutralfette 2. Gemische, weil unterschiedliche Fettsäuren vorkommen, (vorwiegend C 16 und C 18) 3. Doppelbindungen haben cis-konformation (Z-Isomere) mehrfache Doppelbindungen stehen isoliert H 2 C C (CH 2 ) 14 CH 3 H H H 3 C (CH 2 ) 7 C C (CH 2 ) 7 C CH H 2 C C (CH 2 ) 16 CH 3
Gesättigte Fettsäuren (nach Löffler/Petrides: Biochemie & Pathobiochemie, Springer)
Ungesättigte Fettsäuren Essentiell! DHA Δ 4,7,10,13,16,19 - C 22 H 32 2 In Phosphatidylserin von Membranen neuronaler Zellen; Docosahexaensäure verhindert Zelltod und fördert Zelldifferenzierung (nach Löffler/Petrides: Biochemie & Pathobiochemie, Springer)
ω α Die wichtigsten ungesättigten Fettsäuren cis-δ 9 ω cis-δ 9,12 α (ω-6-fettsäure) Doppelbindungen isoliert! ω cis-δ 9,12,15 α- α (ω-3-fettsäure) ω α cis-δ 5,8,11,14 (ω-6-fettsäure)
Unterschiedliche Struktur von ungesättigten Fettsäuren mit cis- und trans- Konfiguration DHA Z-Isomer E-Isomer
Intrazelluläre Mobilisation von Triacylglycerinen ubiquitär, vorwiegend in Fettgewebe Glykolyse/ Gluconeogenese Triacylglycerin H 2 C C R 1 Glycerin-3- phosphat (α-glycerophosphat) H 2 C H NAD + NADH+H + H 2 C HC H 2 C H Dihydroxyacetonphosphat (DHAP) P 3 2- HC H 2 C Adipocyten-Triacyl- Triacylglyceringlycerin-Lipase Lipase (ATGL) H 2 C HC H 2 C H C C C C R 2 R 3 H 2 R 1 R 2 H 2 Diacylglycerin HC H 2 C Glucagon, Adrenalin - C H R P 3 2-3 Fettsäuren Hormonsensitive Lipase (HSL) aktiv Hormonsensitive Diacylglycerin- Lipase Lipase (HSL) inaktiv Insulin Glycerinkinase ADP β-xidation P 3 2- Leber H 2 H 2 C HC H 2 C ATP H H C Glycerin H 2 C HC H 2 C R 2 H H H Monoacylglycerin- Lipase Monoacylglycerin
Aktivierung von Fettsäuren AMP R - C - - + ATP R - C - - P - - Ribose-Adenin + PP i (Fettsäure) - Acyl-CoA-Synthetase (Thiokinase) (Acyladenylat) Pyrophosphatase R - C - AMP + HS-CoA R - C - S - CoA + AMP 2 P i (Acyladenylat) (Acyl-CoA)
Carnitin-abhängiger Fettsäuretransport in Mitochondrien Regulation der β-xidation Vermehrte Expression unter Einwirkung von langkettigen Fettsäuren und Schilddrüsenhormonen Acyl-CoA Innere Mitochondrien- Membran Matrix Acyl-CoA Carnitin- Acyl- Transferase I Carnitin HS-CoA Acyl-Carnitin Carnitin- Acyl-Carnitin- Translocase Carnitin HS-CoA Acyl-Carnitin Carnitin- Acyl- Transferase II Inhibition der Enzym- Aktivität durch Malonyl-CoA Symptomatik bei mutationsbedingtem Ausfall von Carnitin-Acyl transferasen: Muskuläre Schwäche, Kardiomyopathie, Hypoglykämien! Patho -biochemie
Übersicht über Fettsäure-Transportmechanismen und -wege Fettsäuren Transport kurzkettig (C4, C6) Carnitin-unabhängig in mittelkettig (C8, C10) Mitochondrien langkettig (C14 C18)* mit Carnitin* in Mitochondrien sehr langkettig > C18 in Peroxisomen ohne Carnitin * C16 = Palmitinsäure à Carnitin-Acyltransferasen = Carnitin-Palmitoyltransferasen
β-xidation β α R CH 2 CH 2 CH 2 C S CoA Acyl-CoA FAD 1. xidation H FADH 2 2e - ETF = elektronentransferierendes Flavoprotein R CH 2 C H C C S CoA H 2 Enoyl-CoA ETF-Ubiquinon- xidoreduktase H H R CH 2 C C C S CoA β-hydroxyacyl-coa 2. xidation H H NAD + NADH + H + R CH 2 C CH 2 C S CoA β-ketoacyl-coa Ketothiolase HS - CoA Acyl-CoA R CH 2 C S CoA + H 3 C C S CoA Acetyl-CoA
R CH 2 β α CH 2 CH 2 C S CoA Acyl-CoA β-xidation 1. xidation H FAD FADH 2 Acyl-CoA-Dehydrogenasen (Kettenlängen-spezifische Isoenzyme) R CH 2 C C C S CoA Enoyl-CoA H H 2 Acyl-CoA Genetische Defekte H H der Acyl-CoA-Dehydrogenasen führen im Kleinkindesalter R CH 2 C zu muskulärer C C S Schwäche, CoA β-hydroxyacyl-coa Kardiomyopathie und bei ungenügender Glucosezufuhr zu schweren Hypoglykämien; H H NAD Ausscheidung von Dicarbonsäuren, die + durch ω-xidation entstehen! 2. xidation R R CH 2 CH 2 C C CH 2 S C Ketothiolase CoA + S CoA HS - CoA H 3 C NADH + H + C β-ketoacyl-coa S CoA Acetyl-CoA Patho -biochemie
Energiebilanz der Fettsäureoxidation Ø Palmitoyl~CoA + 7 FAD + 7 NAD + + 7 H 2 + 7 CoA à 8 Acetyl~CoA + 7 FADH 2 + 7 NADH + 7 H + Ø 1 NADH ist ~2,3 ATP wert (16,1 ATP gesamt) Ø 1 FADH 2 ist ~1,4 ATP wert (9,8 ATP gesamt) Ø Die xidation des Acetyl~CoA liefert ~9,3 ATP (~74,4 ATP gesamt) Ø Die Aktivierung der Fettsäure verbraucht 2 ATP- Äquivalente Ø Nettoausbeute: ~98,3 Mol ATP/Mol Palmitat
Vergleich Energiebilanz β-xidation und Glykolyse (gleiche Anzahl C-Atome!) Schritt Gebildete Reduktionäquivalente ATP-Gewinn bei der Reoxidation von NADH/H + FADH 2 NADH/H + FADH 2 ATP-Gewinn durch Substratkettenphosphorylierung Stearyl-CoA à 9 Acetyl-CoA 8 8 18,4 11,2-9 Acetyl-CoA à 18 C 2 + 18 H 2 27 9 62,1 12,6 9 (-2) ATP-Gewinn (Summe) 111,3 3 Glucose à 6 Acetyl-CoA 12-27,6-6 6 Acetyl-CoA à 12 C 2 + 12 H 2 18 6 41,4 8,4 6 Energiestoffwechsel - Lipide 39 ATP-Gewinn (Summe) 89,4
Fettsäure-Abbau in Peroxisomen (Verkürzung von überlangen Fettsäuren) Acyl-CoA (C>18) Enoyl-CoA FAD Peroxisomale Acyl-CoA- Dehydrogenase FADH 2 H 2 2 2 weiter wie in Mitochondrien (Abtransport von verkürzten Acyl- Ketten, NADH, Acetyl-CoA) H 2 2 Katalase 2 + 2 H 2 Bei Ausfall des Acyl-CoA-Transporters in der Peroxisomen-Membran: à Ablagerung Die Verkürzung von der langkettigen Seitenkette Fettsäuren von Cholesterin v.a. im bei ZNS der mit Synthese von schwerer Gallensäuren neurologischer erfolgt ebenfalls Symptomatik teilweise = Adrenoleukodystrophie durch peroxisomale β-xidation Patho -biochemie
Myelinisiertes Axon Hypothese: Ablagerung langkettiger Fettsäuren in Membranen bei Adrenoleukodystrophie (ALD) führt zur Destabilisierung von Myelinschichten
Reduktase trans-δ 2, cis-δ 4 -Dienoyl-CoA cis-δ 4 -Enoyl-CoA H H R C = C C = C C S CoA H H 1 2 3 4 α β γ B. R C = C CH 2 CH 2 C S CoA H H 1 2 3 4 5 α β δ γ Abbau ungesättigter Fettsäuren cis-δ 3 -Enoyl-CoA Isomerase trans-δ 2 -Enoyl-CoA A. R C = C CH 2 C S CoA H 1 2 3 4 α β γ H H H R CH 2 C = C C S CoA 1 2 3 4 α β γ
Abbau von Triglyceriden und Fettsäuren 1. Triglyceride Katecholamine/Glucagon + - Insulin Acetyl-CoA Glycerin + 3 Fettsäuren Leber Gewebe Acyl-CoA (an Albumin) (Aktivierung über Acyl-AMP) NADH + H + FADH 2 in Mitochondrien (± Carnitin) Acyl-CoA β-xidation 2. Verkürzung von überlangen Fettsäuren in den Peroxisomen über β-xidation: FADH 2 wird zur H 2 2 -Synthese verwendet 3. Abbau ungesättigter Fettsäuren: cis-doppelbindungen werden durch Isomerasen in die für die β-xidation benötigte trans-doppelbindung zwischen Cα und Cβ verschoben
Abbau ungeradzahliger Fettsäuren Beim Abbau ungeradzahliger Fettsäuren (und einiger Aminosäuren) entsteht Propionyl-CoA CH 3 CH 2 C S CoA Propionyl-CoA C 2 Propionyl-CoA Carboxylase CH 3 Biotin (Vitamin H) Epimerase (Racemase) C - CH C S CoA D- Methylmalonyl-CoA C - CH C S CoA L- Methylmalonyl-CoA Mutase CH 3 Cobalamin (Vitamin B 12 ) C - CH 2 CH 2 C S CoA Succinyl-CoA Außer über Propionyl-CoA können tierische rganismen keine Glucose aus Fettsäuren gewinnen!
Biotin-abhängige Carboxylierungen xalacetat Methylmalonyl-CoA Malonyl-CoA Pyruvat Propionyl-CoA Acetyl-CoA Nach Löffler, Petrides : Biochemie und Pathobiochemie ; Springer
Was geschieht mit dem Acetyl-CoA aus der β-xidation? Triglyceride Mitochondrien-haltige Zellen Glucose Pyruvat Glycerin Acetyl-CoA β-xidation + xalacetat NADH NAD + Citrat Fettsäuren
Substratfluss bei physiologischem (Hunger) und pathologischem (Diabetes) Insulinmangel Triglyceride ZNS Ery Gluconeogenese Pyruvatcarboxylase xalacetat NADH Hepatocyt Glucose Pyruvat Acetyl-CoA NAD + Citrat Dihydroxyaceton-P β-xidation Hunger Glycerin + Fettsäuren Diabetes Typ I (Insulinmangel) Diabetes Typ II (Insulinresistenz) Acetyl-CoA ist ein allosterischer Aktivator der Pyruvatcarboxylase und fördert so zusätzlich die durch Glucagon stimulierte Gluconeogenese
Substratfluss bei physiologischem (Hunger) und pathologischem (Diabetes) Insulinmangel Triglyceride ZNS Ery Gluconeogenese Pyruvatcarboxylase xalacetat NADH Hepatocyt Glucose Pyruvat Acetyl-CoA // NAD + Citrat Dihydroxyaceton-P β-xidation Ketonkörper Hunger Glycerin + Fettsäuren Diabetes Typ I (Insulinmangel) Diabetes Typ II (Insulinresistenz)
Ketogenese Acetyl-CoA Acetacetyl-CoA CH 3 C CH 2 C S CoA HSCoA Ketothiolase HSCoA Acetyl-CoA H HMG-CoA-Synthase CH 3 C S CoA Acetyl-CoA Acetyl-CoA HMG-CoA-Lyase CH 3 C CH 2 C S CoA CH 2 C - β-hydroxy-β-methyl- Glutaryl-CoA C 2 H = HMG-CoA CH 3 C CH 3 C CH 3 CH CH CH C - 3 CH C - 2 2 Aceton Acetacetat β-hydroxy-butyrat
Ketogenese bei Fasten und Diabetes mellitus Nur in Leber-Mitochondrien Triglyceride ZNS Ery Gluconeogenese Pyruvatcarboxylase xalacetat NADH Hepatocyt Glucose Pyruvat Acetyl-CoA // NAD + Citrat Dihydroxyaceton-P β-xidation Ketonkörper Hunger Glycerin + Fettsäuren Diabetes Typ I (Insulinmangel) Diabetes Typ II (Insulinresistenz) Urin Muskel, Niere, ZNS (nach Adaptationsphase) Acetyl-CoA Acetacetyl-CoA Succinat Succinyl-CoA Acetacetat Acetacetat + β-hydroxybutyrat
Fettsäuresynthese
Fettsäuren Bereitstellung von Acetyl-CoA im Cytoplasma Cytoplasma IM Mitochondrien Matrix Acetyl-CoA ATP:Citratlyase ADP + P i ATP Citrat Citrat Acetyl-CoA Citratsynthase xalacetat xalacetat cmdh mmdh NADH + H + Ketoglutarat- Malat-Carrier NADH + H + Malat Malat NAD + NAD + Transport von Redoxäquivalenten (NADH + H + ) vom Cytosol in die Mitochondrien (à Atmungskette!)
Fettsäure-Synthese 1. Geschwindigkeitsbestimmende (regulierte) Reaktion Biotin H 3 C-C-S-CoA + ATP + HC 3 - - C-CH 2 -C-S-CoA + ADP + P i Acetyl-CoA (cytosolisches) - Acetyl-CoA- Carboxylase Malonyl-CoA + Acyl-CoA; AMP (über AMP- Kinase!); Glucagon; Adrenalin Citrat; Insulin
Fettsäure-Synthese 2. Reaktionen der Fettsäure-Synthase H 3 C-C-S-Synthase Malonyl-CoA 2 x NADPH + H + H 3 C-C-CH 2 -C-S-Synthase H 3 C-CH 2 -CH 2 -C-S-Synthase (Acetyl-) C 2 (Acetacetyl-) H 2 (Butyryl-) Fettsäure-Synthase + 6 x Malonyl-CoA + 12 x NADPH + H + Glucagon; Adrenalin; langkettige, mehrfach ungesättigte Fettsäuren - + Insulin Palmitat (C 16 )
Periphere und zentrale SH-Gruppe der Fettsäure-Synthase Periphere SH-Gruppe: Cystein-Rest Zentrale SH-Gruppe: 4 -Phosphopanthetein Subdomäne der Fettsäuresynthase
Biosynthese von Coenzym A aus Pantothensäure HS H 3 N + CH C - 2 C α H Cystein Cysteamin
Fettsäure-Synthase α β (ω) 2. Reduktion Übertragung auf SH P x 6 Palmitat α β Dehydratisierung β α 1. Reduktion α β Nach Löffler, Petrides: Biochemie und Pathobiochemie; Springer
Regulation der Carnitin-Acyl-Transferase 1 durch Malonyl-CoA Langkettige Fettsäuren (PPARα) Schilddrüsenhormone + Acyl-CoA Innere Mitochondrien- Membran Matrix Acyl-CoA Carnitin- Acyl- Transferase I Carnitin HS-CoA Acyl-Carnitin Carnitin- Acyl-Carnitin- Translocase Carnitin HS-CoA Acyl-Carnitin Carnitin- Acyl- Transferase II - Malonyl-CoA Acetyl-CoA Acetyl-CoA- Carboxylase - Hypothalamus: Malonyl-CoA Anstieg à Appetit nimmt ab Malonyl-CoA Abfall à Appetit nimmt zu AMP (über AMP-Kinase!)
Woher stammt das NADPH für die Fettsäuresynthese? Primär aus dem Pentose-Phosphat-Weg
Bereitstellung von NADPH im Cytoplasma Cytoplasma IM Mitochondrien Matrix Fettsäuren Acetyl-CoA ATP:Citratlyase Citrat Tricarboxylat- Carrier Citrat Acetyl-CoA xalacetat xalacetat - C CH 2 CH NADPH + H + CH 3 H NADP C C - C 2 + C - Malatenzym = decarboxylierende Malatdehydrogenase Malat Malatenzym Pyruvat Ketoglutarat- Malat-Carrier Malat
Bereitstellung von NADPH im Cytoplasma Cytoplasma IM Mitochondrien Matrix Fettsäuren PDH Acetyl-CoA ATP:Citratlyase Citrat Tricarboxylat- Carrier Citrat Acetyl-CoA xalacetat xalacetat C 2 Malat Ketoglutarat- Malat-Carrier Malat + NADP Malatenzym NADPH + H + Pyruvat Pyruvat Pyruvat Carboxylase H + Malatenzym = decarboxylierende Malatdehydrogenase
Desaturasen bauen C-C-Doppelbindungen in Fettsäuren ein Löffler, Petrides, Heinrich: Biochemie und Pathobiochemie; Springer
Synthese von Arachidonsäure Δ 9,12 ; C 18 Δ 6 -Desaturase (γ-linolensäure) Δ 5 -Desaturase Δ 6,9,12 ; C 18 Elongase (im endoplasmatischen Retikulum) Merke: Δ 9 -Desaturase synthetisiert Ölsäure aus Stearinsäure Δ 8,11,14 ; C 20 Nach Löffler, Petrides: Biochemie und Pathobiochemie; Springer
Triacylglycerin-Synthese (Glycerinweg) H 2 C HC H 2 C H H P 3 2- Glycerin-3-Phosphat + 2 CH 3 (CH 2 ) n C S CoA Acyl-CoA GPAT 2 HSCoA H 2 C HC H 2 C H C (CH 2 ) n CH 3 C (CH 2 ) n CH 3 P 3 2- Lysophosphatidsäure GPAT = Glycerin-3-Phosphat-Acyltransferase - + Proteinkinase A AMP-Kinase Insulin
Triacylglycerin-Synthese (Glycerinweg) H 2 C HC H 2 C H H P 3 2- Glycerin-3-Phosphat + 2 CH 3 (CH 2 ) n C S CoA Acyl-CoA LPAT 2 HSCoA H 2 C HC H 2 C C (CH 2 ) n CH 3 C (CH 2 ) n CH 3 P 3 2- Phosphatidsäure LPAT = Lysophosphatidat-Acyltransferase
Glucose (DHAP) Fettgewebe H 2 C HC H 2 C H H P 3 2- Glycerin-3-Phosphat Glycerin Glycerinkinase Leber, Darm Braunes Fettgewebe + 2 CH 3 (CH 2 ) n C S CoA Acyl-CoA 2 HSCoA Triacylglycerin-Synthese (Glycerinweg) H 2 C HC H 2 C C C P 3 2- (CH 2 ) n CH 3 (CH 2 ) n CH 3 H 2 C HC H 2 C C C C PH = Phosphatidat-Phosphohydrolase (CH 2 ) n CH 3 DGAT H C Acyl-CoA 2 C (CH 2 ) n CH 3 HC C (CH 2 ) n CH 3 HSCoA H 2 C H Triglycerid Diacylglycerin-Acyltransferase P 4 3- Phosphatidsäure (CH 2 ) n CH 3 (CH 2 ) n CH 3 Diacylglycerin
Ethanol-Stoffwechsel
Bereitstellung von Acetyl-CoA und NADPH im Cytoplasma Cytoplasma IM Mitochondrien Matrix Fettsäuren Ethanol Acetyl-CoA Acetyl-CoA PDH ATP:Citratlyase Citrat Citrat xalacetat xalacetat Malat C 2 + NADP NADPH + H + Malatenzym Pyruvat Pyruvat Pyruvat Carboxylase Kohlenhydrate H +
Alkoholstoffwechsel (Leber) CH 3 CH 2 H Ethanol NAD + Alkohol- Dehydrogenase (ADH) (Cytosolisch; enthält Zn) Mikrosomales, ethanoloxidierendes System (MES) induzierbar CH 3 C H NADH + H + CH 3 C Acetaldehyd NAD + - Acetat Aldehyd- Dehydrogenase Acetyl-CoA Fettsäuren Ketonkörper Citratzyklus
Alkoholstoffwechsel (Leber) NAD + Ethanol Alkohol- Dehydrogenase (ADH) (Cytosolisch; enthält Zn) Mikrosomales, ethanoloxidierendes System (MES) induzierbar NADH + H + xalacetat Malat Acetaldehyd NAD + Gluconeogenese Acetat (à Hypoglykämie!) Aldehyd- Dehydrogenase Acetyl-CoA - + Ketonkörper Citratzyklus + Fettsäuren + Triglyceride Fettleber Patho -biochemie
1. Acetaldehyd ist vermutlich der Auslöser von Leberzellschädigungen 2. Energiegehalt von Ethanol beträgt 7,1 kcal/g (1 ml EtH wiegt 0,8 g) 3. Begrenzte Abbaugeschwindigkeit von Alkohol (ca. 1 g Ethanol pro 10 kg Körpergewicht pro Stunde) wegen 1. v max der ADH ab ca. 5 mm Ethanol (= 0,2 ) erreicht 2. Cosubstrat (NAD + ) Limitierung 4. Berechnung des Alkoholgehaltes in : Aufgenommene Menge Ethanol in g Körpervolumen (= Körpergewicht in kg x 0,7)
Phosphoglycerolipide
Phospho (glycero)-lipide R C R' C CH 2 CH Phosphatidyl- ethanolamin H 2 C P CH 2 CH NH + 2 3 - R C CH 2 Phosphatidyl- cholin R' C CH H 2 C P CH 2 CH N + 2 (CH 3 ) 3 -
Phospho (glycero)-lipide R C CH 2 R' C CH H Phosphatidyl- serin H 2 C P CH 2 C NH + 3 - C - R C CH 2 R' C CH CH 2 P H H H H H Phosphatidyl- inositol - H H H H H H
Phospho (glycero)-lipide Di-Phosphatidyl- glycerin R C CH 2 Cardiolipin H 2 C C R R' C CH H HC C R' H 2 C P CH 2 C CH 2 P CH 2 - H -
Phospho(glycero)-Lipide sind Hauptbestandteil biologischer Membranen
Vereinfachtes Modell einer biologischen Membran
R C R' C Synthese von Phospho(glycero-)lipiden Phosphatidsäure CH H 2 C CH 2 P - Phosphatidyl-Cholin Phosphatidyl-Ethanolamin CMP Diacylglycerin P - Cholin (Ethanolamin) ATP Phosphoryl-Cholin CH 2 CH N + 2 (CH 3 ) 3 CTP ADP CTP P i R C CH 2 PP i PP i 2 P i R' C CH H 2 C H - P P - CH 2 CH N + 2 (CH 3 ) 3 CDP-Cholin (CDP-Ethanolamin) Ribose Cytosin R C CH 2 CDP-Diacylglycerin R' C CH H 2 C P - P - Ribose Cytosin Inositol CMP Phosphatidyl-Inositol
Umwandlung von Phospho(glycero)-lipiden Nach Löffler, Petrides: Biochemie und Pathobiochemie; Springer
Phospholipasen A 1 R C R' C CH 2 CH C D H 2 C P Alkohol A 2 -
Phospholipase D Nahrung Diacylglycerin Phosphatidyl-Serin Ethanolamin Cholin + CDP-Cholin C 2 Phosphatidyl-Ethanolamin Serin Phospholipase D + 3 x CH 3 Phosphatidyl-Cholin = Lecithin R C R' C CH 2 CH D Phosphatidyl- cholin H 2 C P CH 2 CH N + 2 (CH 3 ) 3 -
Phospholipase C R C CH 2 Phosphatidyl- inositol R' C CH H H CH 2 P H H H PI R R' C C CH 2 CH C H - H P H H H H H 2 ATP CH 2 Diacylglycerin (DAG) P - H H H 5 H H 4 H P PIP 2 H H IP 3
Umbau von Phospholipiden Phospholipid Phospholipase A 1 / A 2 + Acyl-CoA Lyso-Phospholipid Lysophospholipase Fettsäure Abbau Phospholipasen A 1 / A 2 sind auch in Schlangen- und Bienengiften enthalten (Lysophospholipide haben Detergenz-Wirkung)!
Anordnung amphiphiler Lipide in wässrigem Milieu A. B. Micelle Lipid-Doppelschicht Hydrophob Hydrophile berfläche Hydrophob Bevorzugte Anordnung von: Detergentien Phospholipiden
Arachidonsäure-Derivate Phospholipide - Glucocorticoide Phospholipase A 2 Aspirin - Arachidonsäure + Ca 2+ Cyclooxygenasen Lipoxygenasen Prostaglandine/Thromboxan Leukotriene Patho -biochemie
Arachidonsäure-Derivate autokrin bzw. parakrin; G-Protein gekoppelte, heptahelikale Rezeptoren Prostaglandine: Dilatation (camp ) - bzw. der glatten Muskulatur Konstriktion (Gefäße, Bronchien, Uterus) ( camp ) E 2 F 2 α - - Schmerz Fieber E 2 - Magensäure Mucinproduktion Thromboxan: - Thrombozytenaggregation (autokrin) - Vasokonstriktion Prostacyclin ist Antagonist (aus Endothelzellen) Leukotriene: - Entzündungsmediatoren (Asthma), Bronchokonstriktion
Inhibitoren der Prostaglandinsynthese
Wirkungsweise des Aspirins Acetylierung eines Serinrestes der Cyclooxygenase à irreversible Hemmung
Konsequenzen der Hemmung Schmerzstillung à zurückzuführen auf die verminderte Synthese von PGE 2 Hemmung der Thrombozytenaggregation à zurückzuführen auf die Senkung des TXA 2 -Gehaltes in Thrombozyten
Synthese von Prostglandinen/Thromboxan Nach Löffler, Petrides, Heinrich: Biochemie und Pathobiochemie; Springer
Synthese von Leukotrienen Glutathion Gly Nach Löffler, Petrides, Heinrich: Biochemie und Pathobiochemie; Springer
Etherlipid: PAF (platelet activating factor)
Etherlipide (Eine Hydroxylgruppe von Glycerin ist mit Alkohol verethert statt mit Fettsäure verestert) 1. PAF (platelet activating factor) aus Granulocyten u.a. Funktionen: Thrombozyten (=platelets)-aggregation Mediator von akuten Entzündungs- bzw. allergischen Reaktionen 2. Plasmalogene enthalten α, β-ungesättigten Alkohol in Etherbindung Funktionen: Radikalfänger, Antioxidantien Zellmigration? Vesikeltransport, Membranfusion Signaltransduktion?
Sphingolipide
Grundstruktur von Sphingolipiden: Sphingomyelin
Sphingolipide Sphingosin Ceramid H 2 C H HSCoA H 2 C H HC NH 3 + HC NH C R* Serin HC CH HC H R* C S CoA HC H (CH 2 ) 12 CH 3 Palmitat
(Aus Löffler/Petrides: Biochemie & Pathobiochemie, Springer)
Gesättigte Fettsäuren
Ungesättigte Fettsäuren
Sphingolipide Sphingosin Ceramid Sphingomyelin H 2 C HC HC Serin CH HC H (CH 2 ) 12 CH 3 Palmitat NH 3 + H H 2 C HC HC UDP- Glucose UDP- oder Zucker UDP- Galactose H 2 C HC HC H DAG H 2 C P Cholin NH H C R* HC HC NH H C R* Phosphatidyl- Cholin UDP CH 2 H H H Sulfatide H PAPS NH C R* H Glucosyl-, Galactosyl-Ceramide Cerebroside aktivierte Formen von Glucose, Galactose, Galactosamin, NANA Ganglioside
Sulfatide Phospho-Adenosin- Phospho-Sulfat = PAPS
Gangliosid GM-1 Besonders zahlreich im ZNS Bilden Teil der Blutgruppenantigene Bilden Rezeptoren für - Proteine (TSH) - Toxine (Cholera) - Viren (Aus Löffler/Petrides: Biochemie & Pathobiochemie, Springer)
Patho -biochemie Lipidosen = lysosomale Speicherkrankheiten α
Lipidosen = lysosomale Speicherkrankheiten Morbus Tay-Sachs Defektes Enzym Hexosaminidase Abgelagerte Verbindung NANA-haltige Ganglioside Gaucher Glucosidase Gluco-Cerebroside Niemann-Pick Sphingomyelinase Sphingomyelin Fabry Galactosidase Dreizucker- Cerebroside Symptomatik Neurodegeneration und/oder periphere Symptome (z.b. Hepatosplenomegalie bei M. Gaucher) Nierenfunktions- Störung, Parästhesien, Angiokeratome Ursachen: Instabile Lysosomen? Blockierter Stofftransport von/zu Lysosomen? Therapien: Enzymersatz; pharmakologische Chaperone; Genersatz?
Cholesterin und Gallensäuren
Struktur des Cholesterins Isopren
Synthese von HMG-CoA aus Acetyl-CoA Acetacetyl-CoA Acetyl-CoA CH 3 C CH 2 C S CoA HSCoA Ketothiolase HSCoA Acetyl-CoA H HMG-CoA-Synthase CH 3 C S CoA CH 3 C CH 2 C S CoA Acetyl-CoA CH 2 C - β-hydroxy-β-methyl- Glutaryl-CoA = HMG-CoA Die ersten Schritte der Cholesterin-Biosynthese bis zum HMG-CoA sind identisch mit den ersten Schritten der Ketonkörper-Synthese
Cholesterin-Biosynthese 1. Acetyl-CoA (C2) (im Cytosol) 2 NADPH + H + HMG-CoA Mevalonat (C6) HMG-CoA-Reduktase (in ER-Membran) 3 ATP -C 2 aktives Isopren (C5) Isopentenylpyrophosphat Dimethylallylpyrophosphat HMG-CoA Mevalonat Isopentenylpyrophosphat Dimethylallylpyrophosphat
Cholesterin-Biosynthese 1. Acetyl-CoA (C2) (im Cytosol) Glucagon; Cortisol AMP (über AMP-Kinase!) Cholesterin (Transkription ) Gallensäuren Statine (=Mevalonatanaloga) - 2 NADPH + H + HMG-CoA Mevalonat (C6) HMG-CoA-Reduktase (in ER-Membran) 3 ATP aktives Isopren (C5)
Lovastatin ein kompetitiver Inhibitor der HMG-CoA-Reduktase
Cholesterin-Biosynthese 1. 2. Acetyl-CoA (C2) (im Cytosol) Glucagon; Cortisol AMP (über AMP-Kinase!) Cholesterin (Transkription ) Gallensäuren Statine (=Mevalonatanaloga) 3 x aktives Isopren (C5) - 2 NADPH + H + HMG-CoA Mevalonat (C6) HMG-CoA-Reduktase (in ER-Membran) Geranyl-PP (Prenyltransferase) Farnesyl-PP (C15) 3 ATP aktives Isopren (C5) Ubichinon Dolichol-PP Häm A Lipidanker von Proteinen 3. 2 x Farnesyl-PP (C15) Squalen (C30) 2 Cholesterin (C27) (Squalen-Epoxidase)
Gallensäuren und Gallensalze H C - C24 ß C27 C27 à C24 C - H Cholsäure H H Cholesterin H Chenodesoxycholsäure H H C SCoA Glyco-, Tauro-chenodesoxycholsäure H Glycin H Glycocholsäure H H H Cholyl-CoA H C NH-CH 2 -C - H H Taurin C Taurocholsäure Sekundäre GS H NH-CH 2 -CH 2 -S 3 - H H C - Lithocholsäure C - Desoxycholsäure
Galle Gallen salze = Gallen-Konjugate Wichtigste Bestandteile: 1. Gallen salze : Cholesterin : Phosphatidyl-Cholin = 20:1:3 2. Bilirubin-Diglucuronid 3. Weitere Konjugate 2 Funktionen: 1. Fettverdauung (Gallen salze sind Detergentien) 2. Ausscheidung von Produkten der Biotransformation
Galle Bis zu 90% der Gallensäuren werden rückresorbiert. Es werden ca. 0,5 g Gallensäuren pro 24 Stunden ausgeschieden.
Serumlipoproteine
Serumlipoproteine Chylomikronen HDL (= High Density Lipoprotein) LDL (= Low Density Lipoprotein) VLDL (= Very Low Density Lipoprotein)
* Chylomikronen VLDL (Very Low Density Lipoproteins) LDL (Low Density Lipoproteins) HDL (High Density Lipoproteins) Dichte (g/ml) < 0.94 0.94-1.006 1.019-1.063 1.063-1.21 Zusammensetzung (%): Triglyceride 86 55 6 4 Cholesterin / Cholest.ester 5 19 50 19 Phospholipide 7 18 22 34 Apolipoprotein 2 8 22 43 Wichtige Apolipoproteine A, B 48, C, E B 100, C, E B 100 A, C, E Durchmesser (nm) 100 1000 30 70 15 25 7 10 Wanderung in der Serumelektrophorese Funktion - prä β β α 2 - Globuline Triglyceridtransport Darmà Gewebe Serumlipoproteine Lipidtransport Leberà Gewebe Cholesterinlieferant Rücktransport von Cholesterin zur Leber Zwischenstufe bei der Umwandlung von VLDL in LDL à IDL (= Intermediate Density ) *
Serumlipoprotein Partikel (Beispiel: Low Density Lipoprotein, LDL) Blau: Phosphoglycerolipide Grau: Apolipoproteine Grün: Triacylglyceride Rot: Cholesterin (amphiphil, kleine Kopfgruppe H) range: Cholesterinester (Speicher- und Transportform)
Cholesterinester Transport und Speicherform des Cholesterins Palmitoylcholesterin
Bildung von Cholesterinestern für Transport und Speicherung Auf HDL (Transport): LCAT = Lecithin/Cholesterin-Acyltransferase Cholesterin + Phosphatidylcholin (=Lecithin) à Cholesterinester + Lysolecithin Intrazellulär (Speicher): ACAT = Acyl-CoA/Cholesterin-Acyltransferase Cholesterin + Acyl-CoA à Cholesterinester + CoA
Übersicht über Lipasen Lipoproteinlipase Pankreaslipase Hormonsensitive Lipase Vorkommen: auf Endothelzellen in Dünndarmlumen ubiquitär intrazellulär Muskel-/Fettgewebe (v. a. in Fettgewebe) über Proteoglykane gebunden Substrate: Produkte: Triacylglycerine von Triacylglycerine Diacylglycerine, aus Chylomikronen/VLDL aus der Nahrung Speicher-Triacylglycerinen freigesetzt Fettsäuren + Glycerin Fettsäuren + Fettsäuren + Monoacylglycerin Monoacylglycerin Hepatische Lipase: Lipoproteinlipase der Hepatocyten für Remnants von Chylomikronen und IDL
Die wichtigsten Apolipoproteine A I Aktivator der LCAT auf den HDL (... wird von Chylomikronen auf HDL Vorstufen übertragen!)
Die wichtigsten Apolipoproteine A I Aktivator der LCAT auf den HDL B 100 Ligand des LDL-Rezeptors (= Apo B 100 -Rezeptor) auf den (V)LDL
Die wichtigsten Apolipoproteine A I Aktivator der LCAT auf den HDL B 100 Ligand des LDL-Rezeptors (= Apo B 100 -Rezeptor) auf den (V)LDL B 48 Strukturelement von Chylomikronen
Die wichtigsten Apolipoproteine A I Aktivator der LCAT auf den HDL B 100 Ligand des LDL-Rezeptors (= Apo B 100 -Rezeptor) auf den (V)LDL B 48 Strukturelement von Chylomikronen C II Aktivator der Lipoproteinlipase (VLDL, Chylomikronen) (... wird von HDL auf unreife Chylomikronen übertragen!)
Die wichtigsten Apolipoproteine A I Aktivator der LCAT auf den HDL B 100 Ligand des LDL-Rezeptors (= Apo B 100 -Rezeptor) auf den (V)LDL B 48 Strukturelement von Chylomikronen C II Aktivator der Lipoproteinlipase (VLDL, Chylomikronen) E Ligand des hepatischen ApoE-Rezeptors (Aufnahme von Chylomikronen-Resten (= Remnants) in Leber) Ligand des Scavenger Receptors Class B Type I (SR-BI) (Bindung von HDL an Leberzellen zur Aufnahme von Cholesterinestern)
VLDL und Chylomikronen
DARMEPITHEL Nahrungs-TG/ -Cholesterin + Apo A, B 48 Chylomikronen LEBER Glycerin Remnants Stoffwechsel der Serumlipoproteine Apo CII TG + Lipoprotein- Lipase FS Cholesterin Apo AI + EXTRAHEPAT. GEWEBE + LCAT Apo C, E HDL + Cholesterinester Cholesterin ABCA 1 HDL (Vorstufe) (aus HDL) Cholesterinester ACAT + LDL- Rezeptor Apo C, E TG Lipoprotein- Lipase FS (Albumin) LDL IDL VLDL LEBER TG (de novo) + Cholesterin + Apo B 100 Glycerin FS = Fettsäuren TG = Triacylglycerine Apo = Apolipoprotein LCAT = Lecithin-Cholesterin-Acyltransferase (Plasmaprotein aus der Leber) ACAT = AcylCoA-Cholesterin-Acyltransferase ABCA 1 = ATB Binding Cassette Transporter A1
Exkurs: mrna-editing CAA Desaminierung von Cytosin (= mrna-editing ) UAA Stop-Codon
Steroidhormone und Vitamin D
Cholesterin 21 20 Steroidhormonsynthese in der Nebennierenrinde Desmolase H Pregnenolon 17-H-Pregnenolon Dehydroepiandrosteron H 17-Hydroxylase Lyase (Theca interna) H Progesteron 17-H-Progesteron Androstendion 21-Hydroxylase 11-Hydroxylase Testis / var (Granulosa) 18-Hydroxylase Corticosteron Cortisol Androstendion (de novo oder aus NNR!) Östron H Aldosteron Testosteron 5α-Reduktase Aromatase Östradiol 5-Dihydro-Testosteron
H 18 11 H 21 Androstendion H H 17 11 H 21 Cortisol Progesteron 11 21 17 20 21 Pregnenolon H H 18 11 H 21 11 18 20 19 21 22 17 Cholesterin H Aldosteron H Testosteron 5 19 H H Östradiol C27 C21 C19 C18
Biosynthese von aktivem Vitamin D - Hormon Squalen 20 25 20 25 H H 3 19 1 CH 3 5 6 7 7-Dehydro-Cholesterin 20 17 25 Durch UV-Licht In der Haut H 3 6 5 1 Vitamin D 3 = Cholecalciferol 7 CH 2 19 Über Vitamin D Bindeprotein (DBP) in die Leber H 3 6 5 1 7 CH 2 19 25-Hydroxy-Vitamin D 3 Über DBP à Niere; glomerulär filtriert Parathormon (PTH) + Rückresorption im proxim. Tubulus über Megalinrezeptor H 1,25-Dihydroxy-Vitamin D 3 = 1,25-Dihydroxy-Cholecalciferol = Calcitriol 3 6 5 1 7 20 CH 2 19 H 25 H H UV Vitamin D 2 = Ergocalciferol Ergosterol (Pflanzen, Hefe) D-Vitamine = Calciferole Ergocalcitriol
Vitamin D - Hormon 25-Hydroxy-Vitamin D 3 Ca 2+ - Mangel + Parathormon (PTH) + 1,25-Dihydroxy-Vitamin D 3 + Wachstumsfaktoren! Basolaterale Ca 2+ - ATPase Resorption + Calbindin Ca 2+ Resorption Niere Apikaler Ca 2+ - Kanal Ca 2+ Dünndarm Mobilisation Mineralisation Knochen
Zusammenfassende Übersicht Lipidstoffwechsel Eicosanoidhormone Steroidhormone Vitamin D Gallensäuren