Erweiterte Behandlung von venösen Thromboembolien (VTE): Fallstudien www.medscape.org/spotlight/extended-treatment-vte Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing Einführung Langzeitbehandlung von venösen Thromboembolien (VTE): Fallstudien. Alexander T. Cohen, MBBS, MSc, Dr. med., FRACP: Hallo. Mein Name ist Ander Cohen, ich bin Konsiliararzt in der Abteilung für Hämatologie am Guy s and St Thomas NHS Foundation Trust, King s College, London. Herzlich willkommen zu diesem Programm mit dem Titel Langzeitbehandlung von venösen Thromboembolien (VTE): Fallstudien. Langzeitbehandlung von venösen Thromboembolien (VTE): Fallstudien Gesprächsleiter Alexander T. Cohen, MBBS, MSc, Dr. med., FRACP Konsiliararzt Abteilung für Hämatologie Guy's and St Thomas' NHS Founda?on Trust King's College London, Vereinigtes Königreich Diskussionsteilnehmer Bei mir heute auf der ISTH in Berlin ist Jeffrey Weitz, Professor für Medizin und Biochemie an der McMaster University und geschäftsführender Direktor des Thrombosis and Atherosclerosis Research Institute in Hamilton, Ontario, Kanada. Herzlich willkommen, Jeff! Jeffrey I. Weitz, Dr. med., FRCP(C), FACP: Vielen Dank! Dr. Cohen: Philip Wells, Professor, Leiter und Vorsitzender der Fakultät für Medizin an der University of Ottawa in Ontario, Kanada. Herzlich willkommen, Phil! Philip Wells, Dr. med.: Vielen Dank, Ander! Diskussionsteilnehmer Philip Wells, Dr. med., FRCP(C) Professor, Leiter und Vorsitzender der Fakultät für Medizin am OJawa Hospital und an der University of OJawa in Ontario,Kanada Jeffrey I. Weitz, Dr. med., FRCP(C) Professor für Medizin und Biochemie, McMaster University GeschäPsführender Direktor Thrombosis and Atherosclerosis Research Ins?tute Hamilton, Ontario, Kanada
Ziele der Schulung Dr. Cohen: In diesem Programm werden wir über die neuesten Daten zur erweiterten Behandlung von VTE sprechen und anhand einiger Fallstudien die Strategien zur Auswahl der geeignetsten Patienten, die von einer erweiterten Behandlung profitieren, sowie den Wert eines Ansatzes mit einem interdisziplinären Team bei der Umsetzung dieser Strategien erläutern. Phil, wie identifizieren wir Patienten, die von einer erweiterten Behandlung profitieren, und können wir dies anhand einiger Fallstudien besprechen? Ziele der Schulung Besprechung folgender Themen: Die neuesten Daten zur erweiterten Behandlung von VTE Fallstudien, um Strategien zur Auswahl der geeignetsten Pa?enten zu besprechen, die von einer erweiterten Behandlung profi?eren Wert eines Ansatzes mit einem interdisziplinären Team bei der Umsetzung dieser Strategien Wir haben einen jungen und ansonsten gesunden Patienten mit einer unprovozierten tiefen Venenthrombose (TVT). Was denken Sie über das Management dieses Patienten? VTE: Akute, langfristige und erweiterte Behandlung [1] VTE: Akute, langfristige und erweiterte Behandlung Dr. Wells: Lassen Sie mich zunächst einmal darauf hinweisen, Ander, dass wir hier über die Behandlung über die ersten 3 bis 6 Monate hinaus sprechen. Wie Sie wissen, benötigen alle Patienten in den ersten 3 Monaten die gleiche Behandlung. Die erweiterte Phase bezieht sich auf die Zeit nach den 3 bis 6 Monaten, und in der unprovozierten Kategorie ist es für uns wichtig, die männlichen mit den weiblichen Patienten zu vergleichen. Die einschlägige Literatur weist auf einen sehr starken Unterschied zwischen Männern und Frauen bezüglich des Rezidivrisikos hin. Dieser ist bei beiden Gruppen signifikant, bei Männern jedoch 3-mal so hoch wie bei Frauen, sodass dies der erste Punkt ist, den es zu berücksichtigen gilt. VTE Akute, langfristige und erweiterte Behandlung Erstbehandlung ng (akut): 0 0 bis ca. 77 T. T. 1 Wo. Langfris?ge Beh. (subakut): 7 T. bis 3 Mo. Sekundäre Präven?on 12 Wo. Erweitert: 3 Mo. bis unbegrenzt Kearon C, et al. Chest. 2012;141(2 suppl):e419s-e496s; Kearon C, et al. Chest. 2016;149:315-352.
Fall 1: Unprovozierte TVT [2] Fall 1 Nehmen wir an, dieser Patient ist noch jung, sagen wir zwischen 40 und 50 Jahre alt. Die Behandlung würde identisch sein und die Entscheidung würde ebenfalls die Gleiche sein, wenn dies ein Mann und dazu ein älterer Mann wäre. Beide Populationen profitieren von einer erweiterten Behandlung und uns stehen heute verschiedene Optionen für diese Phase zur Verfügung. Natürlich haben wir immer noch Warfarin als Option, aber mit den NOAKs stehen uns heute bessere Möglichkeiten zur Verfügung. Für viele der NOAKs konnte nun ein Nutzen in dieser Phase belegt werden. Eine der Fragen, die dabei aufgekommen sind, bezog sich darauf, ob Aspirin eine geeignete Therapie in dieser erweiterten Phase sein könnte, und wir können wohl sagen, dass die EINSTEIN CHOICE-Studie ergeben hat, dass dies nicht der Fall ist, dass Aspirin keine Option mehr darstellt. Tatsächlich hat uns die EINSTEIN CHOICE-Studie die Bedeutung der Möglichkeit, sowohl die 10-mg- als auch die 20-mg-Dosis zu verwenden, verdeutlicht, wie wir in einigen Minuten von Dr. Weitz erfahren werden, wenn er die EINSTEIN CHOICE-Studie im Detail vorstellt. Fall 1 Unprovozierte tiefe Venenthrombose (TVT) Behandlung wäre nicht anders, wenn der Pa?ent ein Mann oder eine ältere Person wäre Beide Popula?onen profi?eren von einer erweiterten Behandlung NOAKs sind eine bessere Op?on als Warfarin EINSTEIN CHOICE [a] ergab, dass Aspirin keine Op?on mehr ist NOAKs sind offenbar eine sehr sichere und wirksame Op?on in dieser Situa?on Blutungsrisiken sind im Vergleich zwischen NOAKs, Aspirin und Placebo ähnlich a. Weitz JI, et al. N Engl J Med. 2017;376:1211-1222. Dies ist meiner Ansicht nach eine Patientenpopulation, bei der eine erweiterte Therapie immer notwendiger wird, und wir haben heute Belege dafür, dass dies möglich ist. Uns stehen verschiedene Optionen zur Verfügung. Die NOAKs sind offenbar eine sehr sichere und wirksame Option in dieser Situation. Das Blutungsrisiko ist anscheinend ähnlich im Vergleich zwischen der Verwendung von NOAKs und Aspirin oder eines Placebos, und damit überwinden wir eine der Barrieren der Vergangenheit, in der große Sorge bezüglich des Blutungsrisikos bestand. Es ist zudem interessant zu beobachten, dass bei allen Studien mit NOAKs die anfällige ältere Population offenbar in der erweiterten Phase sehr sicher behandelt wurde, was im Gegensatz zu dem steht, was wir früher vermutet hatten. Sicherlich ist sogar der Unterschied zwischen Warfarin und den NOAKs offenbar größer bei einer älteren oder anfälligeren Population. Dr. Cohen: Wenn Sie von einem größeren Unterschied sprechen, auf welchen oder welche Unterschiede beziehen Sie sich dabei? Dr. Wells: Sowohl das Rezidiv- als auch das Blutungsrisiko ist bei den meisten Studien tatsächlich unterschiedlich.
Fallbezogene Kommentare [3] Dr. Weitz: Wir sprechen über unprovozierte TVT. Wir gehen davon aus, dass dies eine proximale TVT ist. Wäre dies eine unprovozierte TVT des Unterschenkels, dann würden wir anders über den Bedarf einer erweiterten Antikoagulation denken. Hätte dieser Mann zudem eine Lungenembolie ggü. einer TVT, dann würden wir sicherlich auf eine erweiterte Antikoagulation für die Lungenembolie drängen, da die potenzielle Rate der tödlichen Fälle, wenn er ein Rezidiv hat, bei einer Lungenembolie im Vergleich zur TVT viel größer ist. Es sind daher noch weitere Dinge zu berücksichtigen. Dr. Wells: Das ist ein sehr guter Punkt. Die Zahl tödlicher Fälle ist bei einer Lungenembolie im Vergleich zu einer TVT potenziell doppelt so groß. Dr. Weitz: Wir wissen, dass mindestens 2/3 der Rezidivfälle an der gleichen Stelle auftreten. Hatte er eine TVT, so wird wahrscheinlich wieder eine TVT auftreten. Hatte er eine Lungenembolie, so wird wahrscheinlich wieder eine Lungenembolie auftreten, und wir sorgen uns mehr über einen tödlichen Fall bei einer Lungenembolie. Fallbezogene Kommentare Hat der Pa?ent eine unprovozierte distale TVT, dann ist eine erweiterte An?koagula?on eventuell nicht erforderlich Hat der Pa?ent eine LE, dann IST eine erweiterte An?koagula?on erforderlich Die Mortalität ist höher bei einer LE 2/3 der Rezidivfälle treten an der gleichen Stelle auf [a] a. White RH, et al. Circula4on. 2003;107(23 suppl 1):I4-8. Wie lange sollte behandelt werden? [1] Wie lange sollte behandelt werden? Dr. Cohen: Wir möchten nun zu einer Reihe von Fragen zurückkehren. Zunächst einmal haben Sie 3 bis 6 Monate erwähnt, wonach Sie eine erweiterte Therapie in Betracht ziehen. Was ist besser, 3 oder 6? Gibt es einen Unterschied? Dr. Wells: Es ist nicht ganz klar, ob es zwischen der Ersttherapie von 3 oder 6 Monaten einen großen Unterschied gibt. In bestimmten Regionen der Welt hat es sich eingebürgert 6, in anderen 3 Monate zu behandeln. Ich bin mir nicht sicher, ob es viele Belege dafür gibt, sich für das eine oder das andere zu entscheiden. Dr. Weitz: Die Richtlinien des American College of Chest Physicians geben 6 Monate vor, wenn Sie sich jedoch die Daten zu Zeiträumen unter 3 Monaten, 3 Monaten, 6 Monaten, 12 Monaten, länger als 12 Monate anschauen, dann ist die Rezidivrate bei Behandlungsende recht ähnlich, solange Sie über 3 Monate bleiben, und es gibt tatsächlich einen Trend, der etwas bessere Ergebnisse bei 6 als bei 3 Monaten nahelegt, was jedoch nicht signifikant ist. Bei 3 Monaten würden die Leute wohl sagen, dass es reicht und dies der Zeitpunkt für eine Entscheidung über 6 Monate oder eine Erweiterung ist. Wie lange muss behandelt werden? Therapie auf 3 oder 6 Mo. erweitern? Es ist nicht ganz klar, ob es einen signifikanten Unterschied zwischen einer 3- oder 6-mona?gen ErsJherapie gibt In einigen Regionen ist es üblich geworden, 6 Monate zu nehmen, in anderen 3 Monate Es gibt nicht viele Belege für eine Auswahl CHEST-Richtlinien geben vor, dass der Entscheidungspunkt bei 6 Monaten liegen sollte Kearon C, et al. Chest. 2016;149:315-352.
Dr. Cohen: Kann von dem, was Sie gesagt haben, Phil, abgeleitet werden, dass bei Männern die Entscheidung, ob die Therapie verlängert wird oder nicht, viel leichter ist als bei Frauen, bei denen häufiger andere Faktoren zu berücksichtigen sind? Weitere Faktoren, die es zu berücksichtigen gilt [4] Weitere Faktoren, die es zu berücksichtigen gilt Dr. Wells: Das stimmt. Je nachdem, welche Literatur Sie hinzuziehen, haben Männer nach einem Zeitraum von 5 Jahren offenbar ein Rezidivrisiko von mindestens 30 %, wohingegen dieses bei Frauen eher in der Gegend um 12 bis 18 % anzusiedeln ist. Wir können diese Zahlen als ungenau anfechten, aber es bleibt ein um 2- bis 3-fach größeres Risiko bei Männern im Vergleich zu Frauen. Dr. Weitz: Wenn Sie eine D-Dimer-Strategie zur Bestimmung der Dauer der Antikoagulation anwenden, dann ist diese besser für Frauen als für Männer geeignet, da selbst bei diesem Mann, bei dem wir die Antikoagulation nach 3 oder 6 Monaten gestoppt und dessen D-Dimer als negativen Wert gemessen haben, immer noch ein Rezidivrisiko von 10 % besteht. Ist der Wert positiv, dann liegt das Risiko wohl bei 16 bis 18 % nach einem Jahr. Dieser Wert ist in jedem Fall hoch genug, um eine erweiterte Antikoagulation zu rechtfertigen; wäre es dagegen eine Frau mit einem negativen D-Dimer-Wert, dann hat sie nach einem Jahr vielleicht ein Rezidivrisiko von 5 %. Ist der Wert positiv, dann liegt das Risiko bei 10 %. Ein negativer D-Dimer-Wert würde eher auf einen Abbruch der Behandlung hinweisen. Weitere Faktoren, die es zu berücksichtigen gilt Männer haben ein 2- bis 3-mal höheres Rezidivrisiko Anwendung einer D-Dimer-Strategie zur Bes?mmung der Dauer der An?koagula?on ist besser für Frauen geeignet In unserer Fallstudie wurde die An?koagula?on nach 3 oder 6 Monaten gestoppt und D-Dimer war nega?v; es gibt immer noch ein Rezidivrisiko von ~ 10 % Posi?v, ~ 16 bis 18 % nach 1 Jahr Dieser Wert ist in jedem Fall hoch genug, um eine erweiterte An?koagula?on zu rechrer?gen Wäre es dagegen eine Frau: Nega?ver D-Dimer-Wert, Rezidivrisiko von ~ 5 % nach 1 Jahr Posi?ver D-Dimer-Wert, 10 % Ein nega?ver D-Dimer-Wert würde auf einen Abbruch der Behandlung hinweisen EINSTEIN CHOICE zeigte die Wirksamkeit einer niedrigeren Dosis, was für eine längere Behandlung sprechen würde Kearon C, Akl EA. Blood. 2014;123:1794-1801; Weitz JI, et al. N Engl J Med. 2017;376:1211-1222. Dr. Wells: Dass wir nun die Option von 10 mg ggü. 20 mg (Rivaroxaban) mit gleicher Wirksamkeit und Sicherheit zur Verfügung haben, ist eines der interessanten Ergebnisse der EINSTEIN CHOICE-Studie. Viele Leute werden wahrscheinlich glauben, dass die Gabe einer niedrigeren Dosis ein Plus an Sicherheit gewährleistet, was Sie in der Studie mit einem 1-jährigen Beobachtungszeitraum nicht zeigen können. Das ist interessant und wir werden die Daten in Kürze vorliegen haben.
Fall 2: Postoperative Lungenembolie Fall 2 Dr. Cohen: Schauen wir uns einen anderen Fall an. Was ist mit einem älteren Patienten, der eine postoperative Lungenembolie hat? Gibt es bei solchen Patienten eine Indikation für eine Erweiterung? Dr. Wells: Bei jedem Patienten mit einem hohen, vorübergehenden Risikofaktor würden die Daten unabhängig vom Alter nahelegen, dass dieser keine Indikation für eine erweiterte Therapie hat. Dr. Cohen: Wie würden Sie einen hohen, vorübergehenden Risikofaktor definieren? Dr. Wells: Jeder hat wohl seine eigene Sichtweise hinsichtlich eines hohen, vorübergehenden Risikofaktors, aber dies ist ohne Frage ein großer chirurgischer Eingriff oder ein schwerwiegendes traumatisches Ereignis, und die meisten Menschen würden mir zustimmen. Fall 2 Postoperative Lungenembolie Die Daten legen nahe, dass bei Pa?enten mit einem hohen, vorübergehenden Risikofaktor unabhängig vom Alter keine Indika?on für eine erweiterte Therapie gegeben ist Hohe, vorübergehende Risikofaktoren sind unter anderem ein chirurgischer Eingriff oder ein Trauma Dieser Pa?ent haje einen orthopädischen Eingriff und entwickelte eine postopera?ve LE Wenn der Pa?ent nach 3 Monaten immer noch über eine eingeschränkte Mobilität verfügt, kann eine erweiterte Therapie in Betracht gezogen werden, bis dieser wieder seine uneingeschränkte Mobilität erreicht hat Dies ist die Kunst der Medizin, denn es fehlen die Daten, die das unterstützen würden Dr. Weitz: Ja, großer chirurgischer Eingriff und schwerwiegendes Trauma. Was noch hinzugefügt werden kann, ist, dass wir nicht wissen, welche OP erfolgt ist. Gehen wir einmal davon aus, dass es sich um ein orthopädisches Verfahren mit einem Austausch der Hüfte oder des Knies handelt, und dass dieser Patient als Komplikation des Eingriffs eine Lungenembolie entwickelte; wenn Sie den Patienten nun nach 3 Monaten zur Nachuntersuchung sehen und seine Mobilität immer noch eingeschränkt ist, können Sie eine Erweiterung um einige Monate in Betracht ziehen, bis dieser wieder seine uneingeschränkte Mobilität erreicht hat. Dr. Wells: Sicher, aber das ist die Kunst der Medizin, denn uns fehlen die Daten, die das unterstützen würden. Dr. Weitz: Das ist wohl das, was wir tun werden, denn der Risikofaktor ist noch vorhanden, auch wenn die meisten dieser Patienten 3 Monate nach der OP wieder ihre alte Mobilität wiederhaben.
Fall 3: Lungenembolie und TVT bei Patienten über 75 Jahren Fall 3 Dr. Cohen: Schließlich stellt sich ein 75 Jahre alter Patient mit einer Beeinträchtigung der Nierenfunktion und einer Krebshistorie mit TVT und Lungenembolie vor. Was denken Sie über das Management dieses Patienten, Phil? Dr. Wells: Der erste wichtige Punkt in diesem Fall ist, dass es ohne Bedeutung ist, ob Sie eine Lungenembolie oder eine TVT oder beides haben wir behandeln sie alle gleich. Es gibt keinen echten Beleg dafür, dass Sie diese unterschiedlich behandeln sollten, obwohl, wie Dr. Weitz erwähnt hat, bei einer Lungenembolie ein höheres Rezidivrisiko mit Todesfolge besteht. Diesen Teil können wir hier abschließen. Bezüglich Krebs muss abgeklärt werden, ob dieser aktiv, vergangen oder geheilt ist. Bei aktuell aktivem Krebs haben wir einen komplett anderen Fall. Es sind große Risikofaktoren, die in der Mehrzahl der Fälle über eine Therapie auf unbestimmte Zeit bestimmen, bis der Krebs geheilt ist. Ist er besiegt und Sie haben es überstanden und liegt dessen Heilung mindestens 6 Monate zurück, dann ignorieren wir den Krebsteil. Fall 3 75 Jahre alter Patient mit LE und TVT Krebshistorie Beeinträch?gung der Nierenfunk?on LE oder TVT oder beides, gleich behandelt Es ist wich?g zu wissen, ob der Krebs ak?v oder geheilt ist NOAKs werden bis zu einem gewissen Grad renal besei?gt Dialysepa?enten sind keine geeigneten Kandidaten für NOAKs Intensivere Überwachung der Nierenfunk?on ist wich?g für ALLE Pa?enten Dr. Cohen: Gehen wir davon aus, dass dieser Patient in Behandlung gewesen ist. Dass diese mehr als 6 Monate zurückliegt und dass eine Krebshistorie besteht, jedoch keine Anzeichen für aktiven Krebs vorhanden sind. Was denken Sie über die Behandlung dieses Patienten? Dr. Wells: Es bleibt also nur die Beeinträchtigung der Nierenfunktion, und das hängt natürlich davon ab, wie groß diese Beeinträchtigung ist. Wie Sie wissen, werden alle NOAKs bis zu einem gewissen Grad renal beseitigt. Das müssen Sie für die Bestimmung der Dosis und der Dauer sowie für die Verwendung des Wirkstoffes und den Anwendungszeitraum nutzen. Dialysepatienten sind offensichtlich keine geeigneten Kandidaten für NOAKs. Im Allgemeinen sage ich, dass bei Patienten mit einer Nierenfunktion von unter 30 ml/min gezögert wird, NOAKs zu verwenden. Bei den anderen Patienten ist dies nun wirklich ein Problem, weshalb wir Vergleiche angestellt haben, aus denen sich ergab, dass bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von über 30 alles in Ordnung ist. Hinsichtlich der Wirksamkeit und Sicherheit bestehen keine Unterschiede im Vergleich zum Vitamin-K-Antagonisten.
Was bei einem solchen Patienten jedoch erforderlich wäre, ist, in Abhängigkeit von der Nierenfunktion, wohl eine etwas intensivere Überwachung von dessen Nierenfunktion. Wir können diese Patienten nicht alleinlassen, weswegen wir einen interdisziplinären Ansatz bei ihrer Betreuung wählen. Wir können sie nicht einfach wegschicken, auf dass wir uns nie mehr wiedersehen. Sie müssen deren Nierenfunktion regelmäßig überwachen, und wenn die Nierenfunktion nicht hervorragend ist, dann sollten die Überwachungsabstände etwas kürzer sein. Dr. Cohen: Jeff, wenn dieser Patient eine Kreatinin-Clearance der Niere von, sagen wir, 40 bis 50 ml/min nach Cockcroft-Gault hat, wenn die Krebshistorie auf einen nichtaktiven Krebs hinweist, was wäre dann die ideale Behandlung für diesen Patienten? Glauben Sie, es ist ein niedermolekulares Heparin, ein Vitamin-K- Antagonist oder ein NOAK? NOAK-Dosierung bei Nierenfunktionsstörung: US- Kennzeichnung [5-8] NOAK-Dosierung bei Nierenfunktionsstörung Dr. Weitz: Sie könnten ein niedermolekulares Heparin, gefolgt von einem Vitamin-K- Antagonisten verwenden, oder der Patient wäre mit einer Kreatinin-Clearance von 40 ml/min perfekt für ein NOAK geeignet. Würde, sagen wir, Rivaroxaban oder Edoxaban gewählt werden, dann müssten Sie eine niedrigere Dosis verwenden. Bei Apixaban benötigen Sie mehr als das. Sie benötigen ein Alter über 80 Jahre. Das trifft nicht auf ihn zu. Sie benötigen ein Kreatinin, das höher als 133 µmol ist. Wir wissen nicht genau, was es ist, aber gehen wir davon aus, dass er darunter ist. Er würde nicht die Dosisreduktionskriterien für Apixaban erfüllen. NOAK-Dosierung bei Nierenfunktionsstörung: US-Kennzeichnung Dabigatran [a] a. Pradaxa PI 2015; b. Xarelto PI 2016; c. Eliquis PI 2015; d. Savaysa PI 2015. Rivaroxaban [b] KrCl > 30 ml/min 150 mg 2 KrCl > 50 ml/min 20 mg 1 KrCl 15-30 ml/min 75 mg 2 KrCl 15-50 ml/min 15 mg 1 KrCl < 15 ml/min Nicht empfohlen KrCl < 15 ml/min Nicht empfohlen 2 der Folgenden: Alter 80 Jahre, Gewicht 60 kg, SCr 1,5 mg/dl Apixaban [c] 2,5 mg 2 KrCl > 50 bis 95 ml/min Edoxaban [d] 60 mg 1 KrCl 15-50 ml/min 30 mg 1 Dr. Cohen: Bei einer VTE reduzieren wir in vielen Situationen die Dosis nicht so stark, oder? Dr. Wells: Wir sprechen in Bezug auf die Dosisreduktion eher über die erweiterte Phase. Dr. Weitz: Ja. Für die erweiterte Phase, aber diese ist nicht erweitert, denn sie ist akut. Dr. Cohen: Für eine akute Phase würden wir im Allgemeinen die Standarddosen verwenden? Dr. Weitz: Mit der Dosisreduktion für die Kreatinin-Clearance.
Dr. Cohen: Zur Verwendung der Dosisreduktion und in der erweiterten Phase, weil wir die Behandlung aufgrund des fortgeschrittenen Alters des Patienten verlängern? Dr. Weitz: Für die erweiterte Phase, dann können wir wählen. Hat er keine Krebserkrankung, dann können Sie meiner Ansicht nach auf eine Dosis von 10 mg reduzieren. Dr. Cohen: Wir haben viel über die Wahl der richtigen Dosis gesprochen sowie darüber, was für jeden Patienten das Beste ist, und es hört sich sehr danach an, als wenn dies stark vom jeweiligen Profil abhängt, d. h. ob es provoziert oder unprovoziert ist, ob es sich um Männer oder Frauen handelt und wie permanent oder vorübergehend die Risikofaktoren sind. EINSTEIN CHOICE: Studiendesign [9] EINSTEIN CHOICE Viele der Fragen wurden kürzlich in der EINSTEIN CHOICE-Studie behandelt, und Jeff, könnten Sie uns als hauptverantwortlicher Prüfarzt kurz beschreiben, wie die Studie aufgebaut war und welche Ergebnisse sie gebracht hat? Dr. Weitz: Sicher. Es war so, wie Sie und Phil es beschrieben haben. Wir haben versucht, bei Patienten für eine erweiterte Therapie einen besseren Ausgleich zwischen Vorteil und Risiko zu ermöglichen. Dazu haben wir unter anderem die Dosis des Antikoagulans verringert oder das Antikoagulans durch Aspirin ersetzt, um eine bessere Balance zwischen Wirksamkeit und Sicherheit zu erreichen. Die EINSTEIN CHOICE war die erste Studie, die 2 verschiedene Dosen eines Antikoagulans mit Aspirin verglichen hat. Für diese Studie suchten wir nach Patienten mit einer objektiv dokumentierten TVT und/oder LE, die für 6 bis 12 Monate mit einer Antikoagulanstherapie behandelt worden waren, und bei denen Klarheit darüber bestand, dass die Antikoagulation fortgeführt werden muss. EINSTEIN CHOICE Studiendesign Pa?enten mit nachgewiesener symptoma?scher Rivaroxaban, 10 mg/t. TVT oder LE, die eine An?koagula?onsthe R Rivaroxaban, 20 mg/t. rapie über 6 bis 12 Monate abgeschlossen n = 3365 Aspirin, 100 mg/t. haben 230 Standorte in 31 Ländern Primärer Endpunkt: tödliche oder nicht-tödliche symptoma?sche rezidivierende VTE Primäres Ergebnis der Sicherheit: schwere Blutung Weitz JI, et al. Thromb Haemost. 2015;114:645-650. Nachuntersuc hung nach 12 Mo. Diese Patienten wurden randomisiert auf 3 Regime verteilt, auf Rivaroxaban mit einer Behandlungsdosis von 20 mg einmal täglich, auf Rivaroxaban mit einer prophylaktischen Dosis von 10 mg einmal täglich bzw. auf 10 Aspirin, 100 mg einmal täglich. Sie waren seit einem Jahr in Behandlung und das primäre Ergebnis der Wirksamkeit war eine objektiv dokumentierte, rezidive VTE, das primäre Ergebnis der Sicherheit war eine schwere Blutung.
EINSTEIN CHOICE: Primäre Ergebnisse [1] Was haben wir gesehen? Bezüglich des primären Ergebnisses der Wirksamkeit haben wir eine signifikante Reduktion des Risikos einer rezidiven VTE von 70 % gesehen, mit beiden Dosisregimen von Rivaroxaban im Vergleich zu Aspirin. Die Ereignisrate lag bei 4,4 % mit Aspirin und war bei beiden Dosen in einem ähnlichen Ausmaß um 70 % reduziert. EINSTEIN CHOICE Primäres Ergebnis rezidivierende VTE Patienten, % 5 4.5 4,5 4 3.5 3,5 3 2.5 2,5 2 1.5 1,5 1 0.5 0,5 0 1,5 1,2 Rivaroxaban 20 mg Rivaroxaban 10 mg Aspirin 100 mg n = 1107 n = 1127 n = 1131 4,4 RQ (95 % CI) Rivaroxaban 20 mg ggü. Aspirin 0,34 (0,20; 0,59) Rivaroxaban 10 mg ggü. Aspirin 0,26 (0,14; 0,47) Rivaroxaban 20 mg ggü. 10 mg 1,34 (0,65; 2,75) Weitz JI, et al. N Engl J Med. 2017;376:1211-1222. EINSTEIN CHOICE: Blutungsergebnisse [1] Wenn wir uns schwere Blutungen anschauen, dann erkennen wir bei allen 3 Regimen eine niedrige Rate schwerer Blutungen von 0,5 % oder weniger. Was liegt hier vor? Beide Rivaroxaban-Dosen sind bei einer erweiterten Behandlung wirksam, und die Sicherheit ist ähnlich hoch wie bei Aspirin. Bei einer besseren Wirksamkeit und einer ähnlichen Sicherheit stimmt die Aussage von Phil, dass wir keinen Bedarf sehen, Aspirin zur sekundären Prävention einzusetzen. Erinnern Sie sich nun daran, dass diese Patienten ausgewählt worden waren, weil sie kein Aspirin zum Schutz des Herzkreislaufs benötigten. Hatte ein Patient kürzlich ein koronares Ereignis, für das Aspirin benötigt wurde, dann ändern Sie eventuell Ihre Meinung. Für den gewöhnlichen Patienten haben wir nun sehr gute Belege, dass Rivaroxaban bei beiden Dosen besser ist als Aspirin. Unsere Herausforderung besteht nun darin, festzustellen, welcher Patient die niedrigere Dosis erhalten kann und bei welchem mit der höheren Dosis fortgefahren werden muss, oder? EINSTEIN CHOICE Blutungsergebnisse Patienten, % 3.5 3,5 3 2.5 2,5 2 1.5 1,5 1 0.5 0,5 0 0,5 0,4 0,3 Weitz JI, et al. N Engl J Med. 2017;376:1211-1222. Blutung: ISTH-Kriterien 2,7 2 1,8 3,3 2,4 Schwerwiegend CRNM Schwerwiegend/ CRNM Rivaroxaban 20 mg Rivaroxaban, 10 mg Aspirin n = 1107 n = 1127 n = 1131 2 Dr. Cohen: Waren Sie beeindruckt davon, dass die niedrigere und die höhere Dosis Rivaroxaban große Ähnlichkeiten bezüglich der Wirksamkeit und Sicherheit aufwiesen? War das eine Überraschung oder das, was Sie erwartet hatten?
AMPLIFY-EXT [10] AMPLIFY-EXT Dr. Weitz: Ich hatte das erwartet, da in der AMPLIFY-Anschlussstudie bei einem Vergleich der therapeutischen Dosis von Apixaban mit der prophylaktischen Dosis von Apixaban mit einem Placebo bei beiden Apixaban-Dosen eine ähnliche Wirksamkeit zu beobachten war. Das legt nahe, wie Phil gesagt hat, dass wir nach einer Erstbehandlung von 3 oder 6 Monaten mit einem Antikoagulans das Ereignis behandelt hatten. Danach versuchten wir, ein Wiederauftreten zu verhindern. Um ein Wiederauftreten zu verhindern, ist bei den meisten Patienten die prophylaktische Dosis offenbar angemessen. AMPLIFY-EXT Wirksamkeit und Sicherheit Rezidivierende VTE or Tod % 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 1,7 1,7 Apixaban 2,5 mg Apixaban 5 mg 8,8 Placebo (n = 840) (n = 813) (n = 825) Schwere Blutungen: Apixaban 2,5 mg 0,2 % Apixaban 5 mg 0,1 % Placebo 0,5 % Apixaban in beiden Behandlungsdosen (5 mg) oder der prophylak?schen Dosis (2,5 mg) reduzierte das VTE- Rezidivrisiko, ohne die Rate schwerer Blutungen zu erhöhen Agnelli G, et al. N Engl J Med. 2013;366:699-708. Dr. Cohen: Ich möchte von Ihnen gerne wissen, welche praktischen Strategien wir beim Umgang mit diesen neuen Daten annehmen müssen. Insbesondere stelle ich mir die Frage, wie Sie jene Patienten identifizieren wollen, die von einer erweiterten Behandlung am meisten profitieren. Dr. Weitz: Wie Phil bereits erwähnt hat, sind die Patienten, die keine erweiterte Behandlung benötigen, jene, bei denen eine VTE durch einen hohen, vorübergehenden Risikofaktor, wie etwa einen chirurgischen Eingriff oder ein Trauma provoziert wurde. Die Patienten, die auf jeden Fall eine erweiterte Behandlung benötigen, sind jene, die eine unprovozierte VTE haben. Eher in der Mitte angesiedelt sind jene, bei denen eine VTE durch eher niedrige Risikofaktoren provoziert wurde, und hier setzten wir an. Wer benötigt eine erweiterte Therapie? Pa?enten, bei denen eine VTE durch einen hohen, vorübergehenden Risikofaktor, wie etwa einen chirurgischen Eingriff oder ein Trauma provoziert wurde, benö?gen keine erweiterte Behandlung Eher in der MiJe angesiedelt sind jene Pa?enten, bei denen eine VTE durch eher geringfügige Risikofaktoren provoziert wurde Hier ist es schwieriger, sich für eine erweiterte Therapie zu entscheiden Pa?enten mit einer unprovozierten VTE benö7gen eine erweiterte Behandlung
EINSTEIN CHOICE: Rezidivierende VTE nach Risikofaktorprofil [1] Dr. Wells: Zu diesem Punkt kann die EINSTEIN CHOICE-Studie einige sehr interessante Daten beitragen. Dr. Cohen: Hatten Sie Daten für diese Art von Patienten? Dr. Wells: Absolut. Dr. Cohen: Sie hatten, wenn ich mich recht erinnere, eindeutig unprovozierte sowie geringfügig provozierte Patienten, richtig? Dr. Weitz: Wir haben jene mit geringfügig provozierenden Faktoren in Gruppen mit geringfügig persistierenden und mit geringfügig vorübergehenden Faktoren unterteilt, sodass geringfügig persistierende, provozierende Faktoren z. B. ein BMI über 30 oder eine moderate Nierenfunktionsstörung, eine Thrombophilie oder eine VTE in der Familiengeschichte sein könnten. Wenn wir einen adipösen Patienten mit einer unprovozierten VTE haben, dann betrachten wir dies meist als unprovozierte VTE, aber hier versuchten wir, etwas mehr auszudifferenzieren. Das ist, glaube ich, klar. Aber die meisten dieser Patienten hätten wir einfach als unprovoziert eingestuft. EINSTEIN CHOICE und EINSTEIN-Anschlussstudie Rezidivierende VTE nach Risikofaktor des Indexereignisses Prins MH, et al. ISTH 2017. Abstract OC 39.1. Rivaroxaban, 10/20 mg (n = 2832) Placebo oder Aspirin (n = 1721) Unprovozierte VTE 19/1173 1,6 % 46/711 6,5 % Provozierte VTE; hoher persis?erender Risikofaktor Provozierte VTE; geringfügiger persis?erender Risikofaktor Provozierte VTE; geringfügiger vorübergehender Risikofaktor Provozierte VTE; hoher vorübergehender Risikofaktor 0/82 0 % 3/65 4,6 % 18/1184 1,5 % 35/714 4,9 % 1/268 0,4 % 8/177 4,5 % 0/125 0 % 0/54 0 % Wie Sie wissen, ist es bei Thrombophilie wie Faktor-V-Leiden oder bei einer Prothrombin- Genmutation wichtiger, dass die Patienten eine unprovozierte VTE hatten, und es ist weniger wichtig, ob sie diese leichte Thrombophilie hatten oder nicht. Dr. Wells: Die Belege in der einschlägigen Literatur zeigen, dass viele Ärzte diese Patienten nicht als unprovozierte Patienten behandeln und die Behandlung auch nicht erweitern. Daher die Motivation, sich diese Subgruppen anzuschauen. Die Subgruppen zeigten einheitlich, dass ein signifikantes Rezidivrisiko vorhanden ist, wenn nur Aspirin und, vermutlich, ein Placebo gegeben wird. Daraus ergab sich ein hervorragender Nutzen aus der Weiterbehandlung mit beiden Dosen Rivaroxaban. Dr. Weitz: Sie sind immer noch unprovoziert, weil dies der wichtigste Faktor ist.
EINSTEIN CHOICE: Auswirkung auf die klinische Praxis Dr. Cohen: Ändert sich mit dem vorliegenden Sicherheitsprofil die Art und Weise, wie wir über die Länge einer erweiterten Therapie denken? Dr. Weitz: Das hängt meiner Ansicht nach nicht nur vom Sicherheitsprofil, sondern auch von der Einfachheit ab. Mit Vitamin-K-Antagonisten steht und fällt die Behandlung. Wir müssen diese immer so dosieren, dass wir einen INR-Wert von 2 bis 3 erreichen. Bei einer Reduktion der Dosis verringert sich die Wirksamkeit und wir gewinnen nicht notwendigerweise ein Plus an Sicherheit. Mit den NOAKs können wir die Dosis reduzieren, die Wirksamkeit aufrechterhalten, wahrscheinlich ein besseres Sicherheitsprofil erreichen und den Vorgang mit einer Dosis täglich vereinfachen. Die Messlatte für eine erweiterte Therapie wurde meiner Ansicht nach abgesenkt. EINSTEIN CHOICE Auswirkung auf die klinische Praxis Stellt Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit sowie zur Möglichkeit bereit, die Therapie mit einer reduzierten Dosis zu verlängern Therapie wird vereinfacht VKAs erfordern eine Dosis zur Erreichung eines INR von 2 bis 3 Bei einer Reduk?on der Dosis verringert sich die irksamkeit, ohne dass an Sicherheit gewonnen wird Mit NOAKs kann die Dosis reduziert werden, ohne dass an Wirksamkeit eingebüßt wird Vereinfachte, einmal tägliche Dosis Mehr Pa?enten können eine erweiterte Prophylaxe erhalten Dr. Cohen: Es werden also mehr Patienten zur erweiterten Prophylaxe behandelt? Dr. Wells: Wir würden das begrüßen. Es wäre sinnvoll. Die Daten würden das unterstützen. Dr. Cohen: Sie erwähnten viele Ärzte und ich möchte Sie beide nach den verschiedenen Fachbereichen fragen und wie diese zusammenarbeiten können. Und wie stellen wir die Einhaltung der Therapieanweisungen für möglichst optimale Behandlungsergebnisse sicher, wenn wir diese neuen Therapien zum Beispiel nicht mit regulären Bluttests auf Koagulation überwachen? Was meinen Sie dazu, Jeff und dann Phil? Übergang der Betreuungsverantwortlichkeit Übergang der Betreuungsverantwortlichkeit Dr. Weitz: Nun ja, ich glaube, dass sich der Patient zunächst in der Notaufnahme mit einer VTE vorstellt. Mit der heutigen Verfügbarkeit von NOAKs können Patienten mit TVT sofort auf das NOAK gesetzt und entlassen werden. Je schwerwiegender die Lungenembolie, desto eher würden sie eingeliefert werden. Sie könnten für einige Tage niedermolekulares Heparin erhalten und dann mit NOAKs entlassen werden. Wir haben Bedenken, dass mit dem Übergang der Betreuungsverantwortlichkeit die Nachuntersuchung wegfällt. Wenn Sie sich für Rivaroxaban als Erstbehandlung entscheiden, geben Sie z. B. 15 mg zweimal täglich für 3 Wochen und reduzieren dann die Dosis auf 20 mg einmal täglich. Übergang der Betreuungsverantwortlichkeit Ein TVT-Pa?ent, der sich zunächst in der Notaufnahme mit VTE vorstellt, kann sofort auf ein NOAK gesetzt und entlassen werden Schwerwiegendere Lungenembolien würden wohl eingeliefert und mit NMH behandelt und dann mit einem NOAK entlassen werden Beim Übergang der Betreuungsverantwortlichkeit muss eine Nachuntersuchung angesetzt werden Z. B.: Erstdosis von Rivaroxaban beträgt 15 mg zweimal täglich für 3 Wochen Dann Dosisreduk?on auf 20 mg täglich Wer stellt nach 3 Wochen die Dosisreduk?on sicher?
Wer stellt sicher, dass die Dosisreduktion nach 3 Wochen erfolgt, oder dass die Patienten nicht auf den Gedanken kommen, nach 3 Wochen bei 15 mg zweimal täglich fertig zu sein? Das muss nachverfolgt werden und es erfordert eine ununterbrochene Betreuungskette in den Krankenhäusern, damit es jemanden gibt, der beginnt, jemanden, der überwacht und jemanden, der die Behandlung beendet. Dr. Cohen: Phil, wie stellen Sie nach der Nachuntersuchung des VTE-Patienten nach diesen 3 oder 6 Monaten die Adhärenz und Persistenz etwa in Ihrer Stadt sicher? Sicherstellung der Adhärenz Adhärenz Dr. Wells: Wie Sie wissen, ist die Adhärenz zur Medikation eine große Herausforderung im Gesundheitswesen. Es ist meiner Ansicht nach wichtig, zunächst sicherzustellen, dass sich der Patient die Medikamente leisten kann. Viele Patienten sagen ihrem Arzt nicht, dass sie sich ein Medikament nicht leisten können. Sie schreiben ein Rezept und der Patient löst es nie ein. Es ist wirklich sehr wichtig, dies mit dem Patienten eingehend zu besprechen. Dann müssen Sie noch einmal die Bedeutung der kontinuierlichen Einnahme seiner Medikamente hervorstreichen, denn bei einer Medikation fühlen Sie sich nach einer gewissen Zeit nicht mehr krank, weswegen die Dringlichkeit der Einnahme in der Wahrnehmung des Patienten abnimmt. Wir haben daher regelmäßige Nachuntersuchungen. Wir sehen unsere Patienten abhängig vom Alter einmal pro Jahr oder einmal alle 6 Monate. Ältere Menschen mit einer Nierenfunktionsstörung sehen wir einmal alle 6 Monate. Jüngere, gesunde Menschen sehen wir einmal im Jahr. Der Schlüssel ist hier meiner Ansicht nach die Patientenaufklärung. Beteiligen Sie die Patienten an Entscheidungen, damit diese sie mittragen, und bereiten Sie Informationen so auf, dass sie die Wichtigkeit der Adhärenz verstehen. Sicherstellung der Adhärenz Die Adhärenz zur Medika?on ist eine große Herausforderung im Gesundheitswesen Kann sich der Pa?ent die Medikamente leisten? Streichen Sie noch einmal die Bedeutung der kon?nuierlichen Einnahme seiner Medikamente hervor Regelmäßige Nachuntersuchungen sind notwendig Hat sich die Situa?on des Pa?enten geändert? Nimmt er neue Medikamente ein? Schlüssel ist die Pa?entenauƒlärung; beteiligen Sie den Pa?enten an Entscheidungen Der Apotheker kann beteiligt werden, wenn das Rezept verlängert wird Neue Informa?onen von der EINSTEIN CHOICE stellen die Belege bereit, auf deren Grundlage eine Dosisreduk?on erfolgen kann Dr. Weitz: Ja. Es kann auch der Apotheker beteiligt werden, indem dieser etwa bei der Verlängerung eines Rezepts interveniert und wiederholt, wie wichtig es ist, die Medikamente zu nehmen und die Behandlung abzuschließen. Wenn wir sagen, dass der Patient eine erweiterte oder unbegrenzte Antikoagulation erhält, bedeutet das nicht, dass er diese praktisch für immer erhält. Es bedeutet, dass wir den Patienten mindestens einmal pro Jahr sehen, häufiger bei Komorbiditäten.
Und was machen wir dann? Wir heben dann hervor, wie wichtig es ist, die Medikamente zu nehmen. Wir untersuchen ihn auf mögliche Komplikationen, Blutungen oder Dinge, die auf eine rezidivierende Blutgerinnung hinweisen, und auf neue Medikamente, denn diese könnten Wechselwirkungen mit den bisherigen Wirkstoffen haben. Vielleicht gehen diese zurück und das Blutungsrisiko ist größer als das Rezidivrisiko, was wir dann überdenken sollten. Manchmal haben wir neue Informationen. Wir hatten die EINSTEIN CHOICE, weshalb wir ihnen nun sagen können, dass sie von 20 mg Rivaroxaban auf 10 mg heruntergehen können. Es ist eine Gelegenheit, mit den Patienten zu sprechen, und manchmal ändern sich ihre Ansichten. Sie sagen etwa, dass sie es leid seien, ein Antikoagulans einnehmen zu müssen. Dass sie dies gerne absetzen würden, und so können Sie mit ihnen zusammen die Implikationen einer Absetzung zu diesem Zeitpunkt besprechen. Zusammenfassung Zusammenfassung Dr. Cohen: Ich möchte diese Diskussion gerne zusammenfassen und es hat mich gefreut, Sie, Jeff und Phil, bei dieser wirklich sehr detaillierten Besprechung dabeigehabt zu haben. Es ist jedoch klar, dass die VTE ein großes gesundheitliches Problem bleibt und Patienten für einen langen Zeitraum ein hohes Rezidivrisiko haben werden, insbesondere Patienten, von denen unsere Experten heute gesprochen haben und für die wir ein fortgesetztes Risiko identifiziert haben. NOAKs bieten diesen Patienten eine einfache Behandlungsoption, und uns stehen nun neue Informationen von Studien wie die EINSTEIN CHOICE zur Verfügung. Zusammenfassung VTE ist eine chronische Erkrankung und ein großes gesundheitliches Problem Viele Pa?enten haben weiterhin ein hohes Rezidivrisiko NOAKs bieten diesen Pa?enten eine einfache Behandlungsop?on Informa?onen von Studien wie der EINSTEIN CHOICE werden zu einem Paradigmenwechsel führen, wonach Pa?enten mit VTE anders gemanagt werden; zudem wird es mehr Pa?enten geben, die für eine An?koagula?on geeignet sind
Vielen Dank! Ich möchte mich bei Ihnen, Dr. Phil Wells und Dr. Jeff Weitz, für Ihre Teilnahme an dieser Diskussion bedanken. Vielen Dank für die Teilnahme an dieser Fortbildungsmaßnahme. Bitte fahren Sie mit der Beantwortung der folgenden Fragen fort und schließen Sie die Bewertung ab. Vielen Dank für die Teilnahme an dieser Fortbildungsmaßnahme.
Referenzen 1. Kearon C, Akl EA, Ornelas J, et al. Antithrombotic Therapy for VTE Disease: CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest. 2016;149:315-352. 2. Weitz JI, Lensing AW, Prins MH, et al; for the EINSTEIN CHOICE Investigators. Rivaroxaban or aspirin for extended treatment of venous thromboembolism. N Engl J Med. 2017;376:1211-1222. 3. White RH. The epidemiology of venous thromboembolism. Circulation. 2003;107(23 Suppl 1):I4-18. 4. Kearon C, Akl EA. Duration of anticoagulant therapy for deep vein thrombosis and pulmonary embolism. Blood. 2014;123:1794-1801. 5. Pradaxa [package insert]. Ridgefield, CT: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; 2015. 6. Xarelto [package insert]. Titusville, NJ: Janssen Pharmaceuticals, Inc.; 2017. 7. Eliquis [package insert]. Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Company; 2017. 8. Savaysa [package insert]. Parsippany, NJ: Daiichi Sankyo, Inc.; 2016. 9. Weitz JI, Bauersachs R, Beyer-Westendorf J, et al. Two doses of rivaroxaban versus aspirin for prevention of recurrent venous thromboembolism. Rationale for and design of the EINSTEIN CHOICE study. Thromb Haemost. 2015;114:645-650 10. Agnelli G, Buller HR, Cohen A, et al. Apixaban for extended treatment of venous thromboembolism. N Engl J Med. 2013;368:699-708. Haftungsausschluss Dieses Dokument ist ausschließlich zu Schulungszwecken bestimmt. Für das reine Lesen dieses Dokuments werden keine Continuing Medical Education (CME) Credits vergeben. Wenn Sie an dieser Schulung teilnehmen möchten, gehen Sie bitte zu www.medscape.org/spotlight/extended-treatment-vte Bei Fragen zum Inhalt dieses Schulungsangebots kontaktieren Sie bitte den Schulungsträger für diese CME-Schulung unter CME@medscape.net Wenn Sie technische Hilfe brauchen, kontaktieren Sie CME@medscape.net Die angebotene Schulung kann nachgestellte fallbasierte Szenarien beinhalten. Die in den Szenarien beschriebenen Patienten sind erfunden und Ähnlichkeiten mit lebenden Personen sind nicht beabsichtigt und sollten nicht abgleitet werden. Die hier angebotenen Inhalte reflektieren nicht zwangsläufig die Ansichten von Medscape, LLC, oder von Unternehmen, die dieses Fortbildungsprogramm auf medscape.org fördern. Es werden womöglich therapeutische Produkte, die nicht von der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde Food and Drug Administration für den Gebrauch in Europa zugelassen sind, oder der nicht-zugelassene Gebrauch von zugelassenen Produkten besprochen. Vor dem Gebrauch eines jeglichen hier diskutierten therapeutischen Produkts sollte ein Arzt konsultiert werden. Die Leser werden aufgefordert, alle Informationen und Daten vor der Behandlung von Patienten oder vor der Anwendung einer der in diesem Fortbildungsangebot beschriebenen Therapien zu überprüfen. Medscape Education 2017 Medscape, LLC