Kompetenzzentrum für komplementärmedizinische Diagnostik Labor Dr. Bayer im SYNLAB MVZ Leinfelden Max-Lang-Str. 58 D-70771 Leinfelden-Echterdingen Tel. +49 (0) 711-16 4 18-0 Fax +49(0) 711-164 18-18 info@labor-bayer.de www.labor-bayer.de Risikofaktoren Vitamine Mineralstoffe Stuhldiagnostik Ausgabe Oktober 2017 Immundiagnostik Candida-Serologie Fettsäureprofil Schwermetalle Labor Bayer aktuell Nahrungsmittelunverträglichkeiten Säure-Basen-Haushalt Hormone Spurenelemente Liebe Leserinnen, liebe Leser, im vorliegenden Heft unseres Periodikums Labor Bayer aktuell haben wir uns schwerpunktmäßig mit dem Thema ADS/ADHS befasst. Das Aufmerksamkeitsdefizitsyndrom (ADS) beziehungsweise das Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätssyndrom (ADHS) gehört zu den häufigsten neurobiologischen Entwicklungsstörungen bei Kindern und Jugendlichen mit einer weltweiten Häufigkeit von zirka fünf bis sechs Prozent. Neben psychotherapeutischen Interventionen und einer medikamentösen Therapie (z. B. Methylphenidat- Ritalin ) bieten sich zumindest adjuvant auch nebenwirkungsarme Therapieansätze mit Mikronährstoffen an. Diese setzen in der Regel eine vorherige labordiagnostische Abklärung voraus. Von besonderer Bedeutung sind dabei die längerkettigen mehrfach ungesättigten Omega-3-Fettsäuren EPA und DHA, zu denen zahlreiche Therapiestudien vorliegen. Die Verbesserung der ADHS-Symptomatik unter Gabe von Omega-3-Fettsäuren wurde in mehreren Metaanalysen bestätigt. Labordiagnostisch finden sich bei diesen Patienten neben Defiziten bei Omega-3-Fettsäuren häufig auch eine Verschiebung zugunsten der Omega-6-Fettsäuren sowie ein hohes Verhältnis Arachidonsäure/Eicosapentaensäure (AA/EPA-Ratio). Auch Schwermetallbelastungen muss in diesem Zusammenhang verstärkt Beachtung geschenkt werden. So konnte z. B. für das Blei nachgewiesen werden, dass bereits bei Bleikonzentrationen im Blut unterhalb der in Deutschland gültigen Grenzwerte für Kinder eine klinische Symptomatik mit (reversiblen?) Intelligenzdefiziten und neuropsychologi schen Auffälligkeiten auftritt. In dieser Ausgabe ADS/ADHS Mikronährstoffdefizite ausgleichen und Schwermetallbelastungen beachten Schwermetalle 2 3 Kasuistik Mineralstoffe und Spurenelemente 4 Vitamine 4 Fettsäuren 4 6 Omega-3-Fettsäuren bei ADHS-Patienten Therapiestudien Kasuistik Kombinierte Gabe von Mikronährstoffen 7 Den aktuellen Kenntnisstand zu dieser Thematik haben wir nachfolgend zusammengefasst und hoffen, dass Sie diesen Ausführungen auch wichtige Informationen für Ihre Praxis entnehmen können. Mit den besten Grüßen Dr. Wolfgang Bayer 1
Oktober 2017 Labor Bayer aktuell ADS/ADHS Mikronährstoffdefizite ausgleichen und Schwermetallbelastungen beachten! Einleitung Das Aufmerksamkeitsdefizitsyndrom (ADS) beziehungsweise das Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätssyndrom (ADHS) gehört nach WHO-Kriterien zu den Verhaltensund emotionalen Störungen mit Beginn in der Kindheit und Jugend. ADS geht einher mit eingeschränkter Aufmerk samkeit, Konzentrationsstörungen, mangelnde Organisationsfähigkeit und hoher Vergesslichkeit. Bei ADHS kommt eine starke körperliche Unruhe (Hyperaktivität) hinzu mit überhöhtem Bewegungsdrang, Ungeduld und Neigung zu unkontrollierten Handlungen. Die weltweite Häufigkeit von ADS/ADHS bei Kindern und Jugendlichen wird mit zirka 5 bis 6 % beziffert und gilt damit als häufigste neuropsychiatrische Erkrankung bei Kindern und Jugendlichen. Dabei sind Jungen etwa dreibis viermal häufiger betroffen als Mädchen. Die Diagnosehäufigkeit steigt vom Vorschulalter über das Grundschulalter bis zur späteren Kindheit an. Bei einem Drittel der Fälle ist auch im Erwachsenenalter noch eine meist geringer ausgeprägte ADS-/ADHS-Symptomatik (ADHS bei Erwachsenen) nachweisbar. Ursachen und Risikofaktoren sind bisher nicht eindeutig geklärt. Diskutiert wird eine verminderte Durchblutung in bestimmten Hirnarealen mit verminderter Synthese von Botenstoffen wie Dopamin, Noradrenalin und Serotonin. Auch eine Verminderung des Gehirnvolumens und Veränderungen im Rahmen neuronaler Netzwerke wurden festgestellt. Aufgrund von Familien- und Zwillingsstudien scheint eine genetische Komponente gegeben zu sein. Therapeutische Maßnahmen schließen Psychotherapie (Verhaltenstherapie, Familientherapie, Elterntraining, Ergo therapie, Lerntherapie und Logopädie) ein. Im Rahmen einer medikamentösen Therapie steht Methylphenidat (z. B. Ritalin ) im Vordergrund. Methylphenidat erhöht durch eine Hemmung der Wiederaufnahme die Konzentration von Neurotransmittern im synaptischen Spalt und verstärkt die Signalübertragung zwischen den Nervenzellen. Nebenwirkungen können Kopfschmerzen, Magenbeschwerden, Appetitminderung und verstärkte Nervosität sein. Zusätzliche therapeutische Möglichkeiten durch die gezielte Gabe von Mikronährstoffen werden aus unserer Sicht bislang zu wenig beachtet. Hier liegen insbesondere für mehrfach ungesättigte Omega-3-Fettsäuren eindrucksvolle Ergebnisse vor. Auch Schwermetallbelastungen sollten ausgeschlossen werden. In dieser Übersicht möchten wir über den aktuellen Erkenntnisstand zu Mikronährstoffen und Schwermetallen bei ADS/ADHS berichten. Schwermetalle Eine ganze Reihe von Studien befasst sich mit der Bedeutung von Schwermetallen im Zusammenhang mit ADHS bei Kindern und Jugendlichen. Bezüglich Quecksilber wurde in einer chinesischen Studie (Cheuk et al., 2006) nachgewiesen, dass Kinder mit ADHS statistisch signifikant höhere Quecksilberkonzentrationen im Blut im Vergleich zu Kontrollen aufwiesen (3,64 µg/l vs. 2,32 µg/l). Kinder mit einer Konzentration von über 5,8 µg/l Quecksilber im Blut wiesen ein um den Faktor zirka 10 höheres Risiko für die Entwicklung von ADHS auf. Verschiedene Studien befassen sich auch mit der früher in Impfstoffen als Konservierungsstoff verwendeten organischen Quecksilberverbindung Thiomersal und dem Auftreten von ADHS, wobei Zusammenhänge zwischen diesen Impfstoffen und der Häufigkeit von ADHS nachgewiesen werden konnten (Geier et al., 2017). Die Bleikonzentrationen bei mexikanischen Kindern im Alter von 5 bis 13 Jahren (Mittelwert 34 µg/l) waren hoch signifikant positiv korreliert mit einem Hyperaktivitätssyndrom (Huang et al., 2016). Bei der Untersuchung mehrerer Tausend Kinder im Alter von 4 bis 15 Jahren in den USA musste festgestellt werden, dass bereits Bleikonzentrationen im Vollblut > 20 µg/l mit einem vierfach erhöhten Risiko für ADHS im Vergleich zu Kindern mit Bleikonzentrationen unter 10 µg/l assoziiert waren (Braun et al., 2006). 2
Labor Bayer aktuell Oktober 2017 Diese Daten zeigen, dass bereits unter dem derzeit in Deutschland gültigen Grenzwert für Kinder von 35 µg/l (Bayer und Schmidt, 2014) die klinische Symptomatik einer Bleibelastung auftreten kann. Es muss mit (reversiblen?) Intelligenzdefiziten und neuropsychologischen Auffälligkei ten wie Hyperaktivität und Störungen der Feinmotorik gerechnet werden. Auch pränatale Bleibelastungen (gemessen durch die Bleikonzentration im Nabelschnurblut) konnten mit kognitiven Defiziten bei Kindern im Alter von 14 Jahren (Wechsler Intelligence Scale) korreliert werden (Yorifuji et al., 2011). Beim Cadmium konnte eine höhere Cadmiumausscheidung mit gestörter Lernfähigkeit assoziiert werden und zwar bereits bei Konzentrationen, die in der Regel noch als unkritisch eingestuft werden (Ciesielski et al., 2012). Schwermetallbelastungen können zu neuropsycholo gischen Auffälligkeiten wie Hyperaktivität und zu Intelligenzdefiziten führen. Eine entsprechende diagnostische Abklärung ist bei Kindern und Jugendlichen mit V. a. ADS/ADHS angezeigt. Kasuistik Abbildung 1 zeigt ein Schwermetallprofil im Basalharn bei einem 12-jähri gen Jungen mit ADHS mit Lernstörungen und psychischen Auffälligkeiten. Seit sechs Monaten wird eine Ritalin therapie durchgeführt ohne deutliche Verbesserung der Symptomatik. Harnuntersuchung (Basalharn) Untersuchung Ergebnis Vorbefund Normalbereich Einheit Diagramm Abbildung 1: Die Schwermetallanalyse zeigt erhöhte Ausscheidungswerte für Quecksilber und Blei sowie in geringerem Umfang auch für Nickel und Aluminium. Besonders kombinierte Belastungen mit mehreren Schwermetallen können im Hinblick auf die vorliegende klinische Symptomatik kritisch sein. Eine Ausleitungstherapie bei dem jungen Patienten ist geplant. 3
Oktober 2017 Labor Bayer aktuell Mineralstoffe und Spurenelemente Beim Magnesium haben Studien gezeigt, dass Kinder mit ADHS deutlich niedrigere Magnesiumkonzentrationen in den Erythrozyten aufweisen als Kinder einer Kontrollgruppe (Mousain-Bosc et al., 2006). ADHS-Patienten erhielten eine Supplementierung mit Magnesium (6 mg/kg/d) und Vitamin B6 (0,6 mg/kg/d) für einen Zeitraum von wenigstens zwei Monaten. Unter dieser Therapie stiegen die Magnesiumkonzentrationen im Erythrozyten an und es kam zu einer signifikanten Verbesserung der klinischen ADHS- Symptomatik. Insbesondere Hyperaktivität und Aufmerksamkeit wurden verbessert. Nach Ende der Therapie trat die Symptomatik innerhalb weniger Wochen wieder auf. Kontrollierte Studien zu einer alleinigen Gabe von Magnesium liegen nicht vor. Signifikant erniedrigte Konzentrationen von Eisen und Ferritin (Benner et al., 2014) wurden bei Kindern mit ADHS nachgewiesen. Kontrollierte Studien zur Eisensubstitution liegen nicht vor. Zink ist Bestandteil und/oder Aktivator von über 300 Enzymen, spielt eine wichtige Rolle bei der Protein- und DNA-Synthese und moduliert immunologische Funktionen. Unter den Zeichen eines Zinkmangels können bei Kindern und Jugendlichen Wachstumsverzögerung, Haarausfall, dermatologische Störungen und gestörte Immunfunktionen nachgewiesen werden. In verschiedenen Studien wurden erniedrigte Zinkkonzentrationen bei Patienten mit ADHS nachgewiesen (Übersicht bei Villagomez et al., 2014). Studien zur Supplementierung von Zink bei Patien ten mit ADHS blieben widersprüchlich. Vitamine Die Versorgung mit Vitamin D bei Erwachsenen und Jugendlichen in Deutschland ist unzureichend und über 50 % der Jugendlichen weisen Werte bezüglich des Metaboliten 25-Hydroxy-Vitamin D3 (25-OH-D3) unterhalb des kritischen Schwellenwertes von 50 nmol/l auf. In verschiedenen Studien konnten erniedrigte Vitamin D- Konzentrationen bei Patienten mit ADHS im Vergleich zu Kontrollgruppen nachgewiesen werden (Übersicht bei Villagomez et al., 2014). Kontrollierte Studien bezüglich der alleinigen Gabe von Vitamin D liegen nicht vor. Bei Folsäure konnte gezeigt werden, dass ein niedriger Folsäurestatus während der Schwangerschaft (gemessen durch Erythrozytenfolsäure) assoziiert war mit Hyperaktivität im Kindesalter (Schlotz et al., 2010). Kontrollierte Studien zur alleinigen Folsäuregabe bei Kindern mit ADHS liegen nicht vor. Fettsäuren Längerkettige mehrfach ungesättigte Fettsäuren sind unerlässlich für die normale Entwicklung von Gehirn und Nervensystem. EPA und vor allem auch DHA spielen eine zentrale Rolle in der Regulation der Membranfluidität, endothelialer Funktionen und dem Neuronenschutz und sie regulieren die Biosynthese verschiedener Neurotransmitter. Omega-3-Fettsäuren bei ADHS-Patienten Eine Vielzahl von Studien hat sich mit den Blutkonzentrationen längerkettiger Omega-3-Fettsäuren bei Patienten mit ADHS und kognitiven Einschränkungen befasst. In einer aktuellen Metaanalyse konnte nachgewiesen werden, dass Kinder und Jugendliche mit ADHS ein erhöhtes Verhältnis von Omega-6- zu Omega-3-Fettsäuren und eine erhöhte AA/EPA-Ratio (Verhältnis Arachidonsäure zu Eicosapentaensäure) haben (LaChance et al., 2016). So lag die AA/EPA-Ratio bei ADHS-Patienten im Mittel um 30 % höher als bei Kontrollen. In einer anderen Studie konnte gezeigt werden, dass insbesondere niedrige Konzentrationen von DHA mit einer eingeschränkten Lesefähigkeit und Gedächtnisleistung einhergingen (Montgomery et al., 2013). Bei einer Untersuchung von 565 Kindern im Alter von 3 bis 17 Jahren in Australien ergab im Vergleich zu Kontrollen niedrigere Konzentrationen von DHA und EPA, eine höhere AA/EPA-Ratio sowie auch ein höheres Verhältnis von Omega-6- zu Omega-3-Fettsäuren (Parletta et al., 2016). Diese Unterschiede waren statistisch hoch sig nifikant. Noch stärker ausgeprägt waren diese Veränderungen bei Patienten mit autistischen Störungen. Eine Ratingskala für die Aufmerksamkeitsfähigkeit war direkt und positiv korreliert mit den Konzentrationen von EPA und DHA und negativ korreliert mit der Ratio AA/EPA. Der Score für die Schwere der ADHS-Symptomatik zeigte eine inverse Beziehung mit den erythrozytären DHA- Konzentrationen, d. h. die beste Versorgungslage bezüglich DHA war mit der geringsten Symptomatik korreliert. 4
Labor Bayer aktuell Oktober 2017 Abbildung 2: Negative Korrelation zwischen der ADHS-Symptomatik und den erythrozytären DHA-Konzentrationen (ein hoher ADHS-Score bedeutet eine stärkere Ausprägung der klinischen Symptomatik) nach Parletta et al., 2016. von 600 mg DHA pro Tag eine deutliche Verbesserung des Lesevermögens festgestellt werden, allerdings nur bei den Kindern, die initial eine deutlich eingeschränkte Lesefähigkeit hatten (Richardson et al., 2012). In einer Metaanalyse auf der Basis von neun Einzelstudien wurde eine signifikante Verminderung der Blutkonzentrationen von Omega-3-Fettsäuren bei ADHS-Patienten im Vergleich zu Kontrollen nachgewiesen. Die Auswertung von sechzehn Einzelstudien unter Supplementierung mit Omega-3- Fettsäuren zeigte einen signifikanten positiven Effekt auf die Hyperaktivität (Hawkey und Nigg, 2014). Eine weitere systematische Untersuchung und Metaanalyse auf der Basis von zehn Studien mit insgesamt 699 Kindern ergab eine statistisch hoch signifikante Verbesserung einer ADHS- Symptomatik unter Gabe von Omega-3-Fettsäuren. Dabei war insbesondere die gegebene Menge an EPA von Bedeutung und es bestand ein klarer Zusammenhang zwischen der Wirksamkeit der Supplementierung und der täglichen EPA-Dosis (Bloch und Qawasmi, 2011) wie in Abbildung 3 dargestellt ist. Bei Kindern und Jugendlichen mit ADS/ADHS finden sich charakteristische Veränderung im Fettsäureprofil mit Defiziten bei Omega-3-Fettsäuren, einer Verschiebung zugunsten der Omega-6-Fettsäuren und einer hohen Ratio AA/EPA. Therapiestudien mit Omega-3-Fettsäuren Bereits in der 2005 publizierten randomisierten kontrollierten Oxford-Durham-Studie (Richardson und Montgomery, 2005) konnte bei Kindern mit Koordinationsstörungen eine deutliche Verbesserung der Symptomatik unter einer täglichen Gabe von 558 mg EPA, 174 mg DHA, 60 mg Gamma- Linolensäure und 9,6 mg Vitamin E im Vergleich zu Placebo festgestellt werden. Dies betraf insbesondere die Lese- und Sprachfähigkeiten sowie eine Verbesserung von Ängstlichkeit und Hyperaktivität. In der von der gleichen Arbeitsgruppe durchgeführten DOLAB-Studie konnte unter Gabe Abbildung 3: Tages-Dosis von Eicosapentaensäure (EPA) und Wirksamkeit bezüglich der ADHS-Symptomatik nach Bloch und Qawasmi, 2011. Die Wirksamkeit einer Substitutionstherapie mit Omega-3-Fettsäuren bei ADS/ADHS ist Dosis-abhängig! 5
Oktober 2017 Labor Bayer aktuell Fettsäure-Status Untersuchung Ergebnis Vorbefund Referenzbereich Einheit Diagramm Abbildung 4: Es zeigt sich ein massives Defizit bei allen drei unter suchten Omega-3-Fettsäuren. Bei den Quotienten finden sich eine Verschiebung zugunsten der Omega-6-Fettsäuren, ein massiv erhöhtes Verhältnis AA/EPA sowie ein deutlich zu niedriger Omega-3-Index. Kasuistik Der hier beschriebene 15-jährige Junge besucht das Gymnasium und wurde durch den Vater in der Arztpraxis vorgestellt. Es bestanden folgende Symptome: ausgeprägte Müdigkeit (muss sich nachmittags immer hinlegen), Konzentrationsstörungen, Schwitzen. Der klinische Befund zeigte ein normalgewichtiges, primär unauffälliges und auf geschlossenes Kind. Auf die Frage nach den Essgewohnheiten wurde angegeben: Mischköstler, aber es wird praktisch kein Fisch gegessen. Abbildung 4 stellt den Fettsäurestatus bei diesem 15-jährigen Jungen dar. Nach Ausgleich der bestehenden Mangelzustände kam es innerhalb von acht Wochen zu einer deutlichen Besserung der Verfassung. Der Junge berichtete in einer E-Mail über weniger Müdigkeit, verbesserte Konzentration und bessere Schulnoten. Wir danken Herrn Dr. med. Markus-Peter Look, Facharzt für Innere Medizin, Facharzt für Laboratoriumsmedizin, SYNLAB MVZ Bonn GmbH, für die Überlassung dieser Kasuistik und die gute kollegiale Zusammenarbeit. 6
Labor Bayer aktuell Oktober 2017 Bedeutung einer kombinierten Gabe von Mikronährstoffen Von besonderer Bedeutung dürften die Interaktionen von Vitamin D und Omega-3-Fettsäuren bei Patienten mit ADHS sein, wie dies unlängst beschrieben wurde (Patrick und Ames, 2015). Serotonin wird im Gehirn aus der essentiellen Aminosäure Tryptophan unter dem Einfluss einer Tryptophan-Hydroxylase-2 gebildet. Diese wird durch Vitamin D aktiviert. EPA wiederum erhöht die Serotoninfreisetzung aus präsynaptischen Neuronen und DHA beeinflusst den Serotoninrezeptor durch eine Erhöhung der Fluidität der Zellmembran in postsynaptischen Neuronen. Unzureichende Versorgungslagen bezüglich Vitamin D, EPA und DHA (in Kombination mit genetischen Faktoren) können zu einer mangelhaften Serotoninaktivierung und eingeschränkter biologischer Funktion führen und daher einen kausalen Faktor bei der Entwicklung neuropsychiatrischer Störungen spielen. Dies ist von Bedeutung für ADHS, bipolare Störungen und Schizophrenie. Interessant sind die Ergebnisse einer kombinierten Gabe von mehrfach ungesättigten Fettsäuren zusammen mit Mag nesium und Zink bei ADHS-Kindern in einem Alter von fünf bis zwölf Jahren. Unter Gabe von täglich 400 mg EPA, 40 mg DHA, 60 mg Gamma-Linolensäure, 80 mg Magnesium und 5 mg Zink für einen Zeitraum von zwölf Wochen kam es zu einer signifikanten Reduktion der ADHS-Symptomatik. Essentielle Mikronährstoffe dürfen nicht isoliert betrachtet werden. Häufig ist eine kombinierte Gabe mehrerer Mikronährstoffe angezeigt. Eine gezielte Substitution erfordert eine adäquate Diagnostik. Fazit ADS und ADHS als neurobiologische Entwicklungsstörungen gehen mit einem erheblichen Leidensdruck bei Betroffenen, Angehörigen und Erziehern einher. Neben psychotherapeutischen Interventionen und einer medikamentösen Therapie, z. B. mit Psychostimulanzien, sollte vermehrt auch die Suche nach Mikronährstoffdefiziten und ihrem Ausgleich durch adäquate Supplementierung Beachtung geschenkt werden. Dabei stehen vor allem die mehrfach ungesättigten Omega-3-Fettsäuren im Vordergrund, aber auch eine Optimierung der Versorgungslage bezüglich verschiedener Vitamine, Mineralstoffe und Spurenelemente. Auch Schwermetallbelastungen sollten ausgeschlossen werden. Führt ein Mikronährstoffscreening zu unauffälligen Werten, so kann unter der gegebenen Ernährung und Lebensweise ein Mikronährstoffdefizit weitestgehend ausgeschlossen werden. Lassen sich hingegen verminderte Werte nachweisen, ist eine kritische Überprüfung der Ernährungsgewohnheiten und eine entsprechende Supplementierung der bestehenden Defizite erforderlich. Damit ergeben sich aufgrund der erhobenen Laborergebnisse zusätzliche Möglichkeiten, die Situation der betroffenen Kindern und Jugendlichen durch nutritive und therapeutische Maßnahmen zu verbessern. Abbildung 5: Verbesserung der ADHS-Symptomatik nach der SNAP-IV-Skala nach zwei bis vier Wochen und nach zwölf Wochen (551 Jungen und 225 Mädchen) unter kombinierter Mikronährstoff-Gabe, nach Huss et al., 2010. 7
Oktober 2017 Labor Bayer aktuell Literatur Bayer, W. und Schmidt, K.: Problematik von Grenzwertfestlegungen am Beispiel des toxischen Schwermetalls Blei. Ernährung und Medizin 2014; 29: 152 155. Bener, A. et al.: Higher prevalence of iron deficiency as strong predictor of attention deficit hyperactivity disorder in children. Ann.Med.Health Sci.Res. 2014; 4: s291 s297 Bloch, M. and Qawasmi, A.: Omega-3 fatty acid supplementation for the treatment of children with attention-deficit /hyperactivity disorder symptomatology: A systematic review and meta-analysis. J.Am.Acad Child Adolesc.Psychiatry 2011; 50: 991 1000 Braun, J.M. et al.: Exposures to environmental toxicants and attention deficit hyperactivity disorder in U.S. children. Environ.Health Perspect. 2006; 114: 1904 1909 Cheuk, D.K. et al.: Attention-deficit hyperactivity disorder and blood mercury level: A case control study in Chinese children. Neuropediatrics 2006; 37: 234 240 Ciesielski, T. et al.: Cadmium exposure and neurodevelopment outcomes in U.S. children. Environ.Health Perspect. 2012; 120: 758 763 Geier, D.A. et al.: Abnormal brain connectivity spectrum disorders following thimerosal administration: a prospective longitudinal case control assessment of medical records in the vaccine safety data link. Dose Response 2017; 15: 1559325817690849, doi 10.1177/1559325817690849 Hawkey, E. and Nigg, J.T.: Omega-3 fatty acids and ADHD: Blood level analysis and meta-analytic extension of supplementation trials. Clin. Psychol.Rev. 2014; 34: 496 505 Huang, S. et al.: Childhood blood lead levels and symptoms of attention deficit hyperactivity disorder (ADHD): a cross sectional study of Mexican children. Environ.Health Perspect. 2016; 124: 868 874 Huss, M. et al.: Supplementation of polyunsaturated fatty acids, magnesium and zinc in children seeking medical advice for attention-deficit/ hyperactivity problems an observational cohort study. Lipids in Health and Disease 2010; 9: 105 116 Montgomery, P. et al.: Low blood long-chain omega-3 fatty acids in U.K. children are associated with poor cognitive performance and behavior: a cross-sectional analysis from the DOLAB study. PLOS one 2013; 8: e66697 Mousain-Bosc, M. et al.: Improvement of neurobehavioral disorders in children supplemented with magnesium-vitamin B6. I.: Attention deficit hyperactivity disorders. Magnesium Research 2006; 19: 46 52 Parletta, N. et al.: Omega-3 and Omega-6 polyunsaturated fatty acid levels and correlations with symptoms in children with attention deficit hyperactivity disorder, autistic spectrum disorder and typically deve loping controls. PLOS one 2016; 11: e0156432 Patrick, R.P. and Ames, B.N.: Vitamin D and the omega-3 fatty acids control serotonin synthesis and action, part 2: relevance for ADHD, bipolar disorder, schizophrenia, and impulsive behavior. FASEB J. 2015: 29; 2207 2222 Richardson, A.J. et al.: Docosahexaenoic acid for reading, cognition and behavior in children 7 9 years: a randomized controlled trial (The DOLAB study). PLOS one 2012; 7: e43909 Richardson, A.J. and Montgomery, P.: The Oxford-Durham study: A randomized controlled trial of dietary supplementation with fatty acids in children with developmental coordination disorder. Pediatrics 2005; 115: 1360 1366 Schlotz, W. et al.: Lower maternal folate status in early pregnancy is associated with childhood hyperactivity and peer problems in offspring. J.Child Psychol.Psychiatry 2010; 51: 594 602 Villagomez, A. et al.: Iron, magnesium, vitamin D, and zinc deficiencies presenting with symptoms of attention-deficit/hyperactivity disorder. Children 2014; 1: 261 279 Yorifuji, T. et al.: Prenatal exposure to lead and cognitive deficit in 7- and 14-year-old children in the presence of concomitant exposure to similar molar concentration of methylmercury. Neurotoxicol.Theratol. 2011; 33: 205 211 LaChance, L. et al.: Omega-6 to Omega-3 fatty acid ratio in patients with ADHD: a meta-analysis. J.Can.Acad.Child Adolesc.Psychiatry 2016; 25: 87 96 8 Gestaltung: www.himbeerrot-design.de