Thomas-Matthias Scherzer Klin. Abt. f. Gastroenterologie und Hepatologie Medizinische Universität Wien

Thomas-Matthias Scherzer Klin. Abt. f. Gastroenterologie und Hepatologie Medizinische Universität Wien

Hepatitis C Virus Infektion RNA Virus (Genotypen 1-6) Übertragung: Blut (Tatoo, Nadelstich, Zahnarzt, ), iv.drogen 170 Mio Infizierte weltweit Geschätzte Prävalenz in Österreich ca 1% etwa 70 000, davon nicht einmal die Hälfte bekannt Führende Ursache für Chronische Lebererkrankung Leberzirrhose HCC Lebertransplantation Centers for Disease Control and Prevention. Hepatitis C fact sheet. Available at: http://www.cdc.gov/ncidod/diseases/hepatitis/c/fact.htm. Accessed February 1, 2006.

Hepatitis C Virus Infection Natürlicher Verlauf Acute HCV Resolved 15% (15%) Stable 80% (68%) Chronic HCV 85% (85%) Cirrhosis 20% (17%) HCC, hepatocellular carcinoma Slowly progressive 75% (13%) HCC Liver failure 25% (4%)

Akute Hepatitis C

Akute HCV - Wann sollte die Behandlung beginnen? Einleitung 3-4 Mo nach Erkrankungsbeginn (B) Entscheidung, zu welchem Zeitpunkt, abhängig von Chancen der spontanen Ausheilung, rel. KI, Compliance Kommt es zu Verlust der HCV-RNA, Bestätigung durch weitere neg. Befunde (B) Konsens 97%

Therapie der akuten Hepatitis C Empfehlung: Die antivirale Therapie einer akuten Hepatitis C Infektion sollte mit Interferon alfa oder pegyliertem Interferon alfa über 24 Wochen durchgeführt werden (B). Konsens 98%

Chronische Hepatitis C

Wann ist eine Therapie bei nicht vorbehandelten Patienten indiziert? Chronische Hepatitis C stellt unter Berücksichtigung der Kontraindikationen immer eine Therapieindikation dar Frühzeitiger Behandlungsbeginn günstig Erhöhte TA und/oder Fibrose KEINE Voraussetzung Extrahepatische Manifestationen, berufliche Gründe, Patientenwunsch

Hepatitis C - Diagnose GPT, GOT Hepatitis C Ak (ELISA) qualitative HCV-PCR Quantitative HCV-RNA Bestimmung Nachweis viraler Nukleinsäure (HCV-RNS) HCV Genotypisierung Leberbiopsie?

Die Diagnose 1 Transaminasen (GOT, GPT) aktueller Leberzustand keine Auskunft über Art oder Ursache einer Lebererkrankung Auch bei normalen Werten HCV-Infektion möglich Therapieentscheidung und als Kontrollparameter

Die Diagnose 2 Hepatitis C Antikörper (Anti-HCV) Durchschnittlich 2 bis 12 Wochen nach einer HCV-Infektion positiv ELISA-Tests (Enzyme-Linked-Immuno-Sorbent Assay). Das Virus selbst wird dabei nicht festgestellt wenn positiv PCR

Die Diagnose 3 HCV RNA (PCR) direkter Virusnachweis Nachweisgrenze: 20 Viren/ml Blut qualitative PCR-Test: Existenz von HCV Quantitative PCR-Tests geben Auskunft über die Viruslast (häufig als Virustiter bezeichnet)

Die Diagnose 4 Hepatitis C -Genotypen Genotyp hat keine Einfluß auf die Schwere und Spontanverlauf der Erkrankung Genotyp hat Einfluß auf Dauer und Erfolg einer med. Therapie Genotyp 1 Bluttransfusionen 55% Genotyp 3 i.v.drogen 37% Genotyp 4 8 % (Ägypten)

Die Leberbiopsie Gut zur Abklärung von: Fibrose oder Zirrhose diagnostische Abgrenzung Entzündungsaktivität Invasive Methode!

Fibroscan Schlecht bei: Adipositas enger Rippenabstand Aszites

Therapie-Ziele dauerhafte Elimination des HCV Ausheilung der chronischen Hepatitis Krankheitsprogression verhindern Beseitigung der Infektiosität Weitere Ziele: Behandlung extrahepatischer Manifestationen und Verbesserung der Lebensqualität Die Therapie mit dem ausschließlichen Ziel der Fibrosierungshemmung und HCC-Prophylaxe ist außerhalb von Studien nicht indiziert

Basistherapie womit? ( )

Basistherapie wie viel und wie lange? Peginterferon α 2a (Pegasys ) : 180 g s.c./woche Peginterferon α 2b (Pegintron ): 1.5μg/kg KG/Woche Ribavirin (Copegus, Rebetol ): Genotyp 2/3: 800mg Genotyp 1/4: 1000mg < 75kg oder 1200mg > 75kg Therapiedauer: Genotyp 2/3 16 Wochen 24 Wochen Genotyp 1/4 24 Wochen 72 Wochen

Geschichte der IFN/Riba Therapie eine Erfolgsstory!!!!

Sustained Virologic Response (%) HCV Therapie mit Peginterferon und Ribavirin 100 80 60 40 20 PegIFN-2a/RBV PegIFN-2b/RBV 0 1 2-3 Genotype Fried MW, et al. N Eng J Med. 2002;347:975-982. Manns MP, et al. Lancet 2001;358:958-965.

Kriterien des Therapieerfolges komplettes Ansprechen (ETR): bei Therapieende keine Virus- RNA im Blut Transaminasen im Normbereich. anhaltende Therapieantwort (SVR)=Heilung: 6 Monate nach Therapieende HCV-RNA neg Non-responder : Virus wird nie negativ

Therapieüberwachung Notwendige Untersuchungen Blutbild (Hb, Granulozyten, Thrombozyten) GPT/GOT Leberfunktion Blutzucker TSH (Schilddrüse) alle 12 Wochen alle 4 Wochen

ETR (komplettes Ansprechen)

Definition des Therapieansprechens Rapid virologic response (RVR) HCV-RNA w4 Nicht nachweisbar HCV-RNA w12 Nicht nachweisbar early virologic response (EVR) slow virologic response (LVR) > 50 U/ml Nicht nachweisbar > 50 U/ml > 50 U/ml aber > log 2

Definitionen des virologischen Ansprechens Non- Responder RVR cevr/evr Slow responder Cornberg, Deterding, Manns. Expert Reviews of Anti-infective Therapy 2006 25

Die Geschichte der Response Guided Therapy (RGT)

HCV Genotyp 1: Ansprechen in Abhängigkeit zum Zeitpunkt der HCV Negativität Patients with genotype 1 N 33 93 20 21 30 63 Patients With a VR (%) 100 94 91 91 90 90 86 80 72 60 60 48 43 40 ETR SVR PEG-IFN alfa-2a/ribavirin arm of the study by Fried et al., NEJM 2002 298 Pat. with genotype 1 20 13 0 2 HCV RNA week 4 neg >2log <2 log >2log <2 log <2 log week 12 neg neg neg >2log <2 log <2 log week 24 neg neg neg neg neg neg Ferenci et al, J Hepatol 2005

Response Guided Therapy bei Patienten mit RVR (24 Wochen Therapie) Ferenci P et al.; Gastroenterology. 2008 Aug;135(2):451-8.

HCV Genotyp 1: Ansprechen in Abhängigkeit zum Zeitpunkt der HCV Negativität Patients with genotype 1 N 33 93 20 21 30 63 Patients With a VR (%) 100 94 91 91 90 90 86 80 72 60 60 48 43 40 ETR SVR PEG-IFN alfa-2a/ribavirin arm of the study by Fried et al., NEJM 2002 298 Pat. with genotype 1 20 13 0 2 HCV RNA week 4 neg >2log <2 log >2log <2 log <2 log week 12 neg neg neg >2log <2 log <2 log week 24 neg neg neg neg neg neg Ferenci et al, J Hepatol 2005

Österreichische Multicenterstudie 0 Week 4 Week 12 24 48 72 96 Peg-IFN -2a 180 μg/wk + RBV A EVR* * Peg-IFN -2a 180 μg/wk + RBV x 48 weeks Follow-up B NO RVR* EVR Peg-IFN -2a 180 μg/wk x 48 wk, then 135 μg/wk x 24wk + RBV Follow-up C No EVR Peg-IFN -2a 180 μg/wk + RBV x 72wk Follow-up D RVR Peg-IFN -2a 180 μg/wk + RBV x 24 wk Follow-up Randomization to Group A or B in patients with an EVR RBV = ribavirin 1000/1200 mg/day * RVR = rapid virologic response, HCV RNA negative (<50 IU/mL) at week 4 ** EVR = early virologic response, HCV RNA <600 IU/mLor 2 log 10 drop at week 12 Ferenci et al. Gastroenterology 2008;135:451

Response Guided Therapy bei HCV Patienten mit EVR (48 vs 72 Wochen Therapie) < 0.001 Ferenci et al; Gastroenterology. 2010 Feb;138(2):503-12, 512.e1.

Neue Hepatitis C Leitlinie (2009): Therapiedauer Genotyp 1 Therapiebeginn (HCV RNA Konzentration) Woche 4 HCV RNA Bestimmung HCV RNA <12-15 IU/ml 1 vor Therapie <6-8x10 5 IU/ml 2 Woche 12 HCV RNA Bestimmung HCV RNA <12-15 IU/ml 1 <2 log Abfall bzw. >30.000 IU/ml Woche 24 HCV RNA Bestimmung HCV RNA <12-15 IU/ml 1 HCV RNA pos. Therapieabbruch Therapieabbruch 24 Wochen Therapie Rapid-Responder RVR 48 Wochen Therapie Standard-Responder cevr 72 Wochen Therapie Slow-Responder 1 HCV RNA mit einem hochsensitiven Assay nicht nachweisbar, <12-15 IU/ml oder <50 IU/ml je nach verwendetem Assay. 2 Grenzwert für Ausgangsviruslast vor Therapie in den zugrundeliegenden Studien für PEG-Interferon alfa 2b bei 600.000 und für PEG-Interferon alfa 2a bei 800.000 IU/ml. Ggf. keine Therapieverkürzung bei negativen Prädiktoren wie fortgeschrittene Fibrose / Zirrhose, metabol. Syndrom, Insulinresistenz, Steatosis hepatis. Keine Daten bei Patienten mit normalen Transaminasen. gilt auch für HCV Genotyp 4 Patienten!

..die wichtigen Zeitpunkte im Therapieleben eines Patienten Woche 4 Woche 12 Woche 24 HCV RNA negativ HCV RNA neg HCV RNA pos aber >2log HCV RNA pos Heilungsschancen>80% Heilungschancen gut Heilungschancen ± Heilungschancen <3% Ev. Therapieverkürzung Standardtherapie Verlängerung ABBRUCH

Neue Hepatitis C Leitlinie (2009): Therapiedauer Genotyp 2/3 Therapiebeginn (HCV RNA Konzentration) Woche 4 HCV RNA Bestimmung HCV RNA HCV RNA <12-15 IU/ml 1 <12-15 IU/ml 1 Woche 12 HCV RNA Bestimmung < 2 log Abfall Therapieabbruch vor Therapie <8x10 5 IU/ml 2 HCV RNA 2 log Abfall 3 16 Wochen Therapie 24 Wochen Therapie 48 Wochen Therapie 4 1 HCV RNA mit einem hochsensitiven Assay nicht nachweisbar, <12-15 IU/ml oder <50 IU/ml je nach verwendetem Assay. 2 Keine Therapieverkürzung bei negativen Prädiktoren wie fortgeschrittene Fibrose / Zirrhose. Ggf. Berücksichtigung weiterer negativer Prädiktoren wie Steatosis hepatis und niedrige ALT-Konzentration vor Therapiebeginn. Keine Daten bei Patienten mit normalen Transaminasen. 3 Bei fehlendem Abfall der HCV RNA unter die Nachweisgrenze (<12-15 IU/ml) bis Woche 24 Therapieabbruch empfohlen. 4 Therapiedauer 36, 48, ggf. 72 Wo. bei slow-response bisher nicht genau bekannt. Wird gegenwärtig in prospektiven Studien untersucht.

IL28 B Polymorphismus und SVR GWAS (Genome Wide Association Study) von 1671 HCV GT1 Patienten DL Ge et al. Nature 461, 399-401 (2009)

IL28 Polymorphismus weltweite Verteilung DL Thomas et al. Nature 461, 798-801 (2009)

SVR, % IL28B Polymorphismus - SVR Raten GT1 GT2/3 GT4 T/T T/C C/C T/T T/C C/C T/T T/C C/C Stättermayer et al, CGH 2010

HCV Kinetik in Abhängigkeit vom IL28 Polymorphismus bei HCV GT 1 Patienten Thompson A et al. Gastroenterology 2010 (epub May 2010)

IL 28B Polymorphismus HCV Kinetik in Abhängigkeit vom IL28 Polymorphismus bei HCV GT 1 Patienten Definitionen des virologischen Ansprechens Non- Responder RVR cevr/evr Slow responder

IL28B Polymorphismus IL28B polymorphisms ist assoziiert mit: Hohen SVR Raten [1] Hohen RVR Raten [2] (Hoher HCV RNA zu Therapiebeginn) [3] (Hohem ALT zu Therapiebeginn) [4] (Hoher Rate einer spontanen Viruselimination bei akuter Infektion) [5] 1. Ge D, et al. Nature. 2009;461:399-401. 2. Mangia A, et al. AASLD 2010. Abstract 897. 3. Liu L, et al. AASLD 2010. Abstract 231. 4.Thompson AJ, et al. AASLD 2010. Abstract 1893. 5. Thomas DL, et al. Nature. 2009;461:798-801. 7. Thompson AJ, et al. AASLD 2010. Abstract 810.

Die Erfolgsstory geht weiter! HCV Genotyp 1

HCV Genotyp 1 100 PegIFN DAAs 2011 80 60 40 Standard IFN 1991 RBV 1998 34 42 2001 39 55 70+ 20 0 6 IFN 6 mos 16 IFN 12 mos IFN/RBV 6 mos IFN/RBV 12 mos PegIFN 12 mos PegIFN/ RBV 12 mos Adapted from the US Food and Drug Administration, Antiviral Drugs Advisory Committee Meeting, April 27-28, 2011, Silver Spring, MD. PegIFN/ RBV/ DAA

375 mg 3x2 200mg 3x4 Zusätzlich zu PEG-IFN und RBV!

SVR (%) SVR Raten mit Victrelis oder Incivo bei HCV GT1 Patienten 100 80 63-75 60 40 38-44 20 0 PegIFN/RBV Victrelis or Incivo + PegIFN/RBV Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011;364:1195-1206. Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364:2405-2416.

SVR (%) SVR (%) IL28 Genotyp und Ansprechen 100 80 SPRINT-2: Victrelis + PR48 [1] ADVANCE: Incivo + PR48* [2] 100 90 80 80 71 71 73 60 59 60 40 40 20 0 n/ N = 44/ 55 82/ 115 CC CT TT 26/ 44 *IL28B testing in ADVANCE was in whites only. 1. Poordad F, et al. Gastroenterology. 2012;143:608-618. 2. Jacobson IM, et al. EASL 2011. Abstract 1369. 20 0 n/ N = 45/ 50 48/ 68 16/ 22 CC CT TT

SVR (%) Zugabe von Victrelis oder Incivo erhöht das Ansprechen 100 80 60 40 20 0 38-44 63-75 Treatment Naive [1,2] 24-29 69-83 Relapsers [3,4] 7-15 40-59 Partial Responders [3,4] *BOC was administered with pegifn-α2b; TVR was administered with pegifn-α2a in these trials. 1. Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011;364:1195-1206. 2. Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364:2405-2416. 3. Bacon BR, et al. N Engl J Med. 2011;364:1207-1217. 4. Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2011;364:2417-2428. 5. Bronowicki JP, et al. EASL 2012. Abstract 11. PegIFN + RBV BOC/TVR + pegifn* + RBV 5 29-40 Null Responders [4,5]

DAA Therapie-Schema (ohne Zirrhose) Incivo Victrelis Therapiedauer: 24-48 Wochen Therapiedauer: 28-48 Wochen

Nebenwirkungen der IFN/RBV Therapie Peginterferon+Ribavirin Interferon+Ribavirin Peginterferon+Placebo Fried MW, et al.; N Engl J Med. 2002 Sep 26;347(13):975-82.

Interferon-bedingte Nebenwirkungen Fieber, grippeähnliche Symptome Schlaflosigkeit Übelkeit BB-Veränderungen (Leukopenie, Thrombozytopenie) Inappetenz, Gewichtsverlust Haarausfall Juckreiz Knochen- und Muskelschmerzen Verstimmungen, Psychosen Schilddrüsenfunktionsstörungen Juckreiz, Ekzeme Lichen ruber, Psoriasis, Sarkoidose,

Ribavirin - bedingte Nebenwirkungen Kumulation in Erythrozyten evt. Hb-Abfall auf < 10 g/dl Anämie bei ca. 10 % aller Pat. Kumulation in Spermien und Eizellen Kontrazeption! (potenziell teratogen)

Ribavirin sichere Empfängnisverhütung bis 4 Monate nach Therapieende!!!! bis 7 Monate

Zusätzliche Nebenwirkungen von Therapien mit DAAs (HCV Genotyp 1) Anämie (Incivo+Victrelis, RBV) Leukozytopenie (Victrelis, PEG-IFN) Ausschlag (Incivo, IFN) Dosierung (Viele Tabletten!!! Zeiten strikt einhalten!!!) (Kosten)

Schwergrad Zeitlicher Verlauf Nebenwirkung Interferon / Ribavirin Neutropenie / Thrombopenie Anämie grippeartige Symptome Müdigkeit psychische Nebenwirkungen 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 IFN/Riba Therapie (Wochen)

Grippeähnliche Nebenwirkungen hpts. zu Therapiebeginn Fieber, Kopfweh, Gelenks- und Muskelschmerzen, Müdigkeit Mexalen (Paracetamol), ev. anderes Schmerzmittel Körperliche Schonung

Nebenwirkungen auf Blutbild Verminderung der roten Blutkörperchen Verminderung der weißen Blutkörperchen Verminderung der Blutplättchen Müdigkeit, Schwäche Erhöhte Infektanfälligkeit erhöhte Blutungsneigung Reduktion der Ribavirindosis Erythropoetin Reduktion der Interferondosis G-CSF Reduktion der Interferondosis

Management neuropsychiatrischer Nebenwirkungen neuro-psychiatrische Basisdiagnostik: psychiatrische Eigenanamnese, Drogenanamnese, Familienanamnese, Persönlichkeitsdiagnostik, Medikamentenanamnese Maßnahmen vor Therapie Eruierung psychosozialer Problemfelder: Berufsanamnese, Krisenfelder, Kinder, Partnerschaftsberatung, etc. Erörterung möglicher Nebenwirkungen von IFN- (Schlafstörungen, Depressionen, Gereiztheit, Suchtdruck, etc.) vor und regelmäßig während der Therapie mit dem Patienten (und wenn möglich mit einer Bezugsperson)

Psychiatrische Nebenwirkungen unter Peg - INF-α Am J Gastroenterol. 2009 Dec;104(12):2949-58. Epub 2009 Sep 29.

Depression während Interferontherapie Therapie der Wahl: SSRI Therapie z.b. Seropram (Citalopram); Seroxat (Paroxetin) Strategie I: Strategie II: vor Beginn der antiviralen Therapie mit antidepressiver Therapie beginnen Erst beim Auftreten von Symptomen mit antidepressiver Therapie beginnen

Konzentrations-/Gedächtnisstörungen Therapieoptionen Schlafregulation Antidepressiva - SSRI: z.b.: S-Citalopram (Cipralex) 10-20mg/Tag Citalopram (Seropram) 20-40mg/Tag - NRI: z.b.: Reboxetin (Edronax) 2-8mg/Tag

Depression Anämie unspezifische NW der Therapie Hepatitis C andere Ursache Müdigkeit Antidepressiva Ribavirindosis reduzieren IFN-Dosis reduzieren Ursache behandeln Erythropoietin? Ribavirin absetzen Therapie absetzen Therapie fortführen

Nebenwirkungen während einer Therapie mit Interferon plus Ribavirin Verstärktes Austrocknen von Schleimhäuten Nase Augen Atemwege trockener Reizhusten Coldistop Nasenöl Oculotect Fluid-Augentropfen?????

Dermatologische Nebenwirkungen unter IFN/RBV Therapie verstärktes Austrocknen der Haut trockene Haut, vermehrte Schuppung, Juckreiz Fettsalbe

Dermatologische Nebenwirkungen unter IFN/RBV Therapie Exanthem (Hautausschlag), Juckreiz lokales Steroid + orales Antihistaminicum Interferon und Ribavirin absetzen?? systemisch Steroide + Antihistaminicum (systemisch)

Kontraindikationen Schwere Leber- und Niereninsuffizienz Bestehende Depression oder Angststörung Drogenabusus (1 Jahr Abstinenz oder Substitutionstherapie) Alkoholabusus (1 Jahr Abstinenz) Anämie, Thrombozytopenie, Leukozytopenie Schwangerschaft oder Kinderwunsch Autoimmunerkrankungen Schilddrüsenerkrankungen Diabetes Herz-Kreislauf-Erkrankungen Hauterkrankungen (z.b.: Psoriasis vulgaris)

Was bringt die Zukunft?

SVR4, 12, or 24 (%) IFN-freie Therapien bei HCV GT1 Sofosbuvir (Nuc) + daclatasvir (NS5A)+RBV Patienten ABT-450/r (PI) + ABT-333 (NNI)+ ABT-267 (NS5A) + RBV Sofosbuvir (Nuc) + GS-5885+RBV Sofosbuvir (Nuc) + daclatasvir (NS5A) x 24 wks Daclatasvir (NS5A) + asunaprevir (PI) +BMS 791325 (NNI) 100 100 [1] 100 [2] 98 [3] 97 [1] 94 [4] 80 60 40 20 n/n = 0 15/15 25/25 77/79 2-3 DAAs + RBV 28/29 15/16 2-3 DAAs, No RBV Major caveats: small n, no/few patients with cirrhosis 1. Sulkowski M, et al. AASLD 2012. Abstract LB-2. 2. Gane E, et al. AASLD 2012. Abstract 229.3. Kowdley KV, et al. AASLD 2012. Abstract LB-1. 4. Everson G, et al. AASLD 2012. Abstract LB-3.

SVR12 or 24 (%) SVR12 (%) Quad Therapy bei Null-Respondern Daclatasvir (NS5A) + Asunaprevir (PI) + PegIFN/RBV x 24 wks (Quad) 100 80 90 [1] 88% GT1a 93* [2] Danoprevir/r (PI) + Mericitabine (Nuc) + PegIFN/RBV x 24 wks (Quad) [3] 100 80 61% GT1a 84 60 60 40 40 20 n/n = 9/10 38/41 0 *Asunaprevir QD and BID combined. 20 0 n/n = 62/74 Quad therapy may be a good option for null responders Well tolerated BUT cirrhotics excluded 1. Lok AS, et al. N Engl J Med. 2012;366:216-224. 2. Lok AS, et al. AASLD 2012. Abstract 79. 3. Feld JJ, et al. AASLD 2012. Abstract 81.

Vielen Dank! thomas-matthias.scherzer@meduniwien.ac.at