ANHANG 239 8 Anhang Anhang A: Pharmakokinetik von KP46 Anhang B: Pharmakokinetik von KP119 Anhang C: Populations-PK/PD Modell zur Platin-DNA-Addukt-Bildung in Leukozyten
24 ANHANG A Anhang A: Pharmakokinetik von KP46
ANHANG A 241 Ein- und Ausschlusskriterien KP46 Studie Einschlusskriterien Männer und Frauen älter als 18 Jahre (19 Jahre in Österreich); Frauen im gebärfähigen Alter werden eingeschlossen, wenn: o Negativer Schwangerschaftstest vor der Voruntersuchung und innerhalb 48 h vor Beginn der Behandlungsperiode und o Routinemäßige Verwendung adäquater Verhütungsmethoden und o Einverständnis, während der Studie keine Schwangerschaft zu planen Histologisch und zytologisch gesicherter maligner Tumor; Therapiemöglichkeiten sind ausgeschöpft oder keine adäquate Therapie steht zur Verfügung Keine Therapie der Tumorerkrankung (Chemo-, Hormon-, Immun oder Radiotherapie) innerhalb der letzten vier Wochen Lebenserwartung von drei Monaten ECOG-Performance-Status 2 Darüber hinaus musste die Leber-, Nieren- und Knochenmarksfunktion durch folgende Parameter bestätigt sein: o Leukozyten 3, 1 9 /L o Thrombozyten 1 1 9 /L o Hämoglobin 1 g/l o Serumkreatinin 1,4 mg/dl o Kreatininclearance 6 ml/min o Bilirubin 2,5 mg/dl o AST und ALT 2,5 der oberen Grenze * bei normaler Leberfunktion, Freiwillige unterzeichnete Einverständniserklärung Ausschlusskriterien * Schwangerschaft und Stillzeit, unzureichende Methoden der Empfängnisverhütung Aktive Infektionen Schlecht kontrollierte Komedikation oder mit dem Studienprotokoll nicht vereinbare schwerwiegende maligne Erkrankungen Klinische bestätigte Hirnmetastasen oder Hirnhautkarzinose Alkohol- oder Drogenabhängigkeit Psychische oder emotionale Einschränkungen, die die Einverständniserklärung entkräften oder eine Einschränkung der Studienteilnahme bedeuten Fehlende Einverständniserklärung Bei Patienten mit Lebermetastasen bis zum fünffachen der oberen Grenze der Normalwerte
242 ANHANG A Patient 1 Dosis 6 mg (entsprechen 8,33 mg Gallium) Pharmakokinetik im Plasma Gallium-Konzentrations-Zeit-Profil im Plasma nach 14 Einnahmen von KP46 [ KP46-Gabe, gemessene Galliumkonzentration] 7 Ga-Konzentration [ g/l] 6 5 4 3 2 1 2 4 6 8 Gallium-Konzentrations-Zeit-Profil im Plasma nach 1. (links) und 14. Einnahme (rechts) von KP46 [ KP46-Gabe, gemessene Galliumkonzentration] 7 Ga-Konzentration [ g/l] 6 5 4 3 2 1 1 2 3 4 5 4 5 6 7 8
ANHANG A 243 Pharmakokinetische Parameter (Nicht-kompartimentelle Analyse) 1. Einnahme # 14. Einnahme C max [ g/l] 15,5 * 25, AUC -24h [ g h/l] 363,6 384,3 AUC [ g h/l] n.e. n.a. CL/F [L/h] n.e. 21,7 t ½z [h] n.e. 198, V Z /F [L] n.e. 6193,1 # * n.e. n.a. Plasmakonzentrationen unterhalb LLOQ wurden in die Berechnung der PK-Parameter einbezogen der Maximalwert (66,6 g/l) wurde ausgeschlossen, da unplausibel nicht ermittelt, da z nicht abgeschätzt werden konnte nicht anwendbar Ausscheidung im Urin Individuelle Sammlungsintervalle Intervall [h] ** t [h] ** U cum 4 4, 2,94 4 8 4, 1,3 8 24 16, 18,56 316 32 4, 11,28* 32 336 16, 36,14* * ** unvollständige Dokumentation und unvollständige Urinsammlung theoretische Intervalle wurden verwandt, da Dokumentation fehlte 24 h Sammelurin Einnahme t o -t z [h] U cum rel. U cum * AUC t tz [ g h/l] CL R (L/h) U rel. U ** 1. 23,4 18,56,22 n.b. n.b. n.b. n.b. 14. n.d. n.b. n.b. n.b. n.b. n.a. n.a. * relative ausgeschiedene kumulative Menge bezogen auf U cum /Dosis ** relative ausgeschiedene kumulative Menge bezogen auf die erste Dosis U /Dosis n.a. nicht anwendbar n.b. nicht berechnet aufgrund fehlender Informationen n.d. nicht dokumentiert
244 ANHANG A Patient 2 Dosis 5 mg (entsprechen 6,94 mg Gallium) Pharmakokinetik im Plasma Gallium-Konzentrations-Zeit-Profil im Plasma nach 14 Einnahmen von KP46 [ KP46-Gabe, gemessene Galliumkonzentration] 14 Ga-Konzentration [ g/l] 12 1 8 6 4 2 2 4 6 8 Gallium-Konzentrations-Zeit-Profil im Plasma nach 1. (links) und 14. Einnahme (rechts) von KP46 [ KP46-Gabe, gemessene Galliumkonzentration] 14 Ga-Konzentration [ g/l] 12 1 8 6 4 2 1 2 3 4 5 4 5 6 7 8
ANHANG A 245 Pharmakokinetische Parameter (Nicht-kompartimentelle Analyse) 1. Einnahme # 14. Einnahme # C max [ g/l] 11,5 9,7 AUC -24h [ g h/l] 99,1 87,1 AUC [ g h/l] 162,1 n.a. CL/F [L/h] 42,8 79,7 t ½z [h] 18,8 433,2 V Z /F [L] 1163,5 49821,1 # n.a. Plasmakonzentrationen unterhalb LLOQ wurden in die Berechnung der PK-Parameter einbezogen nicht anwendbar Ausscheidung im Urin Individuelle Sammlungsintervalle Intervall [h] t [h] U cum, 4, 4,,91 4, 8, 4, 2,3 8, 24, 16, 9,42 312, 316,1 4,1,5 316,1 32, 3,9 6,42 32, 336, 16, 12,92 336, 36,2 24,2 2,44 24 h Sammelurin Einnahme t o -t z [h] U cum rel. U cum AUC t tz [ g h/l] CL R (L/h) U rel. U 1. # 23,95 9,42,14 99,1,95 15,4,222 14. # 48,12 2,44,29 14,5,145 n.a. n.a. ** n.a. relative ausgeschiedene kumulative Menge bezogen auf die erste Dosis U /Dosis nicht anwendbar
246 ANHANG A Patient 3 Dosis 5 mg (entsprechen 6,94 mg Gallium) Pharmakokinetik im Vollblut Gallium-Konzentrations-Zeit-Profil im Vollblut nach 14 Einnahmen von KP46 [ KP46-Gabe, gemessene Gallium-Konzentration] 3 Ga-Konzentration [ g/l] 2 1 2 4 6 8 Gallium-Konzentrations-Zeit-Profil im Vollblut nach 1. (links) und 14. Einnahme (rechts) von KP46 [ KP46-Gabe, gemessene Galliumkonzentration] 3 Ga-Konzentration [ g/l] 2 1 1 2 3 4 5 4 5 6 7 8
ANHANG A 247 Pharmakokinetik im Plasma Gallium-Konzentrations-Zeit-Profil im Plasma nach 14 Einnahmen von KP46 [ KP46-Gabe, gemessene Galliumkonzentration] 4 Ga-Konzentration [ g/l] 3 2 1 2 4 6 8 Gallium-Konzentrations-Zeit-Profil im Plasma nach 1. (links) und 14. Einnahme (rechts) von KP46 [ KP46-Gabe, gemessene Galliumkonzentration] 4 Ga-Konzentration [ g/l] 3 2 1 1 2 3 4 5 4 5 6 7 8
248 ANHANG A Pharmakokinetische Parameter (Nicht-kompartimentelle Analyse) 1. Einnahme # 14. Einnahme C max [ g/l] 5,5 37,7 AUC -24h [ g h/l] 79,3 638,6 AUC [ g h/l] 12,5 n.a. CL/F [L/h] 67,7 1,9 t ½z [h] 9,9 93,7 V Z /F [L] 966,1 1468,6 # n.a. Plasmakonzentrationen unterhalb LLOQ wurden in die Berechnung der PK-Parameter einbezogen nicht anwendbar Ausscheidung im Urin Individuelle Sammlungsintervalle Intervall [h] t [h] U cum, 4,7 4,7,29 4,7 8, 3,3,61 8, 23, 15, 16,34 311,6 315,5 3,9 4,33 315,5 319,4 3,9 9,56 319,4 335,4 16, 23,34 335,4 359,4 24, 37,78 24 h Sammelurin Einnahme t o -t z [h] U cum rel. U cum AUC t tz [ g h/l] CL R (L/h) U rel. U 1. # 23, 16,34,24 79,3,26 21,11,34 14. 47,8 37,78,54 1159,,33 n.a. n.a. # n.a. Plasmakonzentrationen unterhalb LLOQ wurden in die Berechnung der PK-Parameter einbezogen nicht anwendbar
ANHANG A 249 Patient 4 Dosis 9 mg (entsprechen 12,495 mg Gallium) Pharmakokinetik im Vollblut Gallium-Konzentrations-Zeit-Profil im Vollblut nach 14 Einnahmen von KP46 [ KP46-Gabe, gemessene Galliumkonzentration] 8 Ga-Konzentration [ g/l] 6 4 2 2 4 6 8 Gallium-Konzentrations-Zeit-Profil im Vollblut nach 1. (links) und 14. Einnahme (rechts) von KP46 [ KP46-Gabe, gemessene Galliumkonzentration] 8 Ga-Konzentration [ g/l] 6 4 2 1 2 3 4 5 4 5 6 7 8
25 ANHANG A Pharmakokinetik im Plasma Gallium-Konzentrations-Zeit-Profil im Plasma nach 14 Einnahmen von KP46 [ KP46-Gabe, gemessene Galliumkonzentration] 1 Ga-Konzentration [ g/l] 8 6 4 2 2 4 6 8 Gallium-Konzentrations-Zeit-Profil im Plasma nach 1. (links) und der 14. Einnahme (rechts) von KP46 [ KP46-Gabe, gemessene Galliumkonzentration] 1 Ga-Konzentration [ g/l] 8 6 4 2 1 2 3 4 5 4 5 6 7 8
ANHANG A 251 Pharmakokinetische Parameter (Nicht-kompartimentelle Analyse) 1. Einnahme # 14. Einnahme C max [ g/l] 1,4 92,1 AUC -24h [ g h/l] 17,9 1657, AUC [ g h/l] 315, n.a. CL/F [L/h] 39,7 7,5 t ½z [h] 19,3 21, V z /F [L] 111,8 2285,1 # n.a. Plasmakonzentrationen unterhalb LLOQ wurden in die Berechnung der PK-Parameter einbezogen nicht anwendbar Ausscheidung im Urin Individuelle Sammlungsintervalle Intervall [h] t [h] U cum, 4,7 4,7,79 4,7 8, 3,3 3,37 8, 23, 15, 5,77 312,3 316,3 4, 9,53 316,3 32,4 4,1 43,9 32,4 335, 14,6 8,76 335, 359,1 24,1 294,6 24 h Sammelurin Einnahme t o -t z [h] U cum rel. U cum AUC t tz [ g h/l] CL R (L/h) U rel. U 1. # 23, 5,77,5 17,9,34 1,71,86 14. 46,8 294,6 2,36 316,4,98 n.a. n.a. # n.a. Plasmakonzentrationen unterhalb LLOQ wurden in die Berechnung der PK-Parameter einbezogen nicht anwendbar
252 ANHANG A Patient 5 Dosis 22 mg (entsprechen 3,54 mg Gallium) Pharmakokinetik im Plasma Gallium-Konzentrations-Zeit-Profil im Plasma nach 14 Einnahmen von KP46 [ KP46-Gabe, gemessene Galliumkonzentration] 3 Ga-Konzentration [ g/l] 25 2 15 1 5 2 4 6 8 Gallium-Konzentrations-Zeit-Profil im Plasma nach 1. (links) und 14. Einnahme (rechts) von KP46 [ KP46-Gabe, gemessene Galliumkonzentration] 3 Ga-Konzentration [ g/l] 25 2 15 1 5 1 2 3 4 5 4 5 6 7 8
ANHANG A 253 Pharmakokinetische Parameter (Nicht-kompartimentelle Analyse) 1. Einnahme # 14. Einnahme C max [ g/l] 13,5 14,3 AUC -24h [ g h/l] 57,4 291,9 AUC [ g h/l] n.e. n.a. CL/F [L/h] n.e. 14,6 t ½z [h] n.e. 141,5 V Z /F [L] n.e. 21353, # n.e. n.a. Plasmakonzentrationen unterhalb LLOQ wurden in die Berechnung der PK-Parameter einbezogen nicht ermittelt, da z nicht abgeschätzt werden konnte nicht anwendbar Ausscheidung im Urin Individuelle Sammlungsintervalle Intervall [h] t [h] U cum, 4, 4, n.b. 4, 24, 2, 11,27 * 311,4 315,9 4,5 4,66 315,9 319,9 4, 17,5 319,9 335,9 16,9 3,1 * unvollständige Urinsammlung n.b. nicht berechnet, da Galliumkonzentration < LLOQ 24 h Sammelurin Einnahme t o -t z [h] U cum rel. U cum AUC t tz [ g,h/l] CL R (L/h) U rel. U 1. # 24, n.b. n.b. 57,4 n.b. n.b. n.b. 14. 24,5 3,1,98 n.b. n.b. n.a. n.a. # Plasmakonzentrationen unterhalb LLOQ wurden in die Berechnung der PK-Parameter einbezogen n.a. nicht anwendbar n.b. nicht berechnet aufgrund fehlender Informationen
254 ANHANG A Patient 6 Dosis 44 mg (entsprechen 61,9 mg Gallium) Pharmakokinetik im Plasma Gallium-Konzentrations-Zeit-Profil im Plasma nach 14 Einnahmen von KP46 [ KP46-Gabe, gemessene Galliumkonzentration] 5 Ga-Konzentration [ g/l] 4 3 2 1 2 4 6 8 Gallium-Konzentrations-Zeit-Profil im Plasma nach 1. (links) und 14. Einnahme (rechts) von KP46 [ KP46-Gabe, gemessene Galliumkonzentration] 5 Ga-Konzentration [ g/l] 4 3 2 1 1 2 3 4 5 4 5 6 7 8
ANHANG A 255 Pharmakokinetische Parameter (Nichtkompartimentelle Analyse) 1. Einnahme # 14. Einnahme C max [ g/l] 2,3 26,1 AUC -24h [ g h/l] 43,6 613,2 AUC [ g h/l] n.e. n.a. CL/F [L/h] n.e. 99,6 t ½z [h] n.e. 169,1 V Z /F [L] n.e. 24299,6 # n.e. n.a. Plasmakonzentrationen unterhalb LLOQ wurden in die Berechnung der PK-Parameter einbezogen nicht ermittelt, da z nicht abgeschätzt werden konnte nicht anwendbar Ausscheidung im Urin Individuelle Sammlungsintervalle Intervall [h] t [h] U cum, 4, 4, n.b. 4, 8, 4, n.b. 8, 24, 16, 1,72 311,3 315,8 4,5 6,2 315,8 319,8 4, 8,31 319,8 335,8 14, 27,63 n.b. nicht berechnet, da Galliumkonzentration < LLOQ 24 h-sammelurin Einnahme t o -t z [h] U cum rel. U cum AUC t tz [ g h/l]] CL R (L/h) U rel. U 1. 24, n.b. n.b. 43,6 n.b. n.b. n.b. 14. 24,4 27,63,45 613,2,45 n.a. n.a. n.a. nicht anwendbar n.b. nicht berechnet aufgrund fehlender Informationen
256 ANHANG A Patient 7 Dosis 9 mg (entsprechen 124,95 mg Gallium) Pharmakokinetik im Vollblut Gallium-Konzentrations-Zeit-Profil im Vollblut nach 14 Einnahmen von KP46 [ KP46-Gabe, gemessene Galliumkonzentration] 4 Ga-Konzentration [ g/l] 3 2 1 2 4 6 8 Gallium-Konzentrations-Zeit-Profil im Vollblut nach 1. (links) und 14. Einnahme (rechts) von KP46 [ KP46-Gabe, gemessene Galliumkonzentration] 4 Ga-Konzentration [ g/l] 3 2 1 1 2 3 4 5 4 5 6 7 8
ANHANG A 257 Pharmakokinetik im Plasma Gallium-Konzentrations-Zeit-Profil im Plasma nach 14 Einnahmen von KP46 [ KP46-Gabe, gemessene Galliumkonzentration] 5 Ga-Konzentration [ g/l] 4 3 2 1 2 4 6 8 Gallium-Konzentrations-Zeit-Profil im Plasma nach 1. (links) und 14. Einnahme (rechts) von KP46 [ KP46-Gabe, gemessene Galliumkonzentration] 5 Ga-Konzentration [ g/l] 4 3 2 1 1 2 3 4 5 4 5 6 7 8
258 ANHANG A Pharmakokinetische Parameter (Nichtkompartimentelle Analyse) 1. Einnahme # 14. Einnahme C max [ g/l] 83, 392, AUC -24h [ g h/l] 1283, 8553,1 AUC [ g h/l] 3619,6 n,a, CL/F [L/h] 34,5 14,6 t ½z [h] 29, 13,8 V Z /F [L] 1444,4 2756,4 # n.a. Plasmakonzentrationen unterhalb LLOQ wurden in die Berechnung der PK-Parameter einbezogen nicht anwendbar Ausscheidung im Urin Individuelle Sammlungsintervalle Intervall [h] t [h] U cum, 3,9 3,9,69 3,9 8, 4,1 13,16 8, 21,9 13,9 39,88 31, 314,2 4,2 89,2 314,2 318,3 4,1 137,71 318,3 334,5 16,2 31,69 334,5 359, 24,5 731,65 24 h Sammelurin Einnahme t o -t z [h] U cum rel. U cum AUC t tz [ g h/l] CL R (L/h) U rel. U 1. # 21,92 39,88,3 1283,,31 112,21,9 14. 49, 731,65,59 15934,4,46 n.a. n.a. # Plasmakonzentrationen unterhalb LLOQ wurden in die Berechnung der PK-Parameter einbezogen n.a. nicht anwendbar
ANHANG B 259 Anhang B: Pharmakokinetik von KP119
26 ANHANG B Ein- und Auschlusskriterien der KP119-Studie Einschlusskriterien Männer und Frauen älter als 18 Jahre (19 Jahre in Österreich); Frauen im gebärfähigen Alter werden eingeschlossen, wenn: o Negativer Schwangerschaftstest vor der Voruntersuchung und innerhalb 48 h vor Beginn der Behandlungsperiode und o Routinemäßige Verwendung adäquater Verhütungsmethoden und o Einverständnis, während der Studie keine Schwangerschaft zu planen Histologisch und zytologisch gesicherter maligner Tumor; Therapiemöglichkeiten sind ausgeschöpft oder keine adäquate Therapie steht zur Verfügung Keine Therapie der Tumorerkrankung (Chemo-, Hormon-, Immun- oder Radiotherapie) innerhalb der letzten vier Wochen Lebenserwartung von drei Monaten ECOG-Performance-Status 2 Darüber hinaus musste die Leber-, Nieren- und Knochenmarksfunktion durch folgende Parameter bestätigt sein: o Leukozyten 3, 1 9 /L o Thrombozyten 1 1 9 /L o Hämoglobin 1 g/l o Serumkreatinin 1,4 mg/dl o Kreatininclearance 6 ml/min o Bilirubin 2,5 mg/dl o AST und ALT 2,5 der oberen Grenze * bei normaler Leberfunktion Freiwillige unterzeichnete Einverständniserklärung Ausschlusskriterien * Schwangerschaft und Stillzeit, unzureichende Methoden der Empfängnisverhütung Aktive Infektionen Schlecht kontrollierte Komedikation oder mit dem Studienprotokoll nicht vereinbare schwerwiegende maligne Erkrankungen Klinische bestätigte Hirnmetastasen oder Hirnhautkarzinose Alkohol- oder Drogenabhängigkeit Psychische oder emotionale Einschränkungen, die die Einverständniserklärung entkräften oder eine Einschränkung der Studienteilnahme bedeuten Fehlende Einverständniserklärung Bei Patienten mit Lebermetastasen bis zum fünffachen der oberen Grenze der Normalwerte
ANHANG B 261 Patient 1 Dosis: 25 mg (entsprechen 5,32 mg Ruthenium) Pharmakokinetik im Plasma Ruthenium-Konzentrations-Zeit-Profil im Plasma nach sechs Applikationen von KP119 [ gemessene Rutheniumkonzentration, abgeschätzte Rutheniumkonzentration] 3. Ru-Konzentration [mg/l] 2. 1.. 2 4 6 8 Ruthenium-Konzentrations-Zeit-Profil im Plasma nach der 1. (links) und 5. Applikation (rechts) von KP119 [ gemessene Rutheniumkonzentration, abgeschätzte Rutheniumkonzentration] 3. Ru-Konzentration [mg/l] 2. 1.. 2 4 6 34 36 38 4
262 ANHANG B Pharmakokinetische Parameter im Plasma 1. Applikation 5. Applikation Alle Applikationen C max [mg/l] 1,26 2,63 2,63 AUC [mg h/l] 88,6 137 143 t ½ 1 [h] 4,28 1,86 4,14 t ½ z [h] 8,6 9,3 151 CL [ml/min],95,61,59 V ss [L] 6,41 4,75 7,46 Ausscheidung im Urin Individuelle Sammlungsintervalle Sammlungs- Intervall[h] t [h] C av [mg/l] U cum [mg] CL R (ti ti-1) [ml/min], 1,63 1,63 1,14,2,14 1,63 4,13 2,5 1,1,8,42 4,13 8,38 4,25,87,16,36 8,38 14,1 5,75,74,23,27 14,1 68,6 Keine quantitative Urinsammlung * 68,6 71,3 2,63,4 -,172 71,3 166,6 Keine quantitative Urinsammlung * 166,6 17,4 3,75 1,96 -,7 17,4 331,6 Unvollständige Dokumentation 331,6 338,6 7, - ***,1 ** - *** 338,6 342,6 4, 2,12,113,22 342,6 352,6 1, 1,88,227,1 352,6 356,9 4,25 1,77,26,74 356,9 43,9 Keine quantitative Urinsammlung * 43,9 47,9 4, 1,22 -,192 47,9 411,4 3,5 2,25 -,138 411,4 671,6 Keine quantitative Urinsammlung * * Annahme ausgehend von geringem Urinvolumen ** unvollständige Urinsammlung *** nicht abgeschätzt, da Intervallmitte vor Ende der Infusion lag
ANHANG B 263 24 h-sammelurin Applikation t o -t z [h] U cum rel. U cum AUC t tz [ g h/l] CL R (L/h) U rel. U 1. 14,1,2,46 12,5,31,16 3,23 5. 19,8,26 n.a. 39,1,111 n.a. n.a. n.a. nicht anwendbar
264 ANHANG B Patient 2 Dosis: 5 mg (entsprechen 1,64 mg Ruthenium) Pharmakokinetik im Plasma Ruthenium-Konzentrations-Zeit-Profil im Plasma nach sechs Applikationen von KP119 [ gemessene Rutheniumkonzentration, abgeschätzte Rutheniumkonzentration] 5. Ru-Konzentration [mg/l] 4. 3. 2. 1.. 2 4 6 Ruthenium-Konzentrations-Zeit-Profil im Plasma nach der 1. (links) und 5. Applikation (rechts) von KP119 [ gemessene Rutheniumkonzentration, abgeschätzte Rutheniumkonzentration] 5. Ru-Konzentration [mg/l] 4. 3. 2. 1.. 2 4 6 34 36 38 4
ANHANG B 265 Pharmakokinetische Parameter im Plasma 1. Applikation 5. Applikation Alle Applikationen C max [mg/l] 1,96 4,24 4,67 AUC [mg h/l] 19 38 339 t ½ 1 [h] 5,21 5, 7,71 t ½ z [h] 117 194 254 CL [ml/min],88,55,49 V ss [L] 8,67 8,97 1,5 Ausscheidung im Urin Individuelle Sammlungsintervalle Sammlungs- Intervall [h] t [h] C av [mg/l] U cum [mg] CL R (ti ti-1) [ml/min], 5,3 5,3 1,72,19,35 5,3 1,5 5,18 1,36,39,45 1,5 2,1 9,57 1,11,76,58 2,1 239,7 Keine quantitative Urinsammlung * 239,7 336,9 Keine quantitative Urinsammlung * 336,9 341,1 4,22 3,86,18,111 341,1 347,5 6,38 3,42,197,68 347,5 354,8 7,32 3,14,315,86 354,8 357,3 2,55 3,2,379,138 * Annahme ausgehend von geringem Urinvolumen 24 h-sammelurin Applikation t o -t z [h] U cum rel. U cum AUC t tz [ g h/l] CL R (L/h) U rel. U 1. 2,1,8,75 27,4,46,52 5,2 5. 2,4,38 n.a. 69,2,91 n.a. n.a. n.a. nicht anwendbar
266 ANHANG B Patient 3 Dosis: 1 mg (entsprechen 2,127 mg Ruthenium) Pharmakokinetik im Plasma Ruthenium-Konzentrations-Zeit-Profil im Plasma nach sechs Applikationen KP119 [ gemessene Rutheniumkonzentration, abgeschätzte Rutheniumkonzentration] 1. Ru-Konzentration [mg/l] 8. 6. 4. 2.. 2 4 6 Ruthenium-Konzentrations-Zeit-Profil im Plasma nach der 1. (links) und 5. Applikation (rechts) [ gemessene Rutheniumkonzentration, abgeschätzte Rutheniumkonzentration] 1. Ru-Konzentration [mg/l] 8. 6. 4. 2.. 2 4 6 34 36 38 4
ANHANG B 267 Pharmakokinetische Parameter im Plasma 1. Applikation 5. Applikation Alle Applikationen C max [mg/l] 4,46 7,33 7,96 AUC [mg h/l] 329 513 468 t ½ 1 [h] 6,9 7,62 1,6 t ½ z [h] 9,5 2 161 CL [ml/min] 1,2,65,72 V ss [L] 7,63 1,9 9,37 Ausscheidung im Urin Individuelle Sammlungsintervalle Sammlungs- Intervall [h] t [h] C av [mg/l] U cum [mg] CL R (ti ti-1) [ml/min], 1,42 1,42 -**,7 -** 1,42 4,75 3,33 3,66,25,25 4,75 7,25 2,5 3,24,36,22 7,25 9,17 1,92 2,99,5,41 9,17 11,2 2, 2,81,65,44 11,2 14,2 3, 2,63,8,32 14,2 22,2 8, 2,33,124,39 22,2 24,8 2,67 2,14,139,43 24,8 335,4 Keine quantitative Urinsammlung* 335,4 337,7 2,25 -**,112 -** 337,7 34,2 2,5 6,47,27,98 34,2 343,7 3,5 6,9,285,61 343,7 345,6 1,92 5,82,356,17 345,6 349,2 3,58 5,59,518,135 349,2 351,7 2,5 5,39,62,125 351,7 358,6 6,92 5,14,917,139 358,6 359,6 1,3 4,98,951,19 359,6 48,4 Keine quantitative Urinsammlung* 48,4 411,6 3,17 7,63 -,69 * Annahme ausgehend von geringem Urinvolumen ** nicht abgeschätzt,da das Mittel des Sammlungsintervalls vor Ende der Infusion lag
268 ANHANG B 24 h Sammelurin Applikation t o -t z [h] U cum rel. U cum AUC t tz [ g h/l] CL R (L/h) U rel. U 1. 24,8,14,69 7,5,33,65 3,23 5. 22,9,95 n.a. 134,118 n.a. n.a. n.a. nicht anwendbar
ANHANG B 269 Patient 4 Dosis: 2 mg (entsprechen 4,255 mg Ruthenium) Pharmakokinetik im Plasma Ruthenium-Konzentrations-Zeit-Profil im Plasma nach sechs Applikationen KP119 [ gemessene Rutheniumkonzentration, abgeschätzte Rutheniumkonzentration] 25 Ru-Konzentration [mg/l] 2 15 1 5 2 4 6 8 Ruthenium-Konzentrations-Zeit-Profil im Plasma nach der 1. (links) und der 5. Applikation (rechts) [ gemessene Rutheniumkonzentration, abgeschätzte Rutheniumkonzentration] 25. Ru-Konzentration [mg/l] 2. 15. 1. 5.. 2 4 6 34 36 38 4
27 ANHANG B Pharmakokinetische Parameter im Plasma 1. Applikation * 5. Applikation Alle Applikationen ** C max [mg/l] 1,8 22,5 22,5 AUC [mg h/l] 691 1273 165 t ½ 1 [h] 6,86 5,33 1,6 t ½ z [h] 69, 97,4 229 CL [ml/min],97,53,42 V ss [L] 5,46 4,35 7,83 * ** Abschätzung ohne Konzentration von Tag 4, dbi (72,1 h), Abschätzung ohne Konzentration von Tag 15, C max (337,4 h) Ausscheidung im Urin Individuelle Sammlungsintervalle Sammlungs- Intervall[h] t [h] C av [mg/l] U cum [mg] CL R (ti ti-1) [ml/min], 2,98 2,98 1,52,25,14 2,98 7,4 4,42 9,2,67,18 7,4 23,8 16,4 6,56,84,3 23,8 336,4 Keine quantitative Urinsammlung * 336,4 342,4 6, 2,59,181,24 342,4 36,4 18, 16,94,971,43 36,4 384,4 24, 14,14 2,355,68 384,4 n.d. 24, 11,89 3,874,89 n.d. 65, Keine quantitative Urinsammlung * n.d. nicht dokumentiert, Annahme: 48,4h * Annahme ausgehend von geringem Urinvolumen 24 h Sammelurin Applikation t o -t z [h] U cum rel. U cum AUC t tz [ g h/l] CL R (L/h) U rel. U 1. 23,8,8,21 182,8,32,79 5. 71,9 3,87 n.a. 148,62 n.a. n.a. n.a. nicht anwendbar
ANHANG B 271 Patient 5 Dosis: 4 mg (entsprechen 8,51 mg Ruthenium) Pharmakokinetik im Plasma Ruthenium-Konzentrations-Zeit-Profil im Plasma nach sechs Applikationen KP119 [ gemessene Rutheniumkonzentration, abgeschätzte Rutheniumkonzentration] 5. Ru-Konzentration [mg/l] 4. 3. 2. 1.. 2 4 6 Zeit [h] nach Beginn der Therapie Ruthenium-Konzentrations-Zeit-Profil im Plasma nach der 1. (links) und 5. Applikation (rechts) [ gemessene Rutheniumkonzentration, abgeschätzte Rutheniumkonzentration] 5. Ru-Konzentration [mg/l] 4. 3. 2. 1.. 2 4 6 34 36 38 4 Zeit [h] nach Beginn der Therapie
272 ANHANG B Pharmakokinetische Parameter im Plasma 1. Applikation 5. Applikation Alle Applikationen C max [mg/l] 3,5 43, 43, AUC [mg h/l] 1442 2357 2635 t ½ 1 [h] 1,59 2,29 11,9 t ½ z [h] 51,2 85,5 157 CL [ml/min],93,57,51 V ss [L] 3,96 4,15 6,32 Ausscheidung im Urin Individuelle Sammlungsintervalle Sammlungs- Intervall[h] t [h] C av [mg/l] U cum [mg] CL R (ti ti-1) [ml/min], 4,52 4,52 - **,57 - ** 4,52 9,2 4,68 21,31,143,14 9,2 19,3 1,1 16,4,321,18 19,3 31,4 12,1 13,68,43,11 31,4 4,1 8,75 11,88,67,28 4,1 44,2 4,8 1,89,719,42 44,2 65,9 21,7 9,15 1,28,26 65,9 331,2 Keine quantitative Urinsammlung * 331,2 338,1 6,92 - **,775 - ** 338,1 354, 15,9 33,29 1,379,19 354, 378,8 24,8 27,83 2,765,34 378,8 398,1 19,3 23,28 3,945,44 * Annahme ausgehend von geringem Urinvolumen ** nicht abgeschätzt, da das Mittel des Sammlungsintervalls vor Ende der Infusion lag 24 h Sammelurin Applikation t o -t z [h] U cum rel. U cum AUC t tz [ g h/l] CL R (L/h) U rel. U 1. 65,9 857 1,3 1,28,2 1,73 2,15 5. 63,7 182 3,94 n.a.,36 n.a. n.a. n.a. nicht anwendbar
ANHANG B 273 Patient 6 Dosis: 6 mg (entsprechen 12,765 mg Ruthenium) Pharmakokinetik im Plasma Ruthenium-Konzentrations-Zeit-Profil im Plasma nach sechs Applikationen von KP119 [ gemessene Rutheniumkonzentration, abgeschätzte Rutheniumkonzentration] 5. Ru-Konzentration [mg/l] 4. 3. 2. 1.. 2 4 6 8 Zeit [h] nach Beginn der Therapie Ruthenium-Konzentrations-Zeit-Profil im Plasma nach der 1. Applikation von KP119 [ gemessene Rutheniumkonzentration, abgeschätzte Rutheniumkonzentration] 5. Ru-Konzentration [mg/l] 4. 3. 2. 1.. 2 4 6
274 ANHANG B Pharmakokinetische Parameter im Plasma 1. Applikation 5. Applikation Alle Applikationen C max [mg/l] 29, n.b. n.b. AUC [mg h/l] 2151 n.b. n.b. t ½ 1 [h] 2,5 n.b. n.b. t ½ z [h] 68,1 n.b. n.b. CL [ml/min],94 n.b. n.b. V ss [L] 5,43 n.b. n.b. n.b. nicht bestimmt Ausscheidung im Urin Individuelle Sammlungsintervalle Sammlungs- Intervall [h] t [h] C av [mg/l] U cum [mg] CL R (ti ti-1) [ml/min], 2,45 2,45 - **,68 - ** 2,45 6,37 3,92 25,21,26,23 6,37 22,2 15,8 19,16,694,27 22,2 61,7 Keine quantitative Urinsammlung * * Annahme ausgehend von geringem Urinvolumen ** nicht abgeschätzt, da das Mittel des Sammlungsintervalls vor Ende der Infusion lag 24 h-sammelurin Applikation t o -t z [h] U cum rel. U cum AUC t tz [ g h/l] CL R (L/h) U rel. U 1. 22,2,69,57 449,26 3,33 2,75 5. - n.b. n.b. n.b. n.b. n.b. n.b. n.b. nicht bestimmt
ANHANG B 275 Patient 7 Dosis: 6 mg (entsprechen 12,765 mg Ruthenium) Pharmakokinetik im Plasma Ruthenium Konzentrations-Zeit-Profil im Plasma nach sechs Applikationen von KP119 [ gemessene Rutheniumkonzentration, abgeschätzte Rutheniumkonzentration] 6. Ru-Konzentration [mg/l] 4. 2.. 2 4 6 8 Ruthenium Konzentrations-Zeit-Profil im Plasma nach der 1. (links) und 5. Applikation (rechts) von KP119 [ gemessene Rutheniumkonzentration, abgeschätzte Rutheniumkonzentration] 6. Ru-Konzentration [mg/l] 4. 2.. 2 4 6 34 36 38 4
276 ANHANG B Pharmakokinetische Parameter im Plasma 1. Applikation * 5. Applikation Alle Applikationen C max [mg/l] 24,9 5,1 51,5 AUC [mg h/l] 1566 3244 4499 t ½ 1 [h] 3,38 5,23 17,6 t ½ z [h] 54,9 118 29 CL [ml/min] 1,29,62,45 V ss [L] 6, 6,26 1,4 * Abschätzung ohne Konzentration von Tag 4, dbi (71,2 h) Ausscheidung im Urin Individuelle Sammlungsintervalle Sammlungs- Intervall [h] t [h] C av [mg/l] U cum [mg] CL R (ti ti-1) [ml/min], 8, 8, 22,28,1,9 8, 24, 16, 16,42,567,3 24, 335,3 Keine quantitative Urinsammlung * 335,3 34,7 5,42 - ** 1,14 - ** 34,7 359,7 19, 4,97 4,721,79 359,7 599,2 Keine quantitative Urinsammlung* * Annahme ausgehend von geringem Urinvolumen ** nicht abgeschätzt, da das Mittel des Sammlungsintervalls vor Ende der Infusion lag 24 h Sammelurin Applikation t o -t z [h] U cum rel. U cum AUC t tz [ g h/l] CL R (L/h) U rel. U 1. 24,,57,47 411,23 2,16 1,79 5. 24, 4,72 n.a. 994,79 n.a. n.a. n.a. nicht anwendbar
Anhang C: Populations-PK/PD Modell zur Platin-DNA-Addukt- Bildung in Leukozyten
Erläuterung der Datensatz-Elemente des NONMEM -Datensatzes Element Einheit Beschreibung ID Identifikation des Individuums TIME [h] Zeit nach Beginn der Therapie TAD [h] Zeit nach letzter Dosis PTAD [h] Zeit nach letzter Dosis gemäß Protokoll DV [ g/l] [mmol/l] abhängige Variable PK abhängige Variable PD AMT [mg] [mmol] Dosis RATE [mg/h] Infusionsgeschwindigkeit CMT EVID OCC Kompartiment Ereignis Identifikation (z.b. Dosis, Beobachtung) Zyklus, Therapiezyklus M1F2 CLCR [ml/min] Geschlecht BSA [m²] Körperoberfläche BMI [kg/m²] Body-Mass-Index WT [kg] Gewicht HGT [cm] Größe Kreatininclearance, abgeschätzt nach Cockcroft und Gault STDY Studie FFM [kg] Fettfreie Masse SCR [mg/dl] Serumkreatininkonzentration AGE [Jahre] Alter S1O2 Sorafenibgabe LEUK [mmol/l] DNA in den Leukozyten
Goodness-of-Fit-Plots für das Modell BASE Studie 1, Studie 2; A: DV versus PRED, linear (links) und semilogarithmisch (rechts); B: DV versus, IPRE linear (links) und semilogarithmisch (rechts); C: WRES versus PRED (links) und IWRES versus IPRED (rechts) A Populations abgeschätzte 12. 8. 4... 4. 8. 12. Beobachtete Populations abgeschätzte 1 1.1.1.1.1 1 1 Beobachtete B Individuell abgeschätzte 12. 8. 4... 4. 8. 12. Beobachtete Individuell abgeschätzte 1 1.1.1.1.1 1 1 Beobachtete C 1 1 Gewichtete Residuen 5-5 Individuell gewichtete Residuen 5-5 -1..5 1. 1.5 2. -1 2 4 6 8 Populations abgeschätzte Individuell abgeschätzte
Goodness-of-Fit-Plots für das Modell BASE2RE Studie 1, Studie 2; A: DV versus PRED, linear (links) und semilogarithmisch (rechts); B: DV versus, IPRE linear (links) und semilogarithmisch (rechts); C: WRES versus PRED (links) und IWRES versus IPRED (rechts) A B C Populations abgeschätzte Individuell abgeschätzte Gewichtete Residuen 12. 8. 4... 4. 8. 12. Beobachtete 12. 8. 4... 4. 8. 12. 1 5-5 Beobachtete -1..5 1. 1.5 2. Populations abgeschätzte Populations abgeschätzte Individuell abgeschätzte Individuell gewichtete Residuen 1 1.1.1.1.1 1 1 Beobachtete 1 1.1.1.1.1 1 1 1 5-5 Beobachtete -1 1 2 3 4 Individuell abgeschätzte
Goodness-of-Fit-Plots für das finale Modell Studie 1, Studie 2; A: DV versus PRED, linear (links) und semilogarithmisch (rechts); B: DV versus, IPRE linear (links) und semilogarithmisch (rechts); C: WRES versus PRED (links) und IWRES versus IPRED (rechts) A Populations abgeschätzte 12. 8. 4... 4. 8. 12. Beobachtete Populations abgeschätzte 1 1.1.1.1.1 1 1 Beobachtete B Individuell abgeschätzte 12. 8. 4... 4. 8. 12. Beobachtete Individuell abgeschätzte 1 1.1.1.1.1 1 1 Beobachtete C 1 1 Gewichtete Residuen 5-5 Individuell gewichtete Residuen 5-5 -1..5 1. 1.5 2. -1 1 2 3 4 Populations abgeschätzte Individuell abgeschätzte
Ergebnisse von 897 Bootstrap-Läufen basierend auf dem finalen Modell Modell Parameter Fixed-effect-Parameter FINAL Median Abs. Fehler Rel. Fehler 95 % Konfidenzintervall CL [L/h] 13,9 13,9 <,1 <,1 12,9 15, V1 [L] 14,7 14,7 <,1 <,1 12,3 17,6 Q [L/h] 31,8 31,7,1,31 26,6 38, V2 [L] 242 242 <,1 <,1 223 264 Kovariateneinfluss CLCR,519,518,1,193,338,733 Random-effect-Parameter Interindividuelle Variabilität CL 28,9 28,7,3,1 22,7 34,2 V1 64, 62,3 1,66,3 45,8 77,8 Q 65,7 64,9,84,1 52,6 75,6 V2 36,9 36,2,68,2 27,7 44,2 Korr- CL-V1,145,137,8 5,52,72,21 Korr- CL-Q,128,123,5 3,91,64,181 Korr- CL-V2,73,69,4 5,75,37,13 Korr- V1-Q,394,378,16 4,6,227,547 Korr- V1-V2,221,21,11 4,98,12,319 Korr- Q-V2,218,29,9 4,13,124,299 Restfehler additiv-1,44,44 <,1,23,32,53 proportional-1 [mg/l] 58,5 58,,5,85 46, 72,7 additiv-2,38,37,2 4,17,,54 proportional-2 [mg/l] 19,2 19,2 <,1 <,1 17,5 2,8
Case-Deletion-Diagnostics Szenario 1 Ausschluss eines einzelnen Individuums aus dem Originaldatensatz; Original Parameterschätzung (vollständiger Datensatz), Parameterschätzung des reduzierten Datensatzes, -- 95 % Konfidenzintervall der Parameterschätzung des vollständigen Datensatzes CL [L/h] Q [L/h] 16 15 14 13 12 1 2 3 4 5 6 Ausgeschlossenes Individuum 4 35 3 25 V1 [L] V2 [L/h] 2 18 16 14 12 1 1 2 3 4 5 6 28 26 24 22 Ausgeschlossenes Individuum CL 2 1 2 3 4 5 6 Ausgeschlossenes Individuum.14.12.1.8.6.4 1 2 3 4 5 6 V1 2.7.5.3.1 1 2 3 4 5 6 Ausgeschlossenes Individuum 1 2 3 4 5 6.6 Ausgeschlossenes Individuum.2 Ausgeschlossenes Individuum Q.5.4.3 V2.15.1.2 1 2 3 4 5 6.5 1 2 3 4 5 6 Ausgeschlossenes Individuum Ausgeschlossenes Individuum
Case-Deletion-Diagnostics Szenario 2 Ausschluss von 1 % der Individuen aus dem Originaldatensatz; Original Parameterschätzung (vollständiger Datensatz), Parameterschätzung des reduzierten Datensatzes, -- 95 % Konfidenzintervall der Parameterschätzung des vollständigen Datensatzes CL [L/h] Q [L/h] 16 15 14 13 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9 111 Datensatz 4 35 3 25 V1 [L] V2 [L/h] 2 18 16 14 12 1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 111 Datensatz 28 26 24 22 CL 2 1 2 3 4 5 6 7 8 9 111 Datensatz.14.12.1.8.6.4 1 2 3 4 5 6 7 8 9 111 V1 2 1 2 3 4 5 6 7 8 9 111 Datensatz.7.5.3.1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 111 Q.6.5.4.3 Datensatz V2.2.15.1 Datensatz.2 1 2 3 4 5 6 7 8 9 111 Datensatz.5 1 2 3 4 5 6 7 8 9 111 Datensatz
Goodness-of-Fit-Plots für das finale PD-Modell FINALPD, A: DV versus PRED linear (links) und semi-logarithmisch (rechts); B DV versus IPRE linear (links) und semi-logarithmisch (rechts); C: WRES versus PRED (links) und iwres versus IPRE (rechts) Populations abgeschätzte Pt-Atome/1 6 -Nukleotide Individuell abgeschätzte Pt-Atome/1 6 -Nukleotide 24. 2. 16. 12. 8. 4.. 5 1 15 2 25 Beobachtete Pt-Atome/1 6 -Nukleotide 25. 2. 15. 1. 5... 5. 1. 15. 2. 25. Beobachtete Pt-Atome/1 6 -Nukleotide Gewichtete Residuen 3 2 1-1 -2-3 2 4 6 8 Populations abgeschätzte Pt-Atome/1 6 -Nukleotide Populations abgeschätzte Individuell abgeschätzte Pt-Atome/1 6 -Nukleotide Pt-Atome/1 6 -Nukleotide Individuell gewichtete Residuen 1 1 1.1.1.1.1 1 1 1 Beobachtete Pt-Atome/1 6 -Nukleotide 1 1 1.1.1.1.1 1 1 1 Beobachtete Pt-Atome/1 6 -Nukleotide 3 2 1-1 -2-3 2 4 6 8 1 Individuell abgeschätzte Pt-Atome/1 6 -Nukleotide