Entscheidungsfindung in der Erstlinientherapie welche Daten helfen weiter? Stefan Siemer
EAU (Ljungberg et al. 2014) Guidelines on Renal Cell Carcinoma, Update 2014,:www.uroweb.org/guidelines/online-guidelines/
COMPARZ (COMParing the efficacy, safety and tolerability of pazopanib vs sunitinib) COMPARZ: Randomisierte, offene direkte Vergleichsstudie mit 1.110 Patienten Haupteinschlusskriterien Fortgeschrittenes/metastasiertes RCC Klarzellige Histologie Keine vorangegangene systemische Therapie Messbare Erkrankung (RECIST 1.0) KPS 70 Angemessene Organfunktion Stratifizierungsfaktoren KPS 70/80 vs 90/100 Vorangegangene Nephrektomie Ausgangs-LDH >1,5 vs. 1,5 ULN R A N D O M I S I E R U N G Pazopanib 800 mg einmal täglich, kontinuierliche Einnahme (n=557) Sunitinib 50 mg einmal täglich, 4 Wo. Therapie/2 Wo. Pause (n=553) Primärer Endpunkt PFS (Nicht-Unterlegenheit) Motzer et al. NEJM, 369;8, August 22, 2013.
COMPARZ: Endpunkte¹, ² Primärer Endpunkt: PFS bestimmt durch unabhängige Gutachter Nicht-Unterlegenheit gilt als nachgewiesen, wenn die oberer Grenze des 95% KI der Hazard Ratio <1.25 Cox Analyse adjustiert nach den Stratifizierungsfaktoren 631 PFS Ereignisse werden für eine statistische Power von 80% benötigt (Zielpopulation: 1,100) Sekundäre Endpunkte: Gesamtüberleben Ansprechrate Sicherheit Gesundheitsbezogene Lebensqualität 1. Motzer et al. ESMO 2012;Abstract LBA8_PR (oral presentation). 2. http://www.gsk-clinicalstudyregister.com
COMPARZ: Patienten Charakteristika¹, ² Pazopanib (n=557), % Sunitinib (n=553), % Anzahl metast. Organe Häufigste Metastasenorte Region 1 oder 2 58 56 3 42 44 Lunge 76 77 Lymphknoten 40 45 Knochen 20 15 Leber 15 20 Europa 28 28 Nordamerika 35 34 Asien 34 32 Weitere 3 6 1. Motzer et al. ESMO 2012;Abstract LBA8_PR (oral presentation). 2. http://www.gsk-clinicalstudyregister.com
ORR, % COMPARZ: höhere Ansprechrate unter Pazopanib (sekundärer Endpunkt; unabhängige Gutachter) 100 80 Bestes Gesamtansprechen, % Pazopanib (n=557) Sunitinib (n=553) 60 40 20 0 Pazopanib (n=557) p=0.032 31% (n=173) 25% (n=138) Motzer et al. NEJM, 369;8, August 22, 2013. Sunitinib (n=553) CR <1 <1 PR 31 24 SD 39 44 PD 17 19 Nicht bestimmt 13 12
COMPARZ: Pazopanib ist Sunitinib beim PFS nicht-unterlegen (primärer Endpunkt; unabhängige Gutachter)
COMPARZ: Gesamtüberleben (OS) (sekundärer Endpunkt; finale Analyse) Medianes OS (95% KI) Pazopanib (n=557) 28,3 Monate (26,0 35,5) Sunitinib (n=553) 29,1 Monate (25,4 33,1) HR=0,92 (95% KI=0,79 1,06) Anzahl der Ereignisse: 669 Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2014;370:1769-1780.
Medianes Gesamtüberleben* nach MSKCC- Subgruppen in Monaten Gruppe mit niedrigem Risiko (HR 0,88; 95%KI 0,63-1,21) Pazopanib (n=334) 42,5 (95% KI 37,9 NR ) (n=151) Sunitinib (n=335) 43,6 (95% KI 37,1-47,4) (n=152) Gruppe mit intermediärem Risiko (HR 0,90; 95%KI 0,74-1,09) 26,9 (95% KI 23,1-35,6) (n=322) 26,1 (95% KI 20,7-31,6) (n=328) Gruppe mit hohem Risiko (HR 0,85; 95%KI 0,56-1,28) 9,9 (95% KI 7,3-12,3) (n=67) 7,7 (95% CI 5,4-11,9) (n=52) * Beim Gesamtüberleben handelt es sich um einen sekundären Endpunkt Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2014;370:1769-1780.
Laborwertveränderungen¹, ² Klinische Chemie ( 35 %) Pazopanib (n = 554), % Alle Grade Sunitinib (n = 548), % Alle Grade ALT-Erhöhung 60 43 AST-Erhöhungen 61 60 Hypoalbuminämie 33 42 Bilirubin-Erhöhung 36 27 Kreatinin-Erhöhungen 32 46 Hyperglykämie 54 57 Hyponatriämie 35 32 Hypophosphatämie 36 52 Hämatologie Leukopenie 43 78 Neutropenie 37 68 Thrombozytopenie 41 78 Lymphozytopenie 38 55 Anämie 31 60 1. Motzer et al. ESMO 2012;Abstract LBA8_PR (oral presentation). 2. http://www.gsk-clinicalstudyregister.com Orange Markierung: Risiko größer für Pazopanib und 95% KI für relatives Risiko überschreitet nicht 1
Laborwertveränderungen¹, ² Klinische Chemie ( 35 %) Pazopanib (n = 554), % Alle Grade Sunitinib (n = 548), % Alle Grade ALT-Erhöhung 60 43 AST-Erhöhung 61 60 Hypoalbuminämie 33 42 Bilirubin-Erhöhung 36 27 Kreatinin-Erhöhung 32 46 Hyperglykämie 54 57 Hyponatriämie 35 32 Hypophosphatämie 36 52 Hämatologie Leukopenie 43 78 Neutropenie 37 68 Thrombozytopenie 41 78 Lymphopenie 38 55 Anämie 31 60 1. Motzer et al. ESMO 2012;Abstract LBA8_PR (oral presentation). 2. http://www.gsk-clinicalstudyregister.com Blaue Markierung: Risiko größer für Sunitinib und 95% KI für relatives Risiko überschreitet nicht 1
Unerwünschtes Ereignis 1 Häufigste unerwünschte Ereignisse (therapiebedingt) ¹, ² Pazopanib (n = 554) % Alle Grade Sunitinib (n = 548) % Alle Grade Irgendein Ereignis 2 >99 >99 Diarrhö 63 57 Fatigue 55 63 Hypertonie 46 41 Übelkeit 45 46 Verminderter Appetit 37 37 ALT-Erhöhung 31 18 Veränderungen der Haarfarbe 30 10 Hand-Fuß-Syndrom 29 50 Geschmacksstörungen 26 36 Thrombozytopenie 10 34 1 UE 30 % in beiden Armen 2 2 % der Patienten im Pazopanib-Arm und 3 % der Patienten im Sunitinib-Arm hatten unerwünschte Ereignisse Grad 5. Orange Markierung: Risiko größer für Pazopanib und 95% KI für relatives Risiko überschreitet nicht 1 1. Motzer et al. ESMO 2012;Abstract LBA8_PR (oral presentation). 2. http://www.gsk-clinicalstudyregister.com
Häufigste unerwünschte Ereignisse (therapiebedingt) ¹, ² Unerwünschtes Ereignis 1 Pazopanib (n = 554) % Alle Grade Sunitinib (n = 548) % Alle Grade Irgendein Ereignis 2 >99 >99 Diarrhö 63 57 Fatigue 55 63 Hypertonie 46 41 Übelkeit 45 46 Verminderter Appetit 37 37 ALT-Erhöhung 31 18 Veränderungen der Haarfarbe 30 10 Hand-Fuß-Syndrom 29 50 Geschmacksstörungen 26 36 Thrombozytopenie 10 34 1 UE 30 % in beiden Armen 2 2 % der Patienten im Pazopanib-Arm und 3 % der Patienten im Sunitinib-Arm hatten unerwünschte Ereignisse Grad 5. Blaue Markierung: Risiko größer für Sunitinib und 95% KI für relatives Risiko überschreitet nicht 1 1. Motzer et al. ESMO 2012;Abstract LBA8_PR (oral presentation). 2. http://www.gsk-clinicalstudyregister.com
COMPARZ - Zusammenfassung Größte Head-to-head Phase-III Studie beim mrcc Nicht-Unterlegenheit von Pazopanib gegenüber Sunitinib beim PFS belegt¹ Wirksamkeit von Pazopanib wird außerdem belegt durch Vergleichbares medianes Gesamtüberleben ca. 30 Monate² Statistisch signifikant bessere objektive Ansprechrate¹ Das unterschiedliche Verträglichkeitsprofil von Pazopanib umfasst: Geringere Inzidenz von Fatigue, Mukositis, Hand-Fuß-Hautreaktion¹ Höhere Inzidenz von Leberfunktionsstörungen¹ 1. Motzer et al. NEJM, 369;8, August 22, 2013. 2. Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2014;370:1769-1780.
COMPARZ: Methodische Herausforderungen Nicht-Unterlegenheits-Design Offenes Studiendesign Investigator / independent Review ITT- vs. PP-Auswertung Kombination mit asiatischer Studie Messzeitpunkte
Ist 1,25 die richtige Nicht-Unterlegenheitgrenze? Bei der Festlegung der Nicht-Unterlegenheitsgrenze wurden verschiedene Aspekte berücksichtigt Klinische Überlegungen Durchführbarkeit der Studie Statistische Überlegungen Um eine Studie mit einer Nicht-Unterlegenheits-Grenze von 1,1 durchzuführen (Unterschied von 1 Monat) 3456 IRC PFS Ereignisse => Über 6000 Patienten rekrutieren 100 Patienten pro Monat => 5 Jahre Rekrutierung In COMPARZ wurden 50-60 Patienten pro Monat rekrutiert
Kombination mit asiatischer Studie Ursprüngliche Kalkulation der Patientenpopulation 80% Power Nicht-Unterlegenheits-Grenze: 1.25 631 PFS Ereignisse Drop-outs: 10% Niedrige Diskordanzrate investigator / independent Beurteilung 876 Patients Beobachtungen während der Studie: Drop-outs: ca. 20% (in beiden Gruppen) Diskordanzrate : 21% 1100 patients um 631 Ereignisse zu beobachten
Combination with asiatic trial S Similar design for both studies Only differences: No QOL for NCT01147822, Different time schedule for assessment of coagulation parameters Motzer et al., NEJM 2013: Supplementary appendix. Verfügbar unter http://www.nejm.org/doi/suppl/10.1056/nejmoa1303989/suppl_file/nejmoa1303989_appendix.pdf
EMA erteilt Votrient (Pazopanib) die Zulassung ohne Auflagen 2 Kanada: Erstattung für Pazopanib wird empfohlen für alle Erstlinien mrcc Patienten mit gutem Performance Status 3 Frankreich: Volle Erstattungfähigkeit für Pazopanib für alle Erstlinien mrcc Patienten 4 UK: Positive NICE Empfehlung für Pazopanib für Erstlinien mrcc Patienten 5 1. Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2013;369:722-731. 2. EMA, July 2013. 3. pcodr, June 2013. 5. NICE technology appraisals [TA215], reissued 4. Comite de la transparence (HAS), June 2013. August 2013
Entscheidungsfindung in der Erstlinientherapie - Zusammenfassung poor risk-patienten: meiste Daten für Temsirolimus, TKIs in Leitlinien ebenfalls empfohlen good/intermediate risk-patienten: 3 Optionen Pazopanib und Sunitinib: vergleichbare Wirksamkeit und unterschiedliches Verträglichkeitsprofil Bevacizumab + Interferon: kein head-to-head Vergleich Erstlinienentscheidung bei good/intermediate: Patientenwunsch und Verträglichkeitsprofil
Entscheidungsfindung in der Erstlinientherapie welche Daten helfen weiter? Stefan Siemer