Der klinische Stellenwert von Mycophenolat Mofetil (Cell Cept

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1 Aus dem Zentrum für Innere Medizin der Philipps-Universität Marburg Geschäftsführender Direktor: Prof. Dr. R. Arnold Klinik für Innere Medizin, Schwerpunkt Gastroenterologie und Endokrinologie Direktor: Prof. Dr. R. Arnold In Zusammenarbeit mit der Klinik für Innere Medizin der Leopold-Franzens-Universität Innsbruck, Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie Leitung: Prof. Dr. W. Vogel Der klinische Stellenwert von Mycophenolat Mofetil (Cell Cept ) als Immunsuppressivum an der Lebertransplantationsambulanz der Klinik für Innere Medizin der Universitätsklinik Innsbruck Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der gesamten Medizin dem Fachbereich Humanmedizin der Philipps-Universität Marburg vorgelegt von Frank Schulz aus Osnabrück Marburg 2004

2 Angenommen vom Fachbereich Humanmedizin der Philipps-Universität Marburg am , gedruckt mit Genehmigung des Fachbereichs. Dekan: Referent: Correferent: Prof. Dr. B. Maisch Prof. Dr. R. Arnold PD Dr. Zielke

3 1 Inhaltsverzeichnis 1. EINLEITUNG Lebertransplantation Allgemein Probleme Transplantatabstoßung Immunologie der Abstoßung Mechanismus der Abstoßungsreaktion Afferente Phase Antigenpräsentation durch APCs des Spenders: Antigenpräsentation durch APCs des Empfängers: Zentrale Phase Efferente oder Effektorphase Zelluläre Komponente Humorale Komponente Klinische Syndrome der Abstoßungsreaktion Die Hyperakute Abstoßung Akute Abstoßung Chronische Abstoßung Immunsuppressive Therapie Entwicklung der Immuntherapeutika Wirkmechanismen der Immunsuppressiva und Ihre Nebenwirkungen Azathioprin Glucocorticoide Cyclosporin Cyclosporin-assoziierte Nephrotoxizität Tacrolimus (FK506) Tacrolimus-assoziierte Nephrotoxizität MMF (Cell Cept ) Entwicklung von MMF Wirkmechanismus MMF im klinischen Einsatz MMF bei Nierentransplantation MMF zur Prophylaxe von Abstoßungsperioden MMF zur Behandlung von Abstoßungsreaktionen (primary rescue) MMF bei Lebertransplantation MMF zur Prophylaxe von Abstoßungsreaktionen MMF zur Behandlung von Abstoßungsreaktionen ( primary rescue ) MMF aufgrund von Nephrotoxizität von Cyclosporin und Tacrolimus MMF und Hepatitis C Ziel der Arbeit MMF als Therapeutikum zur Behandlung von Abstoßungsreaktionen MMF im Einsatz bei CyA und FK506 assoziierter Nephrotoxizität Nebenwirkungen von MMF Wirksamkeit von MMF auf das Hepatitis C-Virus... 23

4 2 2. PATIENTEN UND METHODE Patienten und Einschlußkriterien MMF Einsatz von MMF Aufteilung in Gruppen Nebenwirkungen von MMF Routinebetreuung der Patienten der LTX-Ambulanz Zeitlicher Ablauf der Posttransplantationsbetreuung Stationäre Phase: Ambulante Phase: Ablauf und Umfang der Kontrolluntersuchungen Diagnose von Abstoßungsreaktionen Die Immunsuppressive Standardtherapie vor Einsatz von MMF Management von Komplikationen Transplantatabstoßung Infekte Rezidive der Grunderkrankungen Untersuchte Parameter Aufnahme der Daten Epidemiologische Parameter Klinisch chemische Parameter Studienspezifische Parameter Hepatitis C-Virustiter Auswertung der Ergebnisse Primary rescue -Gruppe Secondary rescue -Gruppe Die Gruppe Sonstige Switchindikationen HCV -Gruppe Datenverarbeitung und Statistik ERGEBNISSE Epidemiologische Parameter Epidemiologie der Studiengruppe Epidemiologische Parameter der Einzelgruppen Epidemiologie der "Primary rescue"-gruppe Epidemiologie der "Secondary rescue"-gruppe Epidemiologie der Gruppe Sonstige Switchindikationen Epidemiologie der "HCV"-Gruppe Studienergebnisse in den Einzelgruppen Die "Primary rescue"-gruppe Akute Abstoßung Die klinisch-chemischen Parameter im einzelnen Chronische Abstoßung... 43

5 Abstoßungsreaktionen unter MMF Therapie: Die "Secondary rescue"-gruppe Vorbestehende immunsuppressive Therapie: Verbesserung der Nierenfunktion: Die Retentionswerte im Einzelnen: Weitere Unterteilung der Gruppe Die Untergruppe "früh" Die Untergruppe "spät" Spiegel der Basisimmunsuppressiva: Die Gruppe Sonstige Switchindikationen Die HCV -Gruppe Die Virus-RNA bei allen HCV-positiven Patienten Die Virus-RNA bei den HCV-positiven Patienten in der Abstoßungsgruppe Nebenwirkungen von MMF DISKUSSION MMF zur Behandlung von Abstoßungsreaktionen Akute Abstoßung Literatur Vergleich mit der vorliegenden Studie Bewertung Chronische Abstoßung MMF als secondary rescue -Therapeutikum Literatur Vergleich mit der vorliegenden Studie Bewertung MMF aufgrund von verschiedenen Indikationen MMF bei HCV-positiven Patienten Nebenwirkungen von MMF ZUSAMMENFASSUNG LITERATURVERZEICHNIS LEBENSLAUF VERZEICHNIS DER AKADEMISCHEN LEHRER DANKSAGUNG EHRENWÖRTLICHE ERKLÄRUNG...90

6 4 1. Einleitung 1.1. Lebertransplantation Allgemein Die Lebertransplantation ist bis heute die einzige Therapie für Patienten mit chronischen Lebererkrankungen im Endstadium. Da zur Zeit kein ausreichend leistungsfähiges, artefizielles Verfahren existiert, welches die Leberfunktion langfristig ersetzen kann, wie zum Beispiel die Dialyse bei terminaler Niereninsuffiziens, bleibt die Transplantation der einzige Ausweg für Patienten mit terminaler Leberschädigung. Die Indikationen zur Lebertransplantation sind vielfältig. Eine Reihe von Erkrankungen der Leber münden in ihrer terminalen Phase in die Zirrhose und sind damit Indikation zur Transplantation. Hierzu zählen unter anderem Hepatitis C, Hepatitis B, Hämochromatose, primäre biliäre Zirrhose, A1-AT Mangel, um nur einige zu nennen. Auch das Vorliegen von malignen Tumoren in der Leber wird als mögliche Indikation zur Transplantation angesehen, soweit extrahepatische Metastasen ausgeschlossen werden konnten. Lebertumoren anderer Genese, beispielsweise Metastasen bei Colon-, Pankreas- und Mammatumoren sind keine Indikation zur Lebertransplantation. Eine mögliche Ausnahme sind endokrine Tumoren des Gastrointestinaltraktes. Die erste Lebertransplantation am Menschen wurde von Starzl im Jahre 1963 in Denver, Colorado/USA vorgenommen. Es handelte sich zu diesem Zeitpunkt noch um ein hochexperimentelles Verfahren. Die drei ersten Kandidaten verstarben kurz nachdem ihnen das neue Organ transplantiert worden war (127). Lange blieb die Technik der Lebertransplantation im experimentellen Stadium und nur wenige Zentren führten sie durch. Starzl in Denver wurde gefolgt von Calne an der Cambridge University in England und Pichlmayr in Hannover (124). Heute ist die Lebertransplantation als Standardtherapie bei terminaler Lebererkrankung anzusehen und wird an vielen Zentren weltweit durchgeführt wurden in Europa 981 Lebertransplantationen vorgenommen, 109 davon in Österreich und 550 in der Bundesrepublik Deutschland. Im Jahre 1999 stieg diese Zahl in Österreich auf 145 und in Deutschland auf 757 Lebertransplantationen an (44; 45). Die Überlebensraten im ersten Jahr nach Lebertransplantation liegen heute in den meisten Zentren bei 85% und mehr (18; 92).

7 Probleme Trotz der zufriedenstellenden Ergebnisse der Lebertransplantation beinhaltet diese Therapie eine Vielzahl von Komplikationsmöglichkeiten. Aufgrund des komplizierten und langwierigen chirurgischen Eingriffs gibt es schon intraoperativ eine große Anzahl an Problemen, auf die hier im einzelnen nicht eingegangen werden soll. Postoperativ sind die unmittelbar mit dem Eingriff im Zusammenhang stehenden Komplikationen wie Nachblutungen, Nahtinsuffizienzen im Bereich der Anastomosen, das Risiko der arteriellen, venösen oder portalen Thrombose und einige mehr zu nennen. Das Hauptproblem liegt aber, sowohl bei der Lebertransplantation als auch bei allen anderen Organtransplantationen, im Bereich der Transplantatabstoßung Transplantatabstoßung 50 bis 70 Prozent der Lebertransplantationspatienten haben in ihrem postoperativen Verlauf zumindest eine akute Abstoßungsperiode. 5 bis 15% entwickeln eine chronische Abstoßung, an deren Ende meistens die Retransplantation steht (20) Immunologie der Abstoßung Wenn das Immunsystem des Empfängers eines allogenen Transplantats auf dieses reagiert, so spricht man von einer Abstoßungsreaktion. Wie bei jeder Immunreaktion ist die Abstoßungsreaktion gegen bestimmte Antigene gerichtet. Diese Antigene sind hauptsächlich Zellmembranmoleküle, die zwischen Spender und Empfänger aufgrund des genetischen Polymorphismus verschieden sind. Das in diesem Zusammenhang wohl bekannteste Antigensystem ist das der Blutgruppenantigene. Die verschiedenen Antigensysteme haben im Zusammenhang mit der Abstoßungsreaktion unterschiedlich große Bedeutung, das heißt, sie tragen in unterschiedlichem Maß zur Immunogenität des Transplantats bei. Den größten Beitrag zur Immunogenität leisten die Antigene des Haupthistokompatibilitätskomplexes (MHC = major histocompatibility complex). MHC-Differenzen zwischen Spender und Empfänger erhöhen das Risiko des Auftretens von Abstoßungsreaktionen in höherem Maße als andere Antigenunterschiede. Die physiologische Funktion des MHC-Moleküls, Peptide zu binden und den Effektorzellen des Immunsystems Antigene zu präsentieren, gelten als Erklärung dieser Tatsache (105).

8 Mechanismus der Abstoßungsreaktion Der Mechanismus der Abstoßungsreaktion setzt sich aus einer afferenten, einer zentralen und einer efferenten oder Effektorphase zusammen (105) Afferente Phase Während der afferenten Phase findet die Antigenpräsentation statt. Sowohl die Antigenpräsentierenden Zellen (APC) des Spenders, als auch die des Empfängers können diese Funktion übernehmen (105) Antigenpräsentation durch APCs des Spenders: Spendereigene APCs können aus dem Transplantat auswandern und in das regionale Lymphgewebe eindringen. Hier besteht eine optimale Kontaktmöglichkeit zu den spezifisch reaktiven Vorläuferzellen des Empfängers. Die APCs des Spenders tragen an ihrer Oberfläche Antigene, welche von den reaktiven Vorläuferzellen als fremd erkannt werden und dadurch eine Zellproliferation der Effektorzellen auslösen (105) Antigenpräsentation durch APCs des Empfängers: Antigene des Spenders können partikulär oder als phagozytiertes Material in das lymphatische Gewebe des Empfängers gelangen. Sie werden hier von den APCs des Empfängers präsentiert und lösen so eine Reaktion des Immunsystems aus (105). Abbildung 1:

9 Zentrale Phase In dieser Phase des Immunprozesses kommt es zur Proliferation der reaktiven Vorläuferzellen und somit zur klonalen Reifung von Effektorzellen. Dies geschieht in einer umfassenden Reaktionskaskade mit einer Vielzahl von Einzelschritten und speziellen Mechanismen. Bei der Steuerung der Reifungsprozesse spielen Produktion von Zytokinen wie zum Beispiel IL-2 oder IL-4 und die sequentielle Expression von Zytokinrezeptoren eine Schlüsselrolle. Am Ende stehen als Ergebnis des komplizierten Proliferationsprozesses spezialisierte Effektorzellen zur Verfügung. Darunter fallen zytotoxische T-Zellen, lymphokinbildende T- Zellen, T-Suppressorzellen, antikörperbildende Plasmazellen und einige mehr (105) Efferente oder Effektorphase Die efferente oder Effektorphase kann man in eine zelluläre und eine humorale Komponente unterteilen Zelluläre Komponente Bei der Erstabstoßung von Transplantaten in nicht vorsensibilisierten Empfängern dominieren zelluläre Effektormechanismen. Es wandern spezifisch sensibilisierte und ausdifferenzierte T- Zellen in das Transplantat ein und setzen dort Zytokine frei wie zum Beispiel IL-1, IL-2, IFNgamma, TNF-alpha. Diese haben sowohl direkte toxische Wirkung, als auch dienen sie zur Rekrutierung weiterer T- und B-Zellen sowie Makrophagen und Granulozyten. Auf diese Weise entsteht ein entzündliches Infiltrat. Auch Adhäsionsmoleküle wie zum Beispiel LFA3, ICAM1 und auch weitere MHC-Moleküle werden durch die Wirkung der Zytokine verstärkt exprimiert. Dies beschleunigt und verstärkt die Zelleinwanderung. Bei der eigentlichen Zerstörung des Transplantats sind die Bedeutung der einzelnen Komponenten voneinander nur sehr schwer abzugrenzen. Es kommt anfangs zur funktionellen Störung mit Vasokonstriktion, gestörter Gefäßpermeabilität und Ödembildung. Im weiteren Verlauf treten dann ausgeprägte Parenchymschädigungen auf, an deren Ende die Transplantatnekrose steht. Hierfür zeigen sich besonders zytotoxische T Zellen, als auch einige der freigesetzten Toxine direkt und auch indirekt durch die von ihnen hervorgerufene Ischämie verantwortlich (105) Humorale Komponente Die antikörpervermittelte Komponente der Transplantatabstoßung hat ihre Zielstruktur haupsächlich am Endothel der Transplantatgefäße. Die Antikörper binden an den auf der

10 8 Oberfläche der fremden Endothelzellen befindlichen Antigene und lösen dann über die Vermittlung des Komplementsystems eine Entzündungsreaktion aus. Den Komplementfaktoren C3 und C5 kommt hierbei eine Schlüsselrolle zu. Ihre durch die Bindung an die Antikörper aktivierten Komponenten C3a und C5a entfalten chemotaktische Wirkungen, die zur Anreicherung von Makrophagen und Granulozyten im Transplantat führen. Aus Mastzellen wird unter Einfluss von C3a und C5a Histamin und Serotonin freigesetzt, wodurch es zur Vasodilatation und Erhöhung der Gefäßpermeabilität kommt. Leukotriene und Prostaglandine verstärken diese Prozesse. Schließlich kommt es durch die Gewebschädigung zur Aktivierung des Gerinnungssystems und zu ausprägter intravasaler Gerinnung, welche wiederum in die Nekrose von Parenchym des transplantierten Organs mündet (105). Abbildung 2:

11 Klinische Syndrome der Abstoßungsreaktion Die vorausgegangene Beschreibung der Abstoßungsreaktion wurde aus rein immunologischer Sicht geschildert. Die Betrachtung aus klinischer Sicht führt dazu, dass man die Abstoßungsreaktion in verschiedene klinische Syndrome einteilt, welche sich durch Manifestationszeitpunkt, therapeutische Beeinflussbarkeit und zugrunde liegenden Mechanismen unterscheiden. Man teilt ein in: Hyperakute Abstoßung, akute Abstoßung und chronische Abstoßung (105) Die Hyperakute Abstoßung Die Zerstörung des Transplantats erfolgt innerhalb der ersten drei Tage nach Transplantation, teilweise schon wenige Minuten bis Stunden nach Freigabe der Durchblutung. Das histologische Bild der abgestoßenen Transplantate zeigt typischerweise das Bild einer antikörpervermittelten Immunreaktion: schwerste Veränderungen des Endothels, intravasale Thrombozyten- und Granulozytenaggregationen, Fibrinniederschläge und multiple Einblutungen in das Gewebe. Als Ursache gilt eine Vorsensibilisierung des Emfängers zum Beispiel infolge ABO-Inkompatibilität, Sensibilisierung durch ein früheres Transplantat, vorausgegangene Bluttransfusionen oder Schwangerschaft. Immunhistologisch lässt sich fast immer die Bindung von Antikörpern an die Endothelzellen der Gefäße nachweisen. Eine therapeutische Beeinflussung dieser Reaktion ist bisher kaum möglich. Die Bedeutung der hyperakuten Abstoßung im Zusammenhang mit Lebertransplantation gilt allerdings als eher gering (105) Akute Abstoßung Die akute Abstoßung hat einen Häufigkeitsgipfel in der zweiten bis dritten Woche nach Transplantation. Akute Abstoßungsreaktionen können aber auch noch lange nach Transplantation beobachtet werden. Der klinische Verlauf ist charakteristischerweise krisenhaft. Kennzeichnende Symptome sind rapide Verschlechterung der Transplantatfunktion mit charakteristischer Veränderung der jeweiligen Laborparameter. Schwellung des Transplantats mit einhergehender Schmerzhaftigkeit der Transplantatumgebung werden beobachtet. Auch kommt es häufig zu Allgemeinsymptomen wie Fieber und generalisiertem Krankheitsgefühl was auf eine massive Zytokinfreisetzung zurückgeführt wird. Differentialdiagnostisch sollte allerdings bei Verdacht auf eine akute Abstoßung immer eine Biopsie des Transplantats vorgenommen werden, um eine Abstoßungsreaktion von anderen Symptomursachen wie Infekten oder Rezidiven der

12 10 Grunderkrankung abzugrenzen. Besonders unter Berücksichtigung der teilweise konträren Folgetherapien (Erhöhung der immunsuppressiven Therapie vs. Infektbekämpfung) kommt der Biopsie sehr große Bedeutung in der Diagnose der akuten Abstoßung zu. Histologisch ist die akute Abstoßung besonders durch das Auftreten eines ausgeprägten lymphozytären, meist perivaskulären Infiltrats gekennzeichnet. Das Infiltrat besteht weitgehend aus T- und B-Zellen, Makrophagen sowie in geringerer Anzahl auch aus neutrophilen und eosinophilen Granulozyten. Der Anteil der Makrophagen nimmt im weiteren Verlauf zu. Charakteristisch ist weiterhin die Entwicklung einer Entzündungsreaktion des Endothels mit Schwellung der Endothelzellen und einer Adhärenz von monozytären Zellen. Die meisten akuten Abstoßungsreaktionen sind therapeutisch gut beeinflussbar und bei schneller medikamentöser Intervention vollständig reversibel. Die Standardtherapie besteht aus der Gabe von Glucocorticoiden im Bolus. Bei Ansprechen auf diese Therapie spricht man von einer Steroid-sensitiven akuten Abstoßungsreaktion. Dies weist darauf hin, dass im Frühstadium der akuten Abstoßungsreaktion die funktionelle Läsion des Transplantats im Vordergrund steht. Erst bei länger andauernden Episoden kommt es auch zu strukturellen Schädigungen, welche dann mit einer Defektheilung einhergehen. Neben unkomplizierten, medikamentös gut zu kontrollierenden Abstoßungsperioden gibt es allerdings auch Sonderformen mit weniger gutem Verlauf. Diese zeichnen sich häufig durch eine sehr ausgeprägte Transplantatvaskulitis aus, was auf eine antikörpervermittelte Komponente in der Pathogenese hinweist (105) Chronische Abstoßung Als chronische Abstoßung bezeichnet man eine Immunreaktion, die durch eine langsam vorranschreitende Funktionseinschränkung des Transplantats gekennzeichnet ist. Typischerweise handelt es sich hierbei um einen Verlauf, der sich über Monate bis Jahre manifestiert. Aber auch hier gibt es Ausnahmefälle, die sich durch schnellere Progredienz auszeichnen. Histologisch imponieren bei der chronischen Abstoßung schwere Gefäßveränderungen mit Intimaproliferation und Gefäßobliteration. Die daraus resultierende Minderdurchblutung des Transplantats führt zu massiver Fibrose des Organparenchyms. Als leberspezifische Sonderform ist hier das Vanishing Bile Duct Syndrom zu nennen, welches durch eine ausgeprägte Schädigung des Gallengangsepithels gekennzeichnet ist. De fakto kommt es zu einer Zerstörung der Gallengänge, beziehungsweise zu ihrem Verschwinden, wie der englische Name dieses Syndroms bereits impliziert. Aufgrund

13 11 ausgeprägter Therapieresistenz dieser Sonderform der chronischen Abstoßung ist eine schnelle Re-Transplantation meistens der einzige Ausweg. Generell sprechen alle Formen nur sehr schlecht auf jegliche Art von Therapie an und sind somit eine der gefürchtetsten Langzeitkomplikationen auf dem Gebiet der Transplantationsmedizin. Ursache der chronischen Abstoßung können sowohl zelluläre als auch humorale Mechanismen sein (105) Immunsuppressive Therapie Entwicklung der Immuntherapeutika Die oben erwähnten immunologischen Probleme der Organtransplantation verdeutlichen die Wichtigkeit einer adäquaten immunsuppressiven Therapie. Erst die Entdeckung und Nutzung von immunsuppressiven Substanzen in der Mitte unseres Jahrhunderts ermöglichten den Erfolg bei Experimenten mit Organtransplantationen. Die Entdeckung des Mechanismus der spezifischen Immunantwort, die Rolle der Lymphozyten bei der Transplantatabstoßung und die Identifikation der Histokompatibilitätsantigene lieferten die Voraussetzung zur Entwicklung von Medikamenten ain diesem Bereich (53; 57; 119). Zu den ersten Immunsuppressiva zählen die Glucocortikoide und 6-Mercaptopurin. Die Wirksamkeit der Glucocortikoide auf dem Gebiet der Prophylaxe und der Behandlung von Abstoßungsreaktionen wurde erstmals in den frühen fünfziger Jahren beschrieben (13; 31) und 1960 wurde in ersten Tierversuchen die Wirksamkeit von 6-Mercaptopurin zur Verhinderung von Abstoßungsreaktionen nachgewiesen (21; 117). Azathioprin ist eine Weiterentwicklung von 6-Mercaptopurin und wurde 1961 zum erstenmal erfolgreich getestet (22). Polyklonale Antikörper gegen menschliche Lymphozyten waren ein nächster Schritt in der Entwicklungsreihe der Immunsuppressiva (126). Medikamente dieser Art wurden unter den Bezeichnungen Anti-Lymphozyten Globulin (ALG) oder Anti-Thymozyten Globulin (ALG) bekannt. OKT3, ein Monoklonaler Antikörper, ist eine Weiterentwicklung dieser Medikamentengruppe. Nach Borels Erstbeschreibung des Effekts von Cyclosporin auf Lymphozyten revolutionierte der Einsatz von Cyclosporin A 1978 die Ergebnisse von Organtransplantationen (15; 24). Als Weiterentwicklung von Cyclosporin wurde 1989 FK 506 vorgestellt und verbesserte erneut die Ergebnisse von Organtransplantationen, insbesondere beim Einsatz zur Therapie von chronischen Abstoßungsreaktionen (128).

14 Wirkmechanismen der Immunsuppressiva und Ihre Nebenwirkungen Azathioprin Azathioprin ist ein Imidazolderivat von Mercaptopurin und wird in vivo zu 6-Mercaptopurin und andere aktive und inaktive Bestandteile verstoffwechselt. Die aktiven Bestandteile sind Antimetaboliten, welche als Purin-Analoga agieren. Sie werden in die zelluläre DNA eingebaut und behindern dadurch die Synthese und Verstoffwechselung von Purin- Nukleotiden (36). Daraus ergibt sich eine Verringerung der Zellproliferation, insbesondere von schnell proliferierenden Zellen wie T- und B-Lymphozyten. Dies äußert sich in einer Suppression der Immunantwort. Nebenwirkungen: Myelosuppression ist die häufigste Nebenwirkung von Azathioprin. Über 50% der Patienten entwickeln die eine oder andere hämatologische Toxizität (108). Hierzu gehören Leukopenie und Thrombopenie als die häufigsten Störungen, aber auch makrozytäre Anämien oder Panzytopenien können auftreten. Auch eine reversible Hepatotoxität mit Erhöhung von GOT, AP und Bilirubin Werten sind beschrieben worden (8). Weiterhin gehört Alopezie, Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe zu den häufiger im Zusammenhang mit Azathioprin beobachteten Nebenwirkungen (10). Bei einer Langzeittherapie konnte darüber hinaus, wie bei allen Immunsuppressiva, eine erhöhte Inzidenz von malignen Tumoren festgestellt werden (14) Glucocorticoide Glucocorticoide sind potente immunsuppressive und entzündungshemmende Stoffe, die ihre Wirkung über eine ganze Bandbreite von Mechanismen entfalten. Sie binden an einen spezifischen intrazellulären Rezeptor, der in fast allen Körperzellen vorhanden ist (62). Aus der Bindung an diesen Rezeptor resultiert eine Veränderung der Genexpression der Zelle und somit auch eine Veränderung der Produktion von Proteinen bzw. Enzymen, welche die verschiedenen Wirkungen der Steroide nach sich ziehen (77). Der genaue Mechanismus der immunsuppressiven Komponente der Wirkung von Glucocorticoiden ist bis heute allerdings nicht vollends aufgeklärt. Die Fähigkeit, Antikörper- und Komplement-Bindungen zu behindern und die Synthese von immunmodulatorisch wirksamen Zytokinen wie Gamma Interferon und Interleukin 2 zu hemmen, wird mit der immunsuppressiven Wirkung dieser Stoffe in Verbindung gebracht (61). Auch wird die Freisetzung von Interleukin aus Makrophagen verringert, welche eine Schlüsselrolle in der Antigenpräsentation und im Mechanismus der akuten Abstoßungsreaktion hat (72; 121).

15 13 Nebenwirkungen: Die Nebenwirkungen der Glucocorticoide sind genauso vielfältig wie gravierend. Weil fast alle Glucocorticoide auch mineralcorticoide Wirkungen entwickeln und beide Komponenten im Körper physiologische Aufgaben haben, muss eine exogene Zufuhr Störungen in den physiologischen Regelkreisen zur Folge haben. Natrium- und Wasserretention mit Aggravierung eines schon bestehenden Hypertonus oder Neuauftreten einer hypertensiven Kreislaufsituation sind genauso Teil dieser langen Liste wie eine gesteigerte Gluconeogenese mit darauffolgendem Diabetes mellitus. Osteoporose, Hypercholesterinämie und exzessive Gewichtszunahme sind weitere Komplikationen, die auftreten können. Persönlichkeitsveränderungen mit euphorischen aber auch depressiven Zuständen, welche sich bis hin zur Steroid-Psychose hin manifestieren können, sind die neurologisch- psychiatrische Komponente der glucocorticoid-assoziierten Nebenwirkungen. All diese unerwünschten Effekte können sehr ernst bis lebensbedrohlich sein, sind aber kontrollierbar, wenn die Steroidtherpie nach anfänglich hohen Dosen im weiteren Verlauf sehr stark reduziert oder ganz ausgeschlichen wird (26; 30; 70; 113) Cyclosporin Cyclosporin ist ein Gift des Pilzes Tolypocladium inflatum Gams. Borel et al. beschrieb 1976 erstmals die immunsuppressive Wirkung von Cyclosporin (15). Kurze Zeit später demonstrierten Calne und White die immunsuppressive Potenz von Cyclosporin im Tiermodell und legten so den Grundstein für seine klinische Anwendung (23). Cyclosporin bindet an den intrazellulär lokalisierten Rezeptor Cyclophilin und inhibiert dadurch die Aktivität von Calcineurin. Calcineurin ist ein Enzym, welches eine essentielle Rolle in der Signal-Transduktion von aktivierten T-Zellen spielt. Die Inhibierung der Calcineurin-Aktivität hat zur Folge, dass die Gentranskription für eine Reihe immunologisch wichtiger Mediatoren behindert wird. Darunter fallen Interleukin-2, Interleukin-3, Interleukin- 4 und Interleukin-5 genauso wie auch Tumor-Nekrose-Faktor-α und Gamma-Interferon (2; 27; 63). Eine Hemmung der Differenzierung und Proliferation von T- und B-Lymphozyten ist die Folge (37; 118). Ähnlich den Glucocorticoiden blockiert auch Cyclosporin die Proliferation von aktivierten T Lymphozyten durch die Verhinderung des Eintritts der Zellen in die S-Phase (15). Cyclosporin ist nicht zytotoxisch, es supprimiert weder die myeloische noch die rote Zellreihe. Während die lymphozytäre Zellreihe Hauptangriffspunkt des Medikamentes ist, so gibt es auch Hinweise, dass Cyclosporin zusätzliche Auswirkungen auf die Funktion akzessorischer Zellen wie z.b. Makrophagen hat (12; 59).

16 14 Die Einführung von Cyclosporin war ein Meilenstein in der Transplantationsmedizin. Zahlreiche Studien zeigen Cyclosporin als ein sicheres und effektives Immunsuppressivum (24; 25; 42; 125). Es verbesserte nicht nur das Transplantatüberleben, sondern auch die Morbidität und die Mortalität der Patienten nach einer Organtransplantation gegenüber der bis zu dieser Zeit üblichen Standardtherapie mit Azathioprin und Prednisolon (25; 64). Nebenwirkungen: Die Therapie mit Cyclosporin wird allerdings auch von einer nicht unerheblichen Zahl von Nebenwirkungen begleitet. Arterielle Hypertension ist eine weitverbreitete Nebenwirkung von Cyclosporin (69). Eine signifikant erhöhte Inzidenz von Kaposi-Sarkomen, Non Hodgkin- und B-Zell Lymphomen unter Cyclosporin-Therapie ist beschrieben worden (103). Ein Neuauftreten von Hyperlipidämie und Hyperglykämie werden mit Cyclosporin in Zusammenhang gebracht, was sich insbesondere bei schon vorbestehendem Hypertonus oder Diabetes mellitus deutlich in Bezug auf die Morbidität bei einer Langzeittherapie bemerkbar macht (100; 131). Desweiteren gehören auch neurotoxische Symptome wie Parästhesien, Tremor, Kopfschmerzen und Halluzinationen zu Cyclosporin-assoziierten Nebenwirkungen. Die Symptome können bis hin zur generalisierten Polyneuropathie reichen (71; 85) Cyclosporin-assoziierte Nephrotoxizität Als komplikationsreichste Nebenwirkung von Cyclosporin gilt seine nephrotoxische Komponente, welche bis hin zum chronischen Nierenversagen führen kann. Myers et al. berichtete 1984 erstmals über chronisches Nierenversagen als Folge von Cyclosporin Therapie bei einer Gruppe von Langzeitüberlebenden nach Herztransplantation (95). Dies führte zu zahlreichen Folgestudien. Neben den herztransplantierten Patienten von Myers haben natürlich auch insbesondere Nierentransplantierte Patienten ein erhöhtes Risiko, eine Einschränkung ihrer Nierenfunktion zu erfahren, wenn sie mit Cyclosporin anstatt mit Azathioprin in Kombination mit Prednisolon behandelt werden (66; 129). Aber auch bei Patienten, welche sich einer Lebertransplantation unterzogen haben, erhöht sich das Risiko einer Einschränkung der Nierenfunktion bis hin zum terminalen Nierenversagen, wenn ihre immunsuppressive Therapie mit Cyclosporin bestritten wird (56; 91). Die Veränderungen, welche auf die Anwendung von Cyclosporin zurückgeführt werden, sind sowohl akuter als auch chronischer Natur. Zu den akuten, schon rasch nach der erstmaligen Anwendung von Cyclosporin auftretenden Reaktionen gehören ein reduzierter renaler Blutfluss, afferente arterielle Vasokonstriktion, ein erhöhter renal vaskulärer Widerstand und verringerte glomeruläre Filtrationsraten (38; 58). Bei längerer Medikation mit Cyclosporin, insbesondere

17 15 bei hochdosierter Therapie, sind chronische Veränderungen wie Endothelschädigungen, Proliferation der glatten Muskulatur in den Gefäßwänden, tubuläre Atrophien und Nekrosen und interstitielle Fibrose des Nierenparechyms beschrieben worden. Diese schweren Schäden können weitestgehend verhindert werden, wenn zu hohe Dosen von Cyclosporin vermieden werden und der Serumspiegel des Medikaments regelmäßig und engmaschig kontrolliert wird (47; 93). Eine rechtzeitige Dosisreduktion oder die vollständige Aussetzung der Cyclosporin- Therapie kann auch schon eingetretene Schädigungen verbessern oder sogar zur vollständigen Remission bringen (47; 87; 93). Der genaue Mechanismus der nephrotoxischen Wirkungen von Cyclosporin ist nur unvollständig aufgeklärt. Erhöhte Mengen an Thromboxanen und Endothelin, eine erhöhte sympathische Aktivität, verringerte Produktion von Stickstoffmonoxyd und Prostanoiden als Vasodilatatoren können mögliche Ursachen für die hämodynamischen Veränderungen sein (11). Unklar ist auch, ob die akuten hämodynamischen Veränderungen die Ursache für die chronischen Schädigungen der Niere sind. Angiotensin 2 steht im Verdacht, an der chronischen Schädigung der Niere mitzuwirken (16). Eine kausale Therapie der chronisch-nephrotoxischen Wirkung von Cyclosporin ist aber bis heute nicht möglich. So bietet allein die genaue Kontrolle der Serumspiegel des Medikaments und die Dosisreduktion die einzigen Möglichkeiten zur Kontrolle der nephrotoxischen Wirkungen von Cyclosporin Tacrolimus (FK506) Tacrolimus ist ein Makrolid-Antibiotikum, welches aus Streptomyces tsukubaensis isoliert werden kann. Tacrolimus inhibiert wie Cyclosporin die Aktivität von Calcineurin. Auch Tacrolimus bindet zunächst an einen intrazellulären Rezeptor, das FKBP (FK506 binding protein). Der Komplex von Tacrolimus und seinem Rezeptor dem Bindungs-Protein inhibiert dann die Aktivität von Calcineurin (80). Als Folge kommt es dann zu einer Verringerung der Gentranskription von immunologisch wirksamen Mediatoren wie Interleukin-2, Interleukin-3, Interleukin-4, Interleukin-5, Gamma-Interferon und Tumor-Nekrose-Faktor-α. Dies wiederum hat eine Behinderung der T- und B- Zell Proliferation zur Folge (60; 132). In vitro behindert Tacrolimus die Lymphozyten-Proliferation um ein vielfaches stärker als Cyclosporin, was durch die höhere Bindungsaffinität von Tacrolimus zu seinem Bindungsprotein FKBP im Vergleich zu Cyclosporin zu Cyclophilin begründet sein könnte (74; 116). Starzl beschrieb 1989 als einer der ersten die positiven Effekte beim Einsatz von Tacrolimus in der Transplantationsmedizin (128). Seitdem sind eine Reihe von Studien erschienen,

18 16 welche Effizienz und Sicherheit von Tacrolimus insbesondere bei Lebertransplantation belegen (17; 88; 96; 97). Auch im Einsatz zur Behandlung von schon bestehenden therapierefraktären Abstoßungsreaktionen kann Tacrolimus gute Ergebnisse vorweisen (135). Nebenwirkungen: Das Nebenwirkungsprofil von Tacrolimus ist dem von Cyclosporin sehr ähnlich. Neurotoxizität (Kopfschmerzen bis hin zum Koma), Hyperglykämie, arterielle Hypertonie, Diarrhoe und lymphoproliferative Erkrankungen fallen darunter. Die arterielle Hypertonie tritt im Vergleich zu Cyclosporin etwas seltener auf, hyperglykämische Zustände sind deutlich häufiger unter Tacrolimus als unter Cyclosporin Therapie (86). Eine unter Cyclosporin- Therapie unbekannte Nebenwirkung ist die erhöhte Inzidenz von Angina Pectoris Anfällen. Diese Nebenwirkung von Tacrolimus wird hauptsächlich in Japan und nur ganz selten bei anderen Volksgruppen beobachtet (68; 82) Tacrolimus-assoziierte Nephrotoxizität Wie bei Cyclosporin, so ist auch bei Tacrolimus die häufigste und ernstzunehmendste Nebenwirkung die Nephrotoxizität (83). Renale Vasokonstriktion und eine verringerte glomeruläre Filtrationsrate kombiniert mit einem erhöhten renalen Widerstand können schon kurz nach Beginn der Tacrolimus-Therapie beobachtet werden (110). Aber auch chronische Schädigungen mit morphologischen Korrellaten wie Hyaliner Arteriolopathy sind nach längerer Tacrolimus-Therapie beobachtet worden (49). Über den genauen Mechanismus der Schädigung herrscht wie bei Cyclosporin keine vollkommene Klarheit. Es werden ähnliche Mechanismen wie bei der Cyclosporinassoziierten Nephrotoxizität vermutet. Insbesondere die Erhöhung der Endothelin Synthese durch Tacrolimus mit darauf folgender renaler Vasokonstriktion scheint ein Mechanismus der Entstehung der Nephrotoxiziät zu sein (2).

19 MMF (Cell Cept ) Strukturformeln: Mycophenolat Mofetil (MMF) Mycophenolsäure (MPA) Entwicklung von MMF Die oben angesprochenen Probleme der Immunsuppression, insbesondere die ernsten Nebenwirkungen der am häufigsten benutzten immunsuppressiven Medikamente verdeutlichen den Bedarf an alternativen Stoffen, welche zur Verhinderung von Transplantatabstoßung eingesetzt werden können. Anfang der 80er Jahre suchten Allison und Eugui nach einem Medikament, welches gering an Nebenwirkungen, aber zugleich potent in seiner immunsuppressiven Wirkung zu sein hatte (5). Es sollte nach Möglichkeit eine starke, aber reversible antiproliferative Wirkung haben und sich gleichzeitig möglichst spezifisch auf die lymphozytäre Zellreihe auswirken. Um diese Kriterien zu erreichen, fiel der Blick auf Hemmstoffe der Nukleotidsynthese, da Nukleotide als Bausteine der DNA für die Zellproliferation unerlässlich sind. Beobachtungen an Kindern mit verschiedenen vererblichen Störungen der Purinbasensynthese führten zu der Erkenntnis, dass besonders die de novo Purinbasensynthese existenziell wichtig für die Lymphozytenproliferation ist, nicht aber der salvage Pathway wie ihn die meisten Körperzellen zur Verfügung haben (6). Bei der de novo Synthese werden - wie der Name schon - sagt Purinbasen neu synthetisiert, wohingegen der salvage pathway eine Art Recycling-Vorgang darstellt, bei dem Purinbasen aus den Abbauprodukten derselben wieder neu hergestellt werden. Als ein solcher Hemmstoff der de novo Purinbasensynthese zeigte sich Mycophenolsäure

20 18 (Mycophenolic Acid, MPA), ein Fermentationsprodukt einiger Penicillium Spezies (48). In den 60er und 70er Jahren befassten sich zwei japanischen Studien mit der Möglichkeit, MPA als Chemotherapeutikum einzusetzen und erwähnten die eher zufällig entdeckte immunsuppressive Potenz von MPA, jedoch wurde diesem Ansatz nie weiter nachgegangen (89; 99). In der Dermatologie war MPA zuvor auch schon zum Einsatz gekommen, und zwar als Therapeutikum im Einsatz gegen Psoriasis (54). Die Daten aus dem dermatologischen Einsatz von MPA waren vor allem in ihren Aussagen über mögliche Nebenwirkungen der Substanz von Interesse. Einige Patienten hatten MPA über eine Zeitspanne von 13 Jahren mit einer Dosierung von 2-7g pro Tag eingenommen, ohne dass es zu ernsten Nebenwirkungen gekommen wäre (39). Erste Studien konnten nun die vermutete immunsuppressive Potenz und auch die gewünschte selektive Wirkung auf Lymphozyten von MPA in vitro und auch im Tiermodell bestätigen (40; 41). Um die orale Bioverfügbarkeit zu steigern, hatte man schon zuvor mit verschiedenen Derivaten von MPA experimentiert. Am besten geeignet schien ein Morpholinoethylester von MPA, welcher den Namen Mycophenolat Mofetil (MMF) erhielt (79). Auch MMF, zunächst auch unter dem Namen RS-61443, stellte nun schnell in ersten Studien seine immunsuppressiven Merkmale in vitro und im Tiermodell unter Beweis (4; 94) Wirkmechanismus Die Synthese von Purinbasen ist für die Proliferation von allen Körperzellen unerlässlich, da purinhaltige Nukleotide für die DNA Synthese und damit für die Zellproliferation benötigt werden. Es gibt zwei Wege, auf denen Körperzellen Purinbasen herstellen können: zum einen die de novo Purinsynthese und zum anderen den salvage pathway. Wie schon oben beschrieben sind Lymphozyten, im Gegensatz zu anderen Zellen im menschlichen Körper, nicht in der Lage, den salvage pathway zu benutzen und sind fast ausschließlich auf die de novo Purinsynthese angewiesen (6). Ein Schrittmacherenzym, welches die Geschwindigkeit und die Umsatzrate dieses Syntheseweges bestimmt, ist die 1-Pyrophosphoribosyl-5-Phosphat (PRPP) Synthetase. Die Aktivität dieses Enzyms wird allosterisch durch das Anfallen der Nukleotide Adenosinmonophosphat (AMP) und Guanosinmonophosphat (GMP) geregelt. In Bakterien bewirken beide Nukleotide eine negative Rückkopplung auf das Schrittmacherenzym PRPP Synthetase, das heißt, dass sowohl grosse Mengen von AMP als auch von GMP die Aktivität der PRPP Synthetase reduzieren. In menschlichen Lymphozyten allerdings hemmt nur AMP die Aktivität der PRPP Synthetase, wohingegen GMP selbige stimuliert (51). Ein relativer

21 19 Mangel an GMP, im Verhältnis zu AMP hemmt also die Aktivität der PRPP Synthetase, somit auch die de novo Purinbasensynthese und wirkt damit antiproliferativ auf die lymphozytäre Zellreihe. Desweiteren wird GMP selbst natürlich auch als Baustein zur DNA Synthese gebraucht. Somit hat ein Mangel an GMP auch bei diesem Ansatzpunkt eine antiproliferative Wirkung. GMP wird über das Zwischenprodukt Xantinmonophosphat (XMP) aus Inosinmonophosphat (IMP) synthetisiert. Ausschlaggebendes Enzym ist hierbei die Inosinmonophosphatdehydrogenase (IMPD), welche die Reaktion von IMP zu XMP katalysiert. MPA und damit auch MMF sind reversible und non kompetitive Hemmstoffe dieses Enzyms, wodurch sich die antiproliferative und damit immunsuppressive Potenz dieses Medikamentes erklärt (40; 136). Abbildung 3: Die Blockade des Syntheseweges von GMP und damit der Mangel an diesem Nukleotid erklärt also die immunsuppressive Wirkung von MMF. Zusätzlich zu der direkten Wirkung der verminderten Produktion von GMP wie der verminderten DNA Synthese und damit der verminderten Zellproliferation beschrieben

22 20 Allison und Kowalski 1993 einen weiteren Mechanismus, welcher MMF dazu befähigt, immunsuppressiv wirksam zu sein: Bestimmte Membranproteine, welche als Adhäsionsmoleküle dienen, benötigen GMP für ihre Glykolisierung. Ohne diese Glykolisierung können diese Proteine ihre Funktion als Adhäsionsmoleküle für Lymphozyten und andere immunkompetente Zellen nicht verrichten (7). Auf diese Weise kann weiteres Einwandern dieser Zellen an den Ort der laufenden Abstoßungsreaktion verringert werden. Auch die Bildung von Antikörpern durch aktivierte B Lymphozyten wird von MMF beeinflusst, wodurch ein weiterer Weg, auf dem dieses Medikament seine immunsuppressive Wirkung entfaltet, beschrieben wird (40) MMF im klinischen Einsatz MMF bei Nierentransplantation Erwartungsgemäß existieren im Bereich der Nierentransplantation aufgrund der hohen Transplantationsfrequenz die meisten Daten MMF zur Prophylaxe von Abstoßungsperioden Drei große Studien untersuchten die Wirksamkeit von MMF zur Prophylaxe von akuten Abstoßungsperioden nach Nierentransplantation. Sollinger berichtet 1995 über eine in den USA durchgeführte Multicenter Studie, in der MMF mit Azathioprin verglichen wurde. Die Fallzahl dieser Studie beträgt n=166 Patienten. Als Basismedikation erhielten diese Patienten eine Kombination aus Cyclosporin und Corticosteroiden. In den ersten 6 Monaten nach Transplantation kommt es in beiden MMF Gruppen zu deutlich weniger akuten Abstoßungsperioden als in der Azathioprin Kontrollgruppe (123). Zwei andere große Studien mit großen Fallzahlen (n=503 und n=491) kommen zu ähnlichen Ergebnissen (73; 104) MMF zur Behandlung von Abstoßungsreaktionen (primary rescue) Für die Behandlung von akuten Abstoßungsreaktionen konnte MMF bei einigen Studien seine Wirksamkeit unter Beweis stellen, auch wenn man sagen muss, dass hier die Fallzahlen relativ klein waren. Sollinger beschreibt eine Erfolgsrate von 80% in der Behandlung von akuten Abstoßungsreaktionen mit MMF bei einer Fallzahl von 21 Patienten (122). In einer Studie von Laskow 1994 konnten 18 (66%) von 27 Patienten mit akuten Abstoßungsperioden

23 21 erfolgreich mit MMF behandelt werden. Desweiteren wurde in dieser Studie die Inzidenz von weiteren Abstoßungsepisoden nach der rescue-behandlung mit MMF mit einer Corticosteroid-Bolus- und einer OKT3-Gruppe verglichen. Unter MMF kam es hier zu deutlich besseren Ergebnissen als unter den beiden anderen Therapieregimen (78). Auch Danowitch vergleicht eine MMF-Rescue-Therapie mit einer Corticosteroid-Bolus- Therapie. Mit einer Fallzahl von 150 Patienten, wovon 77 in der MMF-Gruppe und 73 in der Corticosteroid-Gruppe waren, ist diese Studie aussagekräftiger als die oben genannten. MMF konnte auch hier seine Potenz als wirksames Therapeutikum von akuten Abstoßungsreaktionen nach Nierentransplantation unter Beweis stellen (29) MMF bei Lebertransplantation Die Datenmenge bezüglich des Einsatzes von MMF bei Lebertransplantation ist deutlich kleiner als die Datenmenge bei Nierentransplantation. Dies bezieht sich insbesondere auf die Fallzahl der einzelnen Studien MMF zur Prophylaxe von Abstoßungsreaktionen In einer relativ großen Studie (n=50) beschreibt Eckhoff den Einsatz von MMF in Kombination mit FK506 als primäres Immunsuppressivum bei Lebertransplantation. Es wird der Einsatz von MMF in Kombination mit FK506, mit einer Gruppe bei der nur FK506 zum Einsatz kam, verglichen. In der MMF/FK506 Gruppe kam es zu deutlich weniger Abstoßungsperioden als in FK506 Gruppe (35). Zwei weitere Studien mit kleineren Fallzahlen (n=23 und n=13) kommen zu ähnlichen Ergebnissen und beschreiben so den Nutzen von MMF im Einsatz zur Prophylaxe von Abstoßungsreaktionen nach Lebertransplantation (19; 112) MMF zur Behandlung von Abstoßungsreaktionen ( primary rescue ) Klintmalm setzte 1993 MMF erstmals erfolgreich bei der Behandlung von akuten Abstoßungsreaktionen ein. Die Fallzahl dieser Studie betrug 23 Patienten, welche zusätzlich zu MMF auch Corticosteroide und OKT3 zur Behandlung ihrer akuten Abstoßungsreaktion erhielten (75). Klupp kam 1997 bei 8 Patienten zu ähnlichen Ergebnissen. Auch hier wurde MMF in Verbindung mit Steroiden und OKT3 eingesetzt (76). Gavlik berichtet von 22 Patienten, welche MMF aufgrund von akuten Abstoßungsreaktionen erhielten. In dieser Studie wurde auf die zusätzliche Therapie der Abstoßungsreaktionen mit Corticosteroiden und/oder OKT3 verzichtet. Die Studie zeigt, dass MMF auch allein auf dem Gebiet des primary rescue einsetzbar ist (52).

24 22 Sowohl in der oben erwähnten Klintmalm- als auch in der Klupp-Studie wird auch die Einsetzbarkeit von MMF zur Behandlung von chronischen Abstoßungsreaktionen untersucht. Die Fallzahlen waren mit jeweils n=4 Patienten sehr klein. In beiden Studien konnte kein Patient mit einer chronischen Abstoßungsreaktion von dem Einsatz von MMF profitieren (75; 76) MMF aufgrund von Nephrotoxizität von Cyclosporin und Tacrolimus Der Einsatz von MMF als Ergänzung der Basistherapeutika Cyclosporin und Tacrolimus mit dem Ziel, die Dosen der Calcineurininhibitoren und damit auch deren Nebenwirkungen zu verringern, ist im Bereich der Nierentransplantation gut beschrieben. Insbesondere die nephrotoxischen Wirkungen der Calcineurininhibitoren konnten mit dem Einsatz von MMF recht gut kontrolliert werden (102; 133; 134). Auch auf dem Feld der Herztransplantation konnte MMF erfolgreich zur Verringerung der nephrotoxischen Nebenwirkungen von Cyclosporin und Tacrolimus eingesetzt werden (3; 34; 114). Im Bereich der Lebertransplantation sind die Daten auf diesem Gebiet eher spärlich. Zwei der schon oben erwähnten Studien befassen sich unter anderem auch mit der Thematik der Reduktion von nephrotoxischen Nebenwirkungen von Cyclosporin und Tacrolimus durch den Einsatz von MMF, bleiben aber mit geringen Fallzahlen nur wenig aussagekräftig (35; 76). Zwei neuere Studien belegen besser den Nutzen von MMF in diesem Bereich mit Fallzahlen von n=5 und n=22 Patienten (9; 101) MMF und Hepatitis C Eine Leberzirrhose auf dem Boden einer Hepatitis C-Infektion gehört in den USA und Europa zu den Hauptindikationen für eine orthotope Lebertransplantation. Bei so gut wie allen Patienten kommt es nach der Transplantation zu einer Reinfektion mit dem Hepatitis C- Virus (32; 46). Es ist weiterhin gezeigt worden, dass die Intensität der Immunsuppression mit der Replikationsrate und damit der Höhe der Virämie des Virus korreliert (120). Hohe Virustiter wiederum wirken sich negativ auf die postoperative Prognose der Patienten aus (90). Für MMF gibt es unterschiedliche Ergebnisse bezüglich seiner Auswirkungen auf die Höhe der Virustiter des Hepatitis C-Virus und des Outcomes der Patienten. Rostaing beschreibt einen negativen Einfluss von MMF in Form einer Erhöhung der Virustiter nach Beginn der MMF Therapie (109). Platz wiederum berichtet über positive Effekte einer immunsuppressiven Therapie unter Zuhilfenahme von MMF bei HCV-RNA-positiven Patienten. Als mögliche Erklärung seiner Ergebnisse sieht Platz mögliche antivirale Eigenschaften von MMF (106).

25 Ziel der Arbeit Wie schon oben beschrieben, ist die Datenmenge bezüglich des Einsatzes von MMF als Immunsuppressivum nach Lebertransplantation eher klein. An der Universitätsklinik in Innsbruck wird eine im internationalen Vergleich große Menge an Patienten mit dem Immunsuppressivum MMF (Cell Cept ) behandelt. Diese Arbeit soll nun klären, ob die Erwartungen, die an MMF gestellt werden, im klinischen Alltag erfüllt werden MMF als Therapeutikum zur Behandlung von Abstoßungsreaktionen Es soll gezeigt werden, ob MMF zur Behandlung der akuten zellulären Abstoßung geeignet ist. Weiterhin soll der Frage nachgegangen werden, ob es möglich ist, schon bestehende Therapieregimes durch den Einsatz von MMF zu modifizieren und/oder eventuell nebenwirkungsreiche Behandlungsstrategien durch MMF zu ersetzen. Hier sei insbesondere der Einsatz der Steroid-Bolus-Therapie erwähnt. Zusätzlich soll der Stellenwert von MMF im Zusammenhang mit der Behandlung von chronischen Abstoßungsreaktionen beleuchtet werden MMF im Einsatz bei CyA und FK506 assoziierter Nephrotoxizität Wie auch schon teilweise in der Literatur erwähnt, soll nachvollzogen werden, ob es möglich ist, durch eine zusätzlich MMF Medikation insbesondere die nephrotoxischen Wirkungen der Calcineurinhibitoren Cyclosporin und Tacrolimus zu kontrollieren oder gar rückgängig zu machen Nebenwirkungen von MMF Die Häufigkeit, der Charakter und die Beherrschbarkeit der Nebenwirkungen soll dokumentiert werden, um somit Aussagen zu der Sicherheit und Praktikabilität der Anwendung von MMF im klinischen Alltag zu treffen Wirksamkeit von MMF auf das Hepatitis C-Virus Wie schon oben erwähnt, gibt es zu der Frage, ob MMF möglicherweise die Replikation des Hepatitis C Virus hemmt, unterschiedliche Ergebnisse. Mit Hilfe der quantitativen Bestimmung des HCV-RNA Titers vor und nach Beginn der MMF Therapie bei den HCV- RNA positiven Patienten unserer Studiengruppe, soll eine Aussage gemacht werden, ob MMF Einfluss auf die Replikationsrate des Hepatitis C Virus zu nehmen scheint oder nicht.

26 24 2. Patienten und Methode 2.1. Patienten und Einschlußkriterien Patientenkollektiv: Das Patientenkollektiv dieser Studie setzt sich aus Patienten zusammen, die sich einer Lebertransplantation an der Universitätsklinik Innsbruck unterzogen haben. Aus diesem Kollektiv wurde eine Studiengruppe definiert, der alle die Patienten zugeordnet wurden, deren immunsuppressive Therapie im Zeitraum von Februar 1996 bis Mai 1998 auf MMF umgestellt oder durch MMF ergänzt wurde. Studienende: Als Studienende wurde der 31. Mai 1998 festgelegt MMF Einsatz von MMF MMF kam als sekundäres Immunsuppressivum zum Einsatz. Bei Patienten mit einer CyA oder FK506 Monotherapie wurde MMF zusätzlich angeordnet. Bei Patienten mit einer Dual- (CyA/FK506 plus Azathioprin) oder Triple Drug Therapie (CyA/FK506 plus Prednisolon plus Azathioprin) erfolgte der Einsatz von MMF im Austausch mit Azathioprin. Bei einem Patienten mit starken immunologischen Komplikationen kam es zu einem kurzzeitigen Einsatz von FK506, Prednisolon, Azathioprin und MMF gleichzeitig. Bei einer geringen Zahl von Patienten wurden die Basisimmunsuppressiva (CyA oder FK506) ganz abgesetzt und eine Dualtherapie mit MMF plus Prednisolon begonnen. Der Beginn der MMF Therapie bestand initial aus einer Dosierung von drei mal 500mg per os pro Tag. Nach einer Woche erfolgte eine Dosissteigerung auf zwei mal 1g per os pro Tag. Bei Auftreten von Nebenwirkungen erfolgte eine schrittweise Reduktion der Dosierung von MMF. Wenn sich die Nebenwirkungen nicht besserten, kam es zum Aussatz oder vollständigen Abbruch der MMF Therapie Aufteilung in Gruppen Die Studiengruppe wurde in einzelne Untergruppen aufgeteilt. Diese Aufteilung in Untergruppen erfolgte anhand der unterschiedlichen Indikationen für den Einsatz von MMF. Zusätzlich wurde eine Gruppe gebildet, in der alle Patienten mit einer Hepatitis-C Infektion