Analyse von Lebensdauern

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1 , Analyse von Lebensdauern Dozent: Christian Heumann 1 1 Institut für Statistik Ludwig-Maximilians-Universität München Analyse von Lebensdauern WiSe 2010/11 Kapitel 2: Schätzung von λ(t) und S(t) für homogene Populationen Copyright: Vielen Dank an PD Dr. Michael Höhle. Die Folien wurden von ihm für seine Vorlesung im Wintersemester 2009/2010 erstellt. Die Folien beruhen auf einem Skript von Prof. Fahrmeir Michael Höhle Analyse von Lebensdauern 1/ 85

2 , Kapitel 2: Schätzung von λ(t) und S(t) für homogene Populationen 1 Nonparametrische Schätzung von S(t) und Λ(t) Kaplan-Meier-Schätzer Nelson-Aalen-Schätzer Kernbasierte Schätzung der Hazardrate λ(t) 2 Nonparametrische Schätzung von S(t) und Λ(t) Nonparametrische Hypothesentest Einstichproben Test Zweistichproben Test 3 Likelihood-Schätzung für parametrische Hazardratenmodelle Weitere Zensierungsmechanismen und Likelihood 4 Likelihood basierte semiparametrische Schätzung von λ(t) Regressions-Splines Trapezregel Ansatz in Cai et al. (2002) Michael Höhle Analyse von Lebensdauern 2/ 85

3 Nonparametrische S(t) und Λ(t) Schätzung, Outline 1 Nonparametrische Schätzung von S(t) und Λ(t) Kaplan-Meier-Schätzer Nelson-Aalen-Schätzer Kernbasierte Schätzung der Hazardrate λ(t) 2 Nonparametrische Schätzung von S(t) und Λ(t) 3 Likelihood-Schätzung für parametrische Hazardratenmodelle 4 Likelihood basierte semiparametrische Schätzung von λ(t) Michael Höhle Analyse von Lebensdauern 3/ 85

4 Nonparametrische S(t) und Λ(t) Schätzung, Datensituation Daten für homogene Population oder homogene Subpopulation Lebensdauern Zensierungszeiten F C i sind iid. Zufallsvariablen T i iid. Bei Rechtszensierung: (i = 1,..., n) T i = min(t i, C i ) { 1, wenn nicht zensiert δ i = 0, wenn zensiert T i beobachtete Lebensdauer, δ i Zensierungsindikator Michael Höhle Analyse von Lebensdauern 4/ 85

5 Nonparametrische S(t) und Λ(t) Schätzung, Ziele der Schätzung Parametrische oder nonparametrische Schätzung von λ(t), Λ(t), S(t) Bei parametrischer Schätzung: λ(t) = λ(t θ), z.b. Exp.-, Weibull-, etc.- Verteilung Bei nonparametrischer Schätzung: keine parametrische funktionale Form für λ(t), Λ(t), S(t) vorgegeben; entspricht nonparametrischer Dichte-Schätzung Bei semiparametrischer Schätzung: schwache Parametrisierung, z.b. λ(t) = exp(f (t)), wobei f (t) eine Spline-Funktion ist. Michael Höhle Analyse von Lebensdauern 5/ 85

6 Nonparametrische S(t) und Λ(t) Schätzung, Nonparametrische Schätzung von S(t) und Λ(t) Ziel: Nonparametrische Schätzung von S(t), Λ(t) bzw. λ(t) Das heißt für die Hazardrate wird kein parametrisches Modell λ(t; θ), z.b. Exponential, Weibull etc. vorgegeben. Methoden: Kaplan-Meier-Schätzer für S(t) Nelson-Aalen-Schätzer für kumulierte Hazardrate Λ(t) Likelihood-basierte parametrische bzw. nonparametrische Schätzer für λ(t) Michael Höhle Analyse von Lebensdauern 6/ 85

7 Nonparametrische S(t) und Λ(t) Schätzung, Kaplan-Meier-Schätzer Kaplan-Meier-Schätzer (aka. Produkt-Limit-Schätzer) (1) Betrachtet werden die geordneten Ereigniszeitpunkte t (k), k = 1, 2,, m, * * * * 0 t (1) < t (2) <... < t (m 1) < t (m), m n * Ereignis Diskrete Hazardrate für I k = [t (k 1), t (k) ) ist definiert als λ d k = P (T [t (k 1), t (k) ) T t (k 1) ), k = 1,..., m Die Wahrscheinlichkeit, das k-te Intervall zu überleben, gegeben es wurde erreicht: p k = 1 λ d k = P (T t (k) T t (k 1) ) Michael Höhle Analyse von Lebensdauern 7/ 85

8 Nonparametrische S(t) und Λ(t) Schätzung, Kaplan-Meier-Schätzer Kaplan-Meier-Schätzer (2) Die unbedingte Wahrscheinlichkeit, das k-te Intervall zu überleben: P k = P(T t (k) ) = P(T t (k) T t (k 1) ) P(T 0) = p k p 1 Weitere Notation: d k Anzahl von Ereignissen zum Zeitpunkt t (k), d.h. n d k = I (ti = t (k), δ i = 1). i=1 n k Anzahl von Individuen unter Risiko zur Zeit t (k) (genauer: bis kurz vor t (k) ), d.h. n n k = I (ti t (k) ). i=1 Michael Höhle Analyse von Lebensdauern 8/ 85

9 Nonparametrische S(t) und Λ(t) Schätzung, Kaplan-Meier-Schätzer Kaplan-Meier-Schätzer (3) Der Kaplan-Meier-Schätzer für die Survivalfunktion S(t) ist Kaplan-Meier-Schätzer Ŝ(t) = { 1, t < t(1) t (k) t ( ) 1 d k n k, t t (1) Ein Schätzer für die Varianz von Ŝ(t) an der Stelle t ist die Greenwood-Formel: Var{Ŝ(t)} = Ŝ(t) 2 t (k) t d k n k (n k d k ) Michael Höhle Analyse von Lebensdauern 9/ 85

10 Nonparametrische S(t) und Λ(t) Schätzung, Kaplan-Meier-Schätzer Herleitung: Tafel Kaplan-Meier-Schätzer (4) Eigenschaften: Ŝ(t) ist für alle Zeitpunkte kleiner als t (n) definiert Ŝ(t) ist eine rechtsstetige Treppenfunktion mit Ŝ(0) = 1. Bei jedem Ereigniszeitpunkt reduziert sich Ŝ(t) um den Faktor (n k d k )/n k. Bei Zensierungszeiten gibt es keine Änderung. Wenn keine Zensierung vorhanden dann reduziert der KM-Schätzer zur empirischen Survivorfunktion entspricht Var(Ŝ(t)) 1 = nŝ(t)(1 Ŝ(t)). Michael Höhle Analyse von Lebensdauern 10/ 85

11 Nonparametrische S(t) und Λ(t) Schätzung, Kaplan-Meier-Schätzer Beispiel: Infektiöse Komplikationen mit Dialysekatheter Survivalfunktion für die Gruppe mit operativ gelegten Katheter R>fit <- survfit(surv(time, delta) ~ type, data = subset(kidney, + type == 1), type = "kaplan-meier", error = "greenwood", + conf.type = "log", conf.int = 0.95) R>plot(fit, xlab = "time [months]", ylab = "S(t)", conf.int = TRUE, + main = "S(t) for surgical") S(t) for surgical S(t) time [months] Michael Höhle Analyse von Lebensdauern 11/ 85

12 Nonparametrische S(t) und Λ(t) Schätzung, Kaplan-Meier-Schätzer Punktweise Konfidenzintervalle Punktweise KI an (je)der Stelle t mit oberen und unteren Grenze gegeben durch: Ŝ(t) ± z 1 α se{ŝ(t)}, 2 wobei se{ŝ(t)} = Var{Ŝ(t)}. Es gilt für jedes t die Wahrscheinlichkeitsaussage ) a P (Ŝ(t) z1 α se{ŝ(t)} S(t) Ŝ(t) + z 2 1 α 2 se{ŝ(t)} 1 α Bessere Überdeckungswahrscheinlichkeiten können erreicht werden, indem das KI zuerst für eine Transformation von S(t) berechnet wird, wonach die Grenzen rücktransformiert werden Michael Höhle Analyse von Lebensdauern 12/ 85

13 Nonparametrische S(t) und Λ(t) Schätzung, Kaplan-Meier-Schätzer Simultane Konfidenzbänder (1) Bei simultanen Konfidenzbändern soll gelten, dass P (Ŝ(t) ± cα (t L, t U ) S(t), t [t L, t U ]) a 1 α Equal-Precision-Bänder und Hall-Wellner-Bänder sind zwei Methoden, um simultane KIs zu berechnen Die beiden Verfahren entstehen durch die Inversion eines Test mit Nullhypothese H 0 : S(t) = S 0 (t) Michael Höhle Analyse von Lebensdauern 13/ 85

14 Nonparametrische S(t) und Λ(t) Schätzung, Kaplan-Meier-Schätzer Equal-Precision-Konfidenzband (1) Die Equal-Precision-Bänder (EP-Bänder) werden bestimmt durch (Nair, 1984): Ŝ(t) ± c α (a L, a U ) se{ŝ(t)} Die Werte c α (a L, a U ) bzw. t L und t U sind so zu bestimmen, dass 0 < a L < a U < 1, wobei a L = n ˆσ2 S (t L) 1 + n ˆσ 2 S (t L) ˆσ 2 S(t) = Var{Ŝ(t)} Ŝ(t) 2 a U = n ˆσ2 S (t U) 1 + n ˆσ 2 S (t U), und = t (k) t d k n k (n k d k ) c α (a L, a U ) kann durch Eigenschaften einer Brownschen Brücke bestimmt werden Michael Höhle Analyse von Lebensdauern 14/ 85

15 Nonparametrische S(t) und Λ(t) Schätzung, Kaplan-Meier-Schätzer Equal-Precision-Konfidenzband (2) c α (a L, a U ) sind für ein Gitter von a L, a U Werten in z.b. Klein und Moeschberger (1997, Tab. C.3) tabelliert Das EP-Band hat an jedem t die gleiche (geschätzte) Präzision weil es proportional zum punktweisen Konfidenzintervall ist Durch Transformation, z.b. log(s(t)) oder arcsin( S(t)) kann wiederum eine bessere Überdeckungswahrscheinlichkeit erreicht werden Michael Höhle Analyse von Lebensdauern 15/ 85

16 Nonparametrische S(t) und Λ(t) Schätzung, Kaplan-Meier-Schätzer Beispiel: Infektiöse Komplikationen mit Dialysekatheter In R: R>library("km.ci") R>kidneyOp <- subset(kidney, type == 1) R>fit <- survfit(surv(time, delta) ~ type, data = kidneyop) R>a <- km.ci(fit, conf.level = 0.95, tl = NA, tu = NA, + method = "logep") S(t) Kaplan Meier Schätzer EP Bänder (log trans) Punktweise KIs (log trans) time (months) Michael Höhle Analyse von Lebensdauern 16/ 85

17 Nonparametrische S(t) und Λ(t) Schätzung, Kaplan-Meier-Schätzer Hall-Wellner Konfidenzband Alternative Konstruktionsform sind die so genannten Hall-Wellner-Bänder (Hall und Wellner, 1980) Ŝ(t) ± k α(a L, u L ) n [1 + nˆσ 2 S(t)] Ŝ(t) Herleitungen über Martingaltheorie, siehe z.b. Fleming und Harrington (1991) k α (a L, u L ) wird wiederum aus Eigenschaften einer Brownschen Brücke bestimmt, Klein und Moeschberger (1997, Tab. C.4) enthält Tabellierung Wenn keine Zensierung existiert, entsprechen die HW-Bänder eins minus den Kolmogorov-Smirnov-Bänder für die empirische Verteilungsfunktion Michael Höhle Analyse von Lebensdauern 17/ 85

18 Nonparametrische S(t) und Λ(t) Schätzung, Kaplan-Meier-Schätzer Beispiel: Infektiöse Komplikationen mit Dialysekatheter In R: R>b <- km.ci(fit, conf.level = 0.95, tl = NA, tu = NA, + method = "loghall") S(t) Kaplan Meier Schätzer HW Bänder (log trans) Punktweise KIs (log trans) time (months) Michael Höhle Analyse von Lebensdauern 18/ 85

19 Nonparametrische S(t) und Λ(t) Schätzung, Nelson-Aalen-Schätzer Nelson-Aalen-Schätzer für Λ(t) (1) Nelson-Aalen-Schätzer für Λ(t) ˆΛ(t) = t 0 dn(s) Y (s) = t (k) t d k n k Ein Schätzer für die Varianz von ˆΛ(t) an der Stelle t: Var( Λ(t)) = ˆσ 2 Λ (t) = d k n 2 t (k) t k ˆΛ ist eine monoton wachsende rechtsstetige Treppenfunktion mit Sprungstellen t (k), k = 1, 2,... Michael Höhle Analyse von Lebensdauern 19/ 85

20 Nonparametrische S(t) und Λ(t) Schätzung, Nelson-Aalen-Schätzer Nelson-Aalen-Schätzer für Λ(t) (2) Der Schätzer und dessen Varianz kann elegant über Zählprozesse hergeleitet werden Ein Plot von Λ(t) enthält Information über die Form von λ(t) Λ(t) linear, falls λ(t) konstant Λ(t) konvex, falls λ(t) monoton zunehmend ist Λ(t) konkav, falls λ(t) monoton abnehmend ist Es gilt, dass die totale geschätzte Hazard über alle Individuen summiert gleich der totalen Anzahl von Ereignissen ist: n ˆΛ(t i ) = i=1 n N i (ti ) i=1 Michael Höhle Analyse von Lebensdauern 20/ 85

21 Nonparametrische S(t) und Λ(t) Schätzung, Nelson-Aalen-Schätzer Beispiel: Infektiöse Komplikationen mit Dialysekatheter In R: R>Lambda <- basehaz(coxph(surv(time, delta) ~ 1, data = kidneyop)) Λ^(t) time (months) Michael Höhle Analyse von Lebensdauern 21/ 85

22 Nonparametrische S(t) und Λ(t) Schätzung, Nelson-Aalen-Schätzer Nelson-Aalen-Schätzer für Λ(t) (3) Konfidenzintervalle Punktweise Konfidenzintervalle (linear): für jedes (feste) t ˆΛ(t) ± z 1 α/2ˆσ Λ (t) Simultane (lineare) EP-Konfidenzbänder für t [t L, t U ] ˆΛ(t) ± c α (a L, a U )ˆσ Λ (t), mit a L, a U definiert wie für Kaplan-Meier, aber mit ˆσ S (t) ersetzt durch ˆσ Λ (t) Wiederum können Transformationen benutzt werden, um die Überdeckungswahrscheinlichkeit zu verbessern Michael Höhle Analyse von Lebensdauern 22/ 85

23 Nonparametrische S(t) und Λ(t) Schätzung, Nelson-Aalen-Schätzer Breslow-Schätzer für S(t) Breslow-Schätzer für S(t) Über den Nelson-Aalen Schätzer lässt sich als Alternative zum Kaplan-Meier-Schätzer ein Schätzer für S(t) gewinnen: Ŝ B (t) = exp( ˆΛ(t)) Umgedreht wird auch Λ(t) = log(ŝ KM (t)) als Schätzer für Λ(t) vorgeschlagen Michael Höhle Analyse von Lebensdauern 23/ 85

24 Nonparametrische S(t) und Λ(t) Schätzung, Kernbasierte Schätzung der Hazardrate λ(t) Kernbasierte Schätzung der Hazardrate λ(t) Nelson-Aalen-Schätzer ˆΛ(t) ist Treppenfunktion mit Sprüngen an den Ereigniszeitpunkten t (k), k = 1,..., m Zur Erinnerung: Λ(t) = t 0 λ(s)ds bzw. Λ (t) = λ(t) Ein grober Schätzer für die Hazardrate λ(t) zum Zeitpunkt t (k) ist ˆΛ(t (k) ) = ˆΛ(t (k) ) ˆΛ(t (k 1) ) Michael Höhle Analyse von Lebensdauern 24/ 85

25 Nonparametrische S(t) und Λ(t) Schätzung, Kernbasierte Schätzung der Hazardrate λ(t) Ramlau-Hansen-Schätzer Idee: Glätte ˆΛ(t (k) ), k = 1, 2,... mit Kerndichteschätzer Ramlau-Hansen-Schätzer ˆλ(t) = 1 h m ( ) t t(k) K ˆΛ(t h (k) ), k=1 wobei K(x) z.b. der Epanechnikov Kern ist, d.h. K(x) = 3 4 (1 x2 ) für x 1 und sonst 0. ˆλ(t) ist ein gewichtetes Mittel der Zunahmen des Nelson-Aalen-Schätzers über [t h, t + h]. Kerndichteschätzer der Hazardfunktion sind im R-Paket muhaz implementiert Übung Michael Höhle Analyse von Lebensdauern 25/ 85

26 Nonparametrische S(t) und Λ(t) Schätzung, Outline 1 Nonparametrische Schätzung von S(t) und Λ(t) 2 Nonparametrische Schätzung von S(t) und Λ(t) Nonparametrische Hypothesentest Einstichproben Test Zweistichproben Test 3 Likelihood-Schätzung für parametrische Hazardratenmodelle 4 Likelihood basierte semiparametrische Schätzung von λ(t) Michael Höhle Analyse von Lebensdauern 26/ 85

27 Nonparametrische S(t) und Λ(t) Schätzung, Nonparametrische Hypothesentest Nonparametrische Hypothesentest Einstichproben-Test: Vergleich von Hazardraten (bzw. kumulierten Hazardraten) mit einer erwarteten Hazardrate Zweistichproben-Test: Vergleich von Hazardraten (bzw. kumulierten Hazardraten) zwischen zwei Gruppen Anstelle des direkten Vergleichs zwischen beobachteter und erwarteter Hazardrate wird ein gewichteter Vergleich durchgeführt, sodass unterschiedliche Teile der Hazardfunktion hervorgehoben werden können. Michael Höhle Analyse von Lebensdauern 27/ 85

28 Nonparametrische S(t) und Λ(t) Schätzung, Nonparametrische Hypothesentest Einstichproben-Test (1) Zensierte Stichprobe D = {(t i, δ i) ; i = 1,..., n} einer Population Für eine komplett spezifizierte Funktion λ 0 (t) auf [0, τ] besteht Interesse an dem Hypothesentest H 0 : t τ : H 1 : t τ : λ(t) = λ 0 (t) λ(t) λ 0 (t) Typischerweise wird für τ das größte beobachtete ti Ein Schätzer für Λ(t) ist der Nelson-Aalen-Schätzer ˆΛ(t) = t (i) t d i = n i t (i) t d i Y (t (i) ) benutzt. ein grober Schätzer für λ(t (i) ) ist d i /n i. Michael Höhle Analyse von Lebensdauern 28/ 85

29 Nonparametrische S(t) und Λ(t) Schätzung, Nonparametrische Hypothesentest Einstichproben-Test (2) Sei W (t) eine Gewichtsfunktion mit der Eigenschaft, dass W (t) = 0 wenn Y (t) = 0. Die Teststatistik ist Z(τ) = O(τ) E(τ) = m d i W (t (i) ) Y (t (i) ) i=1 Unter der Nullhypothese gilt Z(τ) 2 Var(Z(τ)) τ 0 W (s)λ 0 (s)ds τ a χ 2 (1), mit Var(Z(τ)) = W 2 (s) λ 0(s) 0 Y (s) ds. Für W (t) = Y (t) erhält man den Einstichproben-Log-Rang-Test Tafel. Michael Höhle Analyse von Lebensdauern 29/ 85

30 Nonparametrische S(t) und Λ(t) Schätzung, Nonparametrische Hypothesentest Beispiel Remissionszeiten (in Wochen) von 21 Patienten. Test auf λ 0 (t) = R>t <- c(6, 6, 6, 7, 10, 13, 16, 22, 23, 6, 9, 10, 11, + 17, 19, 20, 25, 32, 32, 34, 35) R>d <- c(1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, + 0, 0, 0, 0, 0) R>source("logrank1.R") R>logRank1(t, d, 0.05 * t) X2 ApproxPvalue2side R>library("survival") R>survdiff(Surv(t, d) ~ offset(exp(-0.05 * t)), rho = 0) Call: survdiff(formula = Surv(t, d) ~ offset(exp(-0.05 * t)), rho = 0) Observed Expected Z p Michael Höhle Analyse von Lebensdauern 30/ 85

31 Nonparametrische S(t) und Λ(t) Schätzung, Nonparametrische Hypothesentest Einstichproben-Test (3) Generelle Gewichtsfunktion mit p 0, q 0: W HF (t) = Y (t)s 0 (t) p (1 S 0 (t)) q Für p >> q werden frühe (i.e. für kleine t) Abweichungen von der Nullhypothese höher gewichtet. Für p << q werden späte Abweichungen von der Nullhypothese höher gewichtet. Für p = q > 0 werden Abweichungen in der Spannweitenmitte höher gewichtet Für p = q = 0 erhält man den Log-Rang-Test Für p = 1 und q = 0 erhält man einen zensierte Version des Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Test Michael Höhle Analyse von Lebensdauern 31/ 85

32 Nonparametrische S(t) und Λ(t) Schätzung, Nonparametrische Hypothesentest Nonparametrische Tests zum Vergleich von zwei Gruppen (1) Standardfall: Homogene Gruppe von Individuen werden zufällig in 2 Gruppen aufgeteilt. Gruppe 1 wird mit Behandlung 1, Gruppe 2 mit Behandlung 2 versehen. Seien λ 1 (t), λ 2 (t) bzw. S 1 (t), S 2 (t) die Hazardraten bzw. Survivorfunktionen der Gruppen 1 und 2. Getestet werden soll H 0 : t τ : H 1 : t τ : λ 1 (t) = λ 2 (t) λ 1 (t) λ 2 (t) Michael Höhle Analyse von Lebensdauern 32/ 85

33 Nonparametrische S(t) und Λ(t) Schätzung, Nonparametrische Hypothesentest Zweistichproben-Test (2) Die Alternative λ 1 (t) λ 2 (t) ist sehr allgemein, z.b. auch mit Überkreuzen: λ j (t) λ 1 (t) λ 2 (t) 1 S j (t) t t Eine spezifische Alternative ist mit c > 0 und c 1 die Annahme von proportionalen Hazardfunktionen H 1 : t : λ 1 (t) = cλ 2 (t) Dies ist äquivalent zu H 1 : t : S 1 (t) = {S 2 (t)} c, somit ist kein Überkreuzen der Survivorfunktionen möglich. Michael Höhle Analyse von Lebensdauern 33/ 85

34 Nonparametrische S(t) und Λ(t) Schätzung, Nonparametrische Hypothesentest Zweistichproben-Test (3) Notation Poole alle Ereigniszeiten (egal ob zu Gruppe 1 oder 2 gehörig) und bilde Order-Statistik t (1) < t (2) <... < t (m) Zusätzliche Notation: d i1 Anzahl von Ereignissen aus Gruppe 1 zum Zeitpunkt t (i) d i2 Anzahl von Ereignissen aus Gruppe 2 zum Zeitpunkt t (i) n i1 Anzahl von Individuen unter Risiko aus Gruppe 1 kurz vor t (i) n i2 Anzahl von Individuen unter Risiko aus Gruppe 2 kurz vor t (i) Daraus wird definiert: d i = d i1 + d i2 Anzahl aller Ereignisse in t (i) n i = n i1 + n i2 Anzahl aller Individuen unter Risiko kurz vor t (i) Michael Höhle Analyse von Lebensdauern 34/ 85

35 Nonparametrische S(t) und Λ(t) Schätzung, Nonparametrische Hypothesentest Zweistichproben-Test (3) Teststatistik Analog zum Einstichproben-Test lässt sich eine gewichtete Differenz zwischen ˆΛ j (t) und dem gepoolten ˆΛ(t) formulieren: Z j (τ) = m i=1 { dij W j (t (i) ) d } i, j = 1, 2 n ij n i Typischer Weise wird die gleiche Gewichtsfunktion für beide Gruppen genommen W j (t (i) ) = n ij W (t (i) ) und somit Z j (τ) = m i=1 Es gilt 2 j=1 Z j(τ) = 0. { } d i W (t (i) ) d ij n ij, j = 1, 2 n i Michael Höhle Analyse von Lebensdauern 35/ 85

36 Nonparametrische S(t) und Λ(t) Schätzung, Nonparametrische Hypothesentest Zweistichproben-Test (4) Teststatistik Die Varianz und Kovarianz der Z j (τ), j = 1, 2, lassen sich wieder im Zählprozess-Kontext bestimmen Bei zwei Gruppen ist die Teststatistik X 2 = ( m [ ]) 2 i=1 W (t d (i)) d i1 n i i1 n i m W (t (i) ) 2 n ( i1 1 n i1 n i n i i=1 ) ni d i n i 1 d i W (t) = 1 führt zum Zweistichproben-Log-Rang-Test. W (t (i) ) = n i führt zu Gehan s zensierter Version des Zweistichproben-Wilcoxon-Rangsummen-Tests. a χ 2 (1) Michael Höhle Analyse von Lebensdauern 36/ 85

37 Nonparametrische S(t) und Λ(t) Schätzung, Nonparametrische Hypothesentest Wiederholung: Wilcoxon-Rangsummen-Test Seien T 11,..., T 1n1 und T 21,..., T 2n2 zwei unabhängige und unzensierte Stichproben aus den Verteilungen F 1 und F 2. Der Wilcoxon-Rangsummen-Test ist ein Test der Hypothesen H 0 : F 1 (t) = F 2 (t), t H 1 : F 1 (t) = F 2 (t θ), t, θ 0 Sei T (1) < T (2) <... < T (n1 +n 2 ) die Order-Statistik der gepoolten Stichprobe und sei R j der Rang der j ten Messung der 1. Stichprobe, d.h. R j = i, falls T (i) = T 1j Die Teststatistik des Tests ist T W = n 1 j=1 R j, wobei E(T W ) = n 1 (n + 1)/2 und Var(T W ) = n 1 n 2 (n + 1)/12 mit n = n 1 + n 2. Michael Höhle Analyse von Lebensdauern 37/ 85

38 Nonparametrische S(t) und Λ(t) Schätzung, Nonparametrische Hypothesentest Zweistichproben-Test (5) Teststatistik Mit p, q 0 und W FH (t (i) ) = Ŝ(t (i 1) ) p (1 Ŝ(t (i 1) ) q besteht wieder die Möglichkeit spezielle Zeitabschnitte hervorzuheben p = 0, q = 0 entspricht dem Log-Rang-Test p = 1, q = 0 resultiert in einer anderen Version des Wilcoxon-Rangsummen-Tests mit Zensierungen q = 0, p > 0 gibt frühzeitigen Abweichungen mehr Gewicht p = 0, q > 0 gibt späten Abweichungen mehr Gewicht Michael Höhle Analyse von Lebensdauern 38/ 85

39 Nonparametrische S(t) und Λ(t) Schätzung, Nonparametrische Hypothesentest Beispiel (1) Kidney Daten R>data("kidney") R>survdiff(Surv(time, delta) ~ type, data = kidney, rho = 0) Call: survdiff(formula = Surv(time, delta) ~ type, data = kidney, rho = 0) N Observed Expected (O-E)^2/E (O-E)^2/V type= type= Chisq= 2.5 on 1 degrees of freedom, p= R>survdiff(Surv(time, delta) ~ type, data = kidney, rho = 1) Call: survdiff(formula = Surv(time, delta) ~ type, data = kidney, rho = 1) N Observed Expected (O-E)^2/E (O-E)^2/V type= type= Chisq= 1.4 on 1 degrees of freedom, p= Michael Höhle Analyse von Lebensdauern 39/ 85

40 Nonparametrische S(t) und Λ(t) Schätzung, Nonparametrische Hypothesentest Beispiel (2) Kidney Daten S^(t) time [months] Michael Höhle Analyse von Lebensdauern 40/ 85

41 Nonparametrische S(t) und Λ(t) Schätzung, Nonparametrische Hypothesentest Beispiel (3) Für p = 0, q = 1 : W FH (t (i) ) = 1 Ŝ(t (i) ) geben Klein und Moeschberger (1997) für die kidney Daten X 2 = 9.67 und p = an. In R (etwas andere Ergebnisse): R>library("surv2sample") R>with(kidney, surv2.logrank(surv(time, delta), group = type, + rho.gamma = c(1, 0))) Two-sample weighted logrank test G(1,0) weight Test statistic: , p-value: p-value based on 2000 permutations Michael Höhle Analyse von Lebensdauern 41/ 85

42 Nonparametrische S(t) und Λ(t) Schätzung, Nonparametrische Hypothesentest Vergleich von Log-Rang- und Wilcoxon-Rangsummen-Test Im Falle von proportionalen Hazardfunktionen, d.h. H 1 : λ 1 (t) = cλ 2 (t) für c > 0, c 1, hat Log-Rang-Test die bessere Güte Proportional-Hazard Annahme bedeutet, dass S 1 (t), S 2 (t) sich nicht überkreuzen dürfen. Eine visuelle Untersuchung dieser Eigenschaft ist es, Ŝ 1 (t) und Ŝ 2 (t) zusammen mit den respektiven Konfidenz-Bändern zu betrachten. Michael Höhle Analyse von Lebensdauern 42/ 85

43 Likelihood-Schätzung für parametrische Hazardratenmodelle, Outline 1 Nonparametrische Schätzung von S(t) und Λ(t) 2 Nonparametrische Schätzung von S(t) und Λ(t) 3 Likelihood-Schätzung für parametrische Hazardratenmodelle Weitere Zensierungsmechanismen und Likelihood 4 Likelihood basierte semiparametrische Schätzung von λ(t) Michael Höhle Analyse von Lebensdauern 43/ 85

44 Likelihood-Schätzung für parametrische Hazardratenmodelle, Likelihood für rechtszensierte Survivaldaten (1) Herleitung für Random Censoring, aber allgemeiner gültig. Die Daten sind {(t i, δ i ), i = 1,..., n}, dabei ist t i die Realisierung von T i = min(t i, C i ) Für eine unzensierte Beobachtung (t i, δ i = 1) ist der Beitrag zur Likelihood: L i = f (t i ) G(t i ), wobei G( ) die Survivorfunktion von C i ist. Für eine zensierte Beobachtung (t i, δ i = 0) ist der Beitrag: L i = S(t i ) g(t i ), wobei g( ) die Dichte von C i ist. Michael Höhle Analyse von Lebensdauern 44/ 85

45 Likelihood-Schätzung für parametrische Hazardratenmodelle, Likelihood für rechtszensierte Survivaldaten (2) Somit ist der Beitrag zur Likelihood einer Beobachtung i: L i = [ f (t i ) G(t i ) ] δ i [ g(ti ) S(t i ) ] 1 δ i = [ f (t i ) δ i S(t i ) 1 δ i ] [ g(t i ) 1 δ i G(t i ) δ i ] Falls g(t) (und somit auch G(t)) nicht von Parametern in f (t) abhängt ist der 2. Faktor konstant und die Gesamtlikelihood ist: L = n f (t i ) δ i S(t i ) 1 δ i i=1 n i=1 λ(t i ) δ i exp ( ti λ(s)ds ) 0 Michael Höhle Analyse von Lebensdauern 45/ 85

46 Likelihood-Schätzung für parametrische Hazardratenmodelle, Likelihood für rechtszensierte Survivaldaten (3) Bemerkung: Herleitung bleibt richtig auch wenn T i und C i weiterhin unabhängig, aber nicht mehr identisch verteilt sind. Dann gilt T i f i, C i g i, wobei f i, g i von der Beobachtung i z.b. über Kovariablen x i abhängen. Bei Typ II Zensierung bestehen die Daten aus den r kleinsten Überlebensdauern T (1) T (2)... T (r) aus einer Zufallsstichprobe von n Überlebensdauern. In diesem Fall ist die gemeinsame Dichte von (t (1),..., t (r) ): [ r n! [S(t(r) f (t (n r)! (i) )] ) ] n r, i=1 welches proportional zur Likelihood bei Typ I Zensierung ist. Michael Höhle Analyse von Lebensdauern 46/ 85

47 Likelihood-Schätzung für parametrische Hazardratenmodelle, Linkszensierung (1) Linkszensierung entsteht, wenn das interessierende Ereignis vor der Zeit C l eingetreten ist, jedoch der genaue Zeitpunkt T des Ereignisses unbekannt ist: T unbekannt C l Beobachtet bei Ereignisdaten mit Linkszensierung wird T = max(t, C l ). Alternative Darstellung: (T, ɛ) mit ɛ = I (T C l ), d.h. { 1 T beobachtet (nicht zensiert) ɛ = 0 sonst Michael Höhle Analyse von Lebensdauern 47/ 85

48 Likelihood-Schätzung für parametrische Hazardratenmodelle, Linkszensierung (2) Beispiele Retrospektive Interviews Frage: Wann zum ersten Mal Alkohol getrunken? Antwort: Bereits getrunken, aber weiß nicht mehr, wann zum ersten Mal Untersuchung von Lernfähigkeit von Kindern Frage: Ist ein Kind im Stande eine genau definierte Handlung durchzuführen? Bei Aufnahme in die Studie ist das Kind dazu schon in der Lage. Michael Höhle Analyse von Lebensdauern 48/ 85

49 Likelihood-Schätzung für parametrische Hazardratenmodelle, Doppelzensierung Doppelzensierung entsteht, wenn in der Studie Rechts- und Linkszensierung auftritt. Repräsentation: (T, δ) mit T = max { } min(t, C r ), C l und 1 T = T δ = 0 T rechtszensiert 1 T linkszensiert Beispiel: Frage: Wann zum ersten Mal Alkohol getrunken? Antwort: noch nie (= Rechtszensierung) oder bereits getrunken, aber weiß nicht mehr, wann zum ersten Mal (Linkszensierung) Michael Höhle Analyse von Lebensdauern 49/ 85

50 Likelihood-Schätzung für parametrische Hazardratenmodelle, Intervall-Zensierung (1) Tritt ein, wenn von der Ereigniszeit nur bekannt ist, dass sie im Intervall (L, R] liegt. Beispiel: Ereigniszeitpunkt eines Patienten liegt zwischen Arztbesuchen zu den Zeiten L und R. Intervall-Zensierung verallgemeinert Rechts- und Linkszensierung: L = 0, R = C l : L = C r, R = + : Linkszensierung Rechtszensierung Michael Höhle Analyse von Lebensdauern 50/ 85

51 Likelihood-Schätzung für parametrische Hazardratenmodelle, Intervall-Zensierung (2) Beispiel für intervallzensierte Daten: Vergleich zwischen Bestrahlungstherapie und Bestrahlungstherapie mit zusätzlicher Chemotherapie, welches beide Alternativen zur Mastektomie bei Brustkrebs sind. Response: Zeitintervall bis zu kosmetischer Schädigung der Brust. Wurde durch Krankenhausarzt bei Untersuchungen alle 4-6 Monate festgestellt. In R: R>library("KMsurv") R>data("bcdeter") R>head(bcdeter) lower upper treat Michael Höhle Analyse von Lebensdauern 51/ 85

52 Likelihood-Schätzung für parametrische Hazardratenmodelle, Linkstrunkierung Bei Trunkierung werden in der Studie nur Individuen erfasst, die eine bestimmte Bedingung erfüllen. Linkstrunkierung entsteht, wenn nur Individuen beobachtet werden, die ein bestimmtes Ereignis (aka. Trunkierungsereignis) vor dem interessierendem Ereignis erfahren haben. Beispiel: Lebensdauerstudie für Bewohner von Altersheimen. Es werden nur Individuen beobachtet, die im Seniorenheim leben. Alle Personen die vorher starben sind linkstrunkiert und werden in der Studie nicht berücksichtigt. Michael Höhle Analyse von Lebensdauern 52/ 85

53 Likelihood-Schätzung für parametrische Hazardratenmodelle, Rechtstrunkierung Rechtstrunkierung entsteht, wenn nur Personen, die das interessierende Ereignis erlebt haben, in die Studie gelangen. Beispiel 1: Mortalitätsstudie basierend auf Sterbeurkunden Beispiel 2: Wenn Individuen nur unter Beobachtung bei Eintritt eines Folgeereignisses kommen und die Ereigniszeit eines vorher eingetreten initiierenden Ereignisses retrospektivisch ermittelt wird. Interesse an Dauer zwischen initiierendem Ereignis und Folgeereignis. Zeit t der AIDS Diagnose und Zeit t + x, wo der Fall den Behörden gemeldet wird. Verteilung der Berichtsverzögerung x wichtig bei der Berechnung von Anzahl Fällen. Zeit t von Infektion mit HIV und Zeit t + x der AIDS Diagnose. Michael Höhle Analyse von Lebensdauern 53/ 85

54 Likelihood-Schätzung für parametrische Hazardratenmodelle, Likelihood für zensierte und trunkierte Daten (1) Entscheidende Annahme: Lebensdauern und Zensierungszeiten sind unabhängig (nicht notwendig identisch verteilt). Beiträge zur Likelihood: Exakt beob. Lebensdauer: f (t) Rechtszensierte Lebensdauer: S(C r ) Linkszensierte Lebensdauer: 1 S(C l ) Intervallzensierte Beobachtung: S(C l ) S(C r ) Linkstrunkierte Beobachtung: f (t)/s(y ) Rechtstrunkierte Beobachtung: f (t)/(1 S(Y )) Michael Höhle Analyse von Lebensdauern 54/ 85

55 Likelihood-Schätzung für parametrische Hazardratenmodelle, Likelihood für zensierte und trunkierte Daten (2) Für Daten mit Zensierung ergibt sich für die Likelihood { 1 S(Cli ) } { S(Li ) S(R i ) } L i E f (t i ) i R S(C ri ) i L i I mit E Menge der Ereigniszeiten R rechtszensierten Beobachtungen L linkszensierten Beobachtungen I intervallzensierten Beobachtungen Im Falle von individuellen aber unabhängigen Survivorfunktionen (typisch bei Regression) gilt: { 1 Si (C li ) } { Si (L i ) S i (R i ) } L i E f i (t i ) i R S i (C ri ) i L i I Michael Höhle Analyse von Lebensdauern 55/ 85

56 Likelihood-Schätzung für parametrische Hazardratenmodelle, Likelihood für zensierte und trunkierte Daten (3) Maximum-Likelihood Schätzer für die Parameter in einem Modell, bei dem die Überlebenszeiten iid. aus der Exponential- bzw. Weibull-Verteilung stammen Übung Stückweises Exponentialmodell λ(t) λ 1 λ k λ q a 0 =0 a 1 a k 1 a k a q Berechnung der ML-Schätzer für λ k, k = 1, 2,... Übung Michael Höhle Analyse von Lebensdauern 56/ 85

57 Likelihood-Schätzung für parametrische Hazardratenmodelle, Likelihood für zensierte und trunkierte Daten (4) Für linkstrunkierte Daten mit Trunkierungszeit Y, unabhängig von T, ist f (t i ) durch f (t i )/S(Y i ) und S(C) durch S(C)/S(Y i ) zu ersetzen. Für rechtstrunkierte Daten werden nur Todesfälle beobachtet, d.h. L i f (Y i ) 1 S(Y i ), wobei Y die Trunkierungsvariable ist. Die Schätzung der Survivorfunktion für Links- und Intervallzensierung sowie Trunkierung wird in Klein und Moeschberger (1997, Kap. 5) behandelt. Michael Höhle Analyse von Lebensdauern 57/ 85

58 Semiparametrische Schätzung von λ(t), Outline 1 Nonparametrische Schätzung von S(t) und Λ(t) 2 Nonparametrische Schätzung von S(t) und Λ(t) 3 Likelihood-Schätzung für parametrische Hazardratenmodelle 4 Likelihood basierte semiparametrische Schätzung von λ(t) Regressions-Splines Trapezregel Ansatz in Cai et al. (2002) Michael Höhle Analyse von Lebensdauern 58/ 85

59 Semiparametrische Schätzung von λ(t), Likelihood basierte semiparametrische Schätzung von λ(t) Das stückweise Exponentialmodell stellt ein erstes Beispiel eines Basisfunktion-Ansatzes zur Schätzung von λ(t) dar Sei λ(t) = exp(η(t)) η(t) = log λ(t) und η(t) in Abhängigkeit von θ. Die Likelihood- und Loglikelihoodfkt. sind: L(θ) = l(θ) = n ( ti ) λ(t i ) δ i exp λ(s)ds 0 n ti δ i η(t i ) exp(η(s))ds. 0 i=1 i=1 Michael Höhle Analyse von Lebensdauern 59/ 85

60 Semiparametrische Schätzung von λ(t), Regressions-Splines Einschub: Regressions-Splines (Polynomiale Splines) Additives Modell Y i = f (x i ) + ε i, i = 1,..., n entspricht η entspricht t i Modellierung von f (x i ) durch polynomiale Spline-Funktion M f (x) = β m B m (x) m=1 Beispiel: TP-Spline der Ordnung 1 mit Knoten (ξ 1,..., ξ K ): K f (x) = α 0 + α 1 x + β k (x ξ k ) +, k=1 wobei x + = max(0, x) = x I (x > 0). Michael Höhle Analyse von Lebensdauern 60/ 85

61 Semiparametrische Schätzung von λ(t), Regressions-Splines Beispiel: Truncated-Power Basis 1. Ordnung (1) Beispiel mit 5 Knoten in (0.1, 0.3, 0.5, 0.7, 0.9). Basisfunktionen Skalierte Basisfunktionen y y x x Michael Höhle Analyse von Lebensdauern 61/ 85

62 Semiparametrische Schätzung von λ(t), Regressions-Splines Beispiel: Truncated-Power Basis 1. Ordnung (2) Summe der skalierten Basisfunktionen y x Michael Höhle Analyse von Lebensdauern 62/ 85

63 Semiparametrische Schätzung von λ(t), Regressions-Splines Penalisierte Splines (1) Problem: Wahl der Anzahl und Lage der Knoten Zu viele Knoten: Overfitting, Hohe Varianz, Entspricht fast Interpolieren. Zu wenig Knoten: nicht flexibel genug, schlechter fit Kompromiss: Mittlere Anzahl von Knoten (20-40) mit zusätzlicher Stabilisierung der Schätzung durch Penalisierung Beispiel: Ridge-Regression für lineare Splines mit TP-Basis KQ(α, β) = = n ( yi f (x i ) ) 2 i=1 ( n y i α 0 α 1 x i i=1 ) 2 K β k (x i ξ k ) + k Michael Höhle Analyse von Lebensdauern 63/ 85

64 Semiparametrische Schätzung von λ(t), Regressions-Splines Penalisierte Splines (2) Resultierendes penalisiertes kleinste Quadrate Kriterium: KQ pen (α, β) = KQ(α, β) + λ K k=1 β 2 k = KQ(α, β) + λ β β }{{} Strafterm Der Parameter λ ist ein Glättungsparameter. Für λ 0 bekommt der Strafterm nur ein sehr geringes Gewicht. Eine nahe an den KQ-Schätzer gelegene Schätzung ergibt sich. Für λ wird die Schätzung durch den Strafterm dominiert. Bei TP-Spline 1. Ordnung erhält man also ein Polynom 1. Ordnung, d.h. f (x) = α 0 + α 1 x. Für zusätzliche Information zu Splines siehe z.b. Fahrmeir et al. (2007, Kapitel ). Michael Höhle Analyse von Lebensdauern 64/ 85

65 Semiparametrische Schätzung von λ(t), Regressions-Splines Schätzung in Survival Modellen Anstelle des KQ-Kriteriums wird die penalisierte Loglikelihoodfunktion als Kriterium herangezogen: l pen (α, β) = l(α, β) λ 2 β β, l(α, β) = = n δ i η(t i ) i=1 n i=1 ti 0 wobei exp(η(s))ds n δ i f (t i ; α, β) Λ(α, β) i=1 Beispiel: Ausdruck für Λ(α, β) Tafel. Michael Höhle Analyse von Lebensdauern 65/ 85

66 Semiparametrische Schätzung von λ(t), Trapezregel Einschub: Trapezregel (1) Die einfache Trapezregel findet sich z.b. in Abramowitz und Stegun (1964, S. 885): x1 x 0 f (x)dx = h 2 (f 0 + f 1 ) h3 12 f (ξ), wobei h = x 1 x 0 und ξ eine Zwischenstelle in [x 0, x 1 ]. f (x 0 )=f 0 f (x 1 )=f 1 h 2 (f 0 + f 1 ) x 0 x 1 Michael Höhle Analyse von Lebensdauern 66/ 85

67 Semiparametrische Schätzung von λ(t), Trapezregel Trapezregel (2) Erweiterte Trapezregel für äquidistantes Gitter: xm x 0 f (x)dx = m 1 i=1 xi+1 x i f (x)dx [ f0 h 2 + f f m 1 + f ] m, 2 mit h = x i x i 1 gleich für alle i = 1,..., m. f 1 f f m 1 0 f m... x 0 x 1 x m 1 x m Michael Höhle Analyse von Lebensdauern 67/ 85

68 Semiparametrische Schätzung von λ(t), Trapezregel Trapezregel (3) Erweiterte Trapezregel bei nicht-äquidistantem Gitter xm x 0 m 1 f (x)dx = i=1 m 1 i=1 xi+1 x i f (x)dx x i x i 1 (f i + f i+1 ) 2 = 1 2 (x1 x0)(f0 + f1) + 1 (x2 x1)(f1 + f2) (xm 1 xm 2)(fm 2 + fm 1) + 1 (xm xm 1)(fm 1 + fm) 2 Michael Höhle Analyse von Lebensdauern 68/ 85

69 Semiparametrische Schätzung von λ(t), Ansatz in Cai et al. (2002) Ansatz in Cai et al. (2002) (1) Angenommen es gibt keine Bindungen. Verwende als Knoten die geordneten beobachteten Lebensdauern t (i), i = 1,..., n.... f n 1 f n 0 t (1) t (2) t (n 2) t (n 1) t (n) Das zu berechnende Integral der Hazardrate in der Loglikelihoodfunktion kann über die Trapezregel berechnet werden t(n) t(1) t(n) Berechnung von f (x)dx = f (x)dx + f (x)dx 0 0 t (1) Michael Höhle Analyse von Lebensdauern 69/ 85

70 Semiparametrische Schätzung von λ(t), Ansatz in Cai et al. (2002) Trapezregel in Cai et al. (2002) (1) t(1) 0 t(n) t (1) f (x) t (1) f 1 f (x) = 1 2 = 1 2 n 1 i=1 ( n (t (i+1) t (i) )(f (i+1) + f (i) ) ) f (i) t (i) + f (i) t (i+1) f (i+1) t (i) + f (i+1) t (i+1) i=1 ( n 1 ) ( ) n 1 n 1 f(i) t (i+1) f (i+1) t (i) f (i) t (i) + f (i+1) t (i+1) i=1 i=1 i=1 Michael Höhle Analyse von Lebensdauern 70/ 85

71 Semiparametrische Schätzung von λ(t), Ansatz in Cai et al. (2002) = 1 2 = 1 2 = 1 2 = 1 2 = 1 2 = 1 2 Trapezregel in Cai et al. (2002) (2) ( n 1 ( ) n 1 f(i) t (i+1) f (i+1) t (i) f (i) t (i) + i=1 ( n 1 i=1 ) n f (i) t (i) i=2 ) ( ) f(i) t (i+1) f (i+1) t (i) f(1) t (1) + f (n) t (n) i=1 ( n 1 ) n 1 f (i) t (i+1) f (i+1) t (i) f (1) t (1) + f (n) t (n) i=1 ( n 1 f (i) t (i+1) i=1 ( n 1 i=1 ) n f (i) t (i 1) f (1) t (1) + f (n) t (n) i=2 ) f (i) (t (i+1) t (i 1) ) + f (1) t (2) f (n) t (n 1) f (1) t (1) + f (n) t (n) i=2 ( n 1 ) f (i) (t (i+1) t (i 1) ) + f (1) (t (2) t (1) ) + f (n) (t (n) t (n 1) ) i=2 Michael Höhle Analyse von Lebensdauern 71/ 85

72 Semiparametrische Schätzung von λ(t), Ansatz in Cai et al. (2002) Trapezregel in Cai et al. (2002) (3) Zusammenfassend wird Λ(t (n) ) = t (n) 0 f (x)dx für n > 1 approximiert durch = 1 n 1 2 f (i) (t (i+1) t (i 1) ) + f (1) (t (2) + t (1) ) +f (n) (t (n) t (n 1) ) }{{} = Q nf, i=2 f (1) (t (2) t (1) +2t (1) ) wobei Q n = 1 2 (t (2) + t (1), t (3) t (1), t (4) t (2),..., t (n) t (n 1) ) f = (f 1,..., f n) Weiterhin ist Λ(t (n 1) ) = Q n 1 f, wobei nun Q n 1 = 1 2 (t (2) + t (1), t (3) t (1), t (4) t (2),..., t (n 1) t (n 2), 0) Michael Höhle Analyse von Lebensdauern 72/ 85

73 Semiparametrische Schätzung von λ(t), Ansatz in Cai et al. (2002) Trapezregel in Cai et al. (2002) (4) Insgesamt gilt also Λ(α, β) = 1 Qf, wobei t (1) + t (1) Q = 1 t (2) + t (1) t (2) t (1) 0 0 t (2) + t (1) t (3) t (1) t (3) t (2) t (2) + t (1) t (3) t (1) t (4) t (2) t (n) t (n 1) Ausdruck für Λ(α, β) mit o i s Tafel: Λ(α, β) = n i=1 { exp ( α 0 + α 1 t (i) + K ) } β k (t (i) t (k) ) + + o i k=1 Michael Höhle Analyse von Lebensdauern 73/ 85

74 Semiparametrische Schätzung von λ(t), Ansatz in Cai et al. (2002) Loglikelihood in Cai et al. (2002) Weil o i nicht von (α, β) abhängt können Teile addiert werden, sodass die Loglikelihood folgende Form hat: l(α, β) = n i=1 δ i ( η i + o i ) n exp(η i + o i ) mit η i = α 0 + α 1 t (i) + K k=1 β k(t (i) ξ k ) +. Dies entspricht einem log-linearem Poisson Modell mit Daten: ( ) δ(i) ; 1, t (i), (t (i) ξ 1 ) +,..., (t (i) ξ K ) + }{{} ( ) y i, und Offset o i Somit sind GLM-Methoden, z.b. in R durch die Funktion glm einsetzbar. x i i=1 Michael Höhle Analyse von Lebensdauern 74/ 85

75 Semiparametrische Schätzung von λ(t), Ansatz in Cai et al. (2002) Fit durch GLM Methoden (1) R>baseHazTPBReg <- function(t, delta) { + ord <- order(t) + t <- t[ord] + delta <- delta[ord] + xi <- t + K <- length(xi) + n <- length(t) + y <- delta + X <- cbind(1, t) + Z <- sapply(1:k, function(i) pmax(0, t - xi[i])) + o <- rep(0, n) + o[1] <- log(1/2 * (2 * t[1] + (n - 1) * (t[2] + t[1]))) + for (i in (seq_len(n - 2) + 1)) { + o[i] <- log(1/2 * ((t[i] - t[i - 1]) + (n - i) * + (t[i + 1] - t[i - 1]))) + } + o[n] <- log(1/2 * (t[n] - t[n - 1])) + m <- glm(y ~ -1 + X + Z[, -c(1, K)] + offset(o), + family = poisson()) + return(list(y = y, X = X, Z = Z[, -c(1, K)], o = o, + id = 1:n, fit = m)) + } Michael Höhle Analyse von Lebensdauern 75/ 85

76 Semiparametrische Schätzung von λ(t), Ansatz in Cai et al. (2002) R>set.seed(123) R>t <- sort(rexp(500)) R>delta <- rep(1, length(t)) R>m <- basehaztpbreg(t, delta) Fit durch GLM Methoden (2) GLM fit ohne Penalisierung η^(t) True value t Michael Höhle Analyse von Lebensdauern 76/ 85

77 Semiparametrische Schätzung von λ(t), Ansatz in Cai et al. (2002) Penalisierung mit Glättungsparameter (1) Tafel Michael Höhle Analyse von Lebensdauern 77/ 85

78 Semiparametrische Schätzung von λ(t), Ansatz in Cai et al. (2002) Penalisierung mit Glättungsparameter (2) Eine Implementation des Ansatzes basierend auf der Arbeit in Kauermann (2005): R>library("TwoWaySurvival") R>mObject <- OneWaySurv(surv.time = t, status = delta) R>mFit <- OneWaySurvfitCreate(formula = mobject ~ 1, basis = "trunc") R>mFit fixed coefficients beta.t.baseline.intercept beta.t.baseline.slope Penalties for random components penalty.t.baseline Michael Höhle Analyse von Lebensdauern 78/ 85

79 Semiparametrische Schätzung von λ(t), Ansatz in Cai et al. (2002) R>plot(mFit) R>rug(t) Penalisierung mit Glättungsparameter (3) Baseline Duration time (t) Michael Höhle Analyse von Lebensdauern 79/ 85

80 Semiparametrische Schätzung von λ(t), Ansatz in Cai et al. (2002) Penalisierung mit Glättungsparameter (4) Duration time (t) λ = 0.01 Michael Höhle Analyse von Lebensdauern 80/ 85

81 Semiparametrische Schätzung von λ(t), Ansatz in Cai et al. (2002) Penalisierung mit Glättungsparameter (4) λ = Duration time (t) Michael Höhle Analyse von Lebensdauern 80/ 85

82 Semiparametrische Schätzung von λ(t), Ansatz in Cai et al. (2002) Penalisierung mit Glättungsparameter (4) λ = Duration time (t) Michael Höhle Analyse von Lebensdauern 80/ 85

83 Semiparametrische Schätzung von λ(t), Ansatz in Cai et al. (2002) Penalisierung mit Glättungsparameter (4) λ = Duration time (t) Michael Höhle Analyse von Lebensdauern 80/ 85

84 Semiparametrische Schätzung von λ(t), Ansatz in Cai et al. (2002) Penalisierung mit Glättungsparameter (4) λ = Duration time (t) Michael Höhle Analyse von Lebensdauern 80/ 85

85 Semiparametrische Schätzung von λ(t), Ansatz in Cai et al. (2002) Penalisierung mit Glättungsparameter (4) λ = Duration time (t) Michael Höhle Analyse von Lebensdauern 80/ 85

86 Semiparametrische Schätzung von λ(t), Ansatz in Cai et al. (2002) Penalisierung mit Glättungsparameter (4) λ = Duration time (t) Michael Höhle Analyse von Lebensdauern 80/ 85

87 Semiparametrische Schätzung von λ(t), Ansatz in Cai et al. (2002) Bindungen (1) Falls es Bindungen bei den t i s gibt, ist eine Modifikation der o i s notwendig. Seien t n1 < t n2 <... < t nm die streng geordneten Beobachtungszeiten mit jeweils c j = n I (t i = t nj ), i=1 1 j m gleichen beobachteten Lebensdauern Die Modifikation besteht aus: ( ) m K Λ(α, β) = exp α 0 + α 1 t nj + β k (t nj ξ k ) + + õ j j=1 k=1 Michael Höhle Analyse von Lebensdauern 81/ 85

88 Semiparametrische Schätzung von λ(t), Ansatz in Cai et al. (2002) Bindungen (2) Die neuen Offsets õ j, j = 1,..., m, sind jetzt definiert als: ( 1 [ m õ 1 = log 2c1 t n1 + c j (t n2 + t n1 ) ]) 2 j=2 ( 1 [ m õ 2 = log c2 (t n2 t n1 ) + c j (t n3 t n1 ) ]) 2 j=3. ( 1 õ m 1 = log 2 ( 1 õ m = log 2 [ cm 1 (t nm 1 t nm 2 ) + c m (t nm t nm 1 ) ]) [ cm (t nm t nm 1 ) ]) Michael Höhle Analyse von Lebensdauern 82/ 85

89 Semiparametrische Schätzung von λ(t), Ansatz in Cai et al. (2002) Bindungen (3) Sei δ j = n i=1 δ i I (t i = t nj ) die Anzahl nicht zensierter Beobachtungen zum Zeitpunkt t nj. Die Loglikelihoodfunktion hat wiederum die Form: l(α, β) = m j=1 { δj ( ηj + õ j ) exp( ηj + õ j )}, wobei η j = α 0 + α 1 t nj + K β k (t nj ξ k ) + k=1 Dies entspricht wiederum der Form der Loglikelihoodfunktion eines log-linearen Poisson-Modells mit Pseudoresponse δ j und Designmatrix [1, t nj, (t nj ξ 1 ) +,..., (t nj ξ K ) + ]. Michael Höhle Analyse von Lebensdauern 83/ 85

90 Semiparametrische Schätzung von λ(t), Ansatz in Cai et al. (2002) Erweiterungen (1) Der Cai et al. (2002) Ansatz funktioniert auch für B-Splines anstelle von TP-Splines und für Splines mit höherem Polynomgrad. Wichtig ist nur, dass durch die Approximation mit der Trapezregel gilt, dass f i := exp ( f (t (i) ) ) { 1 } 2 (t (i) t (i 1) ) + (n i)(t (n+1) t (n) ) = exp ( ) f (t i ) + o i Bei Benutzung einer Spline der Ordnung 1 und Knoten an den beobachteten Survivalzeiten ist die Integration mittels Trapezregel exakt. Michael Höhle Analyse von Lebensdauern 84/ 85

91 Semiparametrische Schätzung von λ(t), Ansatz in Cai et al. (2002) Literatur I Abramowitz, M. und I. A. Stegun [1964]. Handbook of Mathematical Functions, Volume 55. National Bureau of Standards Applied Mathematics Series. Cai, T., R. J. Hyndman, und M. P. Wand [2002]. Mixed model-based hazard estimation. Journal of Computational and Graphical Statistics 11(4), Fahrmeir, L., T. Kneib, und S. Lang [2007]. Regression. Springer. Fleming, T. R. und D. P. Harrington [1991]. Counting Processes and Survival Analysis. Wiley. Hall, W. J. und J. A. Wellner [1980]. Confidence bands for a survival curve from censored data. Biometrika 67(1), Kauermann, G. [2005]. Penalized spline smoothing in multivariable survival models with varying coefficients. Computational Statistics & Data Analysis 49, Klein, J. P. und M. L. Moeschberger [1997]. Survival Analysis. Springer. Nair, V. N. [1984]. Confidence bands for survival functions with censored data: A comparative study. Technometrics 26(3), Michael Höhle Analyse von Lebensdauern 85/ 85