Überlebenszeitanalyse. Tempus neminem manet

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1 Überlebenszeitanalyse Tempus neminem manet

2 Remissionsdauer bei Leukämie Die Wirksamkeit des Medikaments 6-Mercaptopurin (6-MP) wurde in einer placebokontrollierten Studie an 42 Kindern mit akuter Leukämie geprüft, die nach Behandlung mit Prednison in teilweise oder vollständig Remission gegangen waren. Primäre Zielgröße der Studie war die Dauer der Remission (in Monaten). 6-MP MP MP Placebo Placebo Placebo aus: Klein JP, Moeschberger ML (2003) Survival Analysis. Springer, New York

3 Remissionsdauer bei Leukämie 40 Remissionsdauer (in Monaten) MP Placebo 16 8 Wilcoxon-Test: W=565.5 p=0.0042

4 Überlebensfunktion Definition Es sei T eine positive, stetig verteilte Zufallsvariable, die die Zeit bis zum Eintritt eines bestimmten Ereignisses ("Ereigniszeit" oder "Lebensdauer") misst. Man bezeichnet in diesem Fall S (t) = P(T > t) als "Überlebensfunktion" von T.

5 Remissionsdauer bei Leukämie Schätzung der Überlebensfunktion (6-MP) Ŝ (4) = = Ŝ (30) = = Ŝ (6) = = Ŝ (37) = =

6 Remissionsdauer bei Leukämie geschätzte Überlebensfunktion 1,0 0,8 0,6 S(t) 6-MP 0,4 0,2 Placebo 0, Remissionsdauer t (in Monaten)

7 Exponentialverteilung Definition Eine Ereigniszeit T mit Dichte f(t) = λ exp( λt) heißt "exponentialverteilt" mit Parameter λ>0. Für eine exponentialverteilte Ereigniszeit T gilt S(t)=exp(-λt) und E(T)=1/λ.

8 exponentialverteilte Ereigniszeit 1,0 Überlebensfunktion S(t) 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 S(t)=exp(-λt) Zeit t (in Jahren) λ=1/75 λ=1/50 λ=1/25

9 Remissionsdauer bei Leukämie 1,0 0,8 0,6 S(t) 0,4 6-MP: t=17.1 0,2 0,0 Placebo: t= Remissionsdauer t (in Monaten) exp(-t/17.1) exp(-t/8.7)

10 Zensierung unzensiert (T=t) rechtszensiert (T>t) linkszensiert (T>t-t 1 ) intervallzensiert (t 1 <T<t) 0 t 1 t Zeit

11 Remissionsdauer bei Leukämie 6-MP MP MP Placebo Placebo Placebo : rechtszensiert aus: Klein JP, Moeschberger ML (2003) Survival Analysis. Springer, New York

12 Bedingte Wahrscheinlichkeit absteigende Ereignisse Es seien A B zwei "absteigende" Ereignisse, d.h. wenn A eintritt, tritt auch B ein. Dann gilt P(A) = P(B) P(A B) Ω Beweis: P(B) P(A B) P(A B) = P(B) P(B) B A = P(A B) = P(A)

13 Remissionsdauer bei Leukämie Problem: Pˆ (T > 10) =? Lösung (Rekursion): Pˆ (T > 10) = Pˆ(T > 9) Pˆ(T > 10 T > 9) Pˆ (T > 9) = Pˆ(T > 8) Pˆ(T > 9 T > 8) Pˆ (T > 2) = Pˆ(T > 1) Pˆ(T > 2 T > 1) Pˆ (T > 1) = Pˆ(T > 0) Pˆ(T > 1 T > 0)

14 Remissionsdauer bei Leukämie Pˆ(T > 10 T > 9) = Anzahl mit Relaps nach dem 10. Monat Anzahl unter Beobachtung im 10. Monat 14 = =

15 Remissionsdauer bei Leukämie t Pˆ (T> t T> t 1) t Pˆ (T> t T> t 1) t Pˆ (T> t T> t 1) t Pˆ (T> t T> t 1) :21 21:21 18:21 16:17 16:16 16:16 14: :13 12:12 11:12 11:11 11:11 10:11 10:10 9: :9 8:8 7:7 6:7 5:6 5:5 5:5 4: :4 4:4 2:2 2:2 1:1

16 Remissionsdauer bei Leukämie t) (T Pˆ > t ) t t T (T Pˆ > > 1) t (T Pˆ >

17 Überlebensfunktion Kaplan-Meier-Schätzer Für eine Stichprobe teilweise rechtszensierter Beobachtungen einer Ereigniszeit T bezeichne {t i } die Zeitpunkte unzensierter Beobachtungen von T, d i die Anzahl unzensierter Beobachtungen zum Zeitpunkt t i, und n i die Anzahl der Beobachtungen mit T t i. Ŝ(t) = t i t ni ni d i heißt "Kaplan-Meier-Schätzer" der Überlebensfunktion.

18 Remissionsdauer bei Leukämie 1,0 0,8 S(t) 0,6 6-MP (Kaplan-Meier) 0,4 0,2 Placebo 0, Remissionsdauer (in Monaten)

19 Überlebensfunktion Kaplan-Meier-Schätzer Kaplan-Meier-Schätzer von Überlebensfunktionen - werden mit fortschreitender Ereigniszeit immer ungenauer. - weisen nur zu Zeitpunkten unzensierter Beobachtungen Sprünge auf. - bleiben nach der letzten unzensierten Beobachtung konstant. - sind nur bis zum Zeitpunkt der letzten Beobachtung (zensiert oder unzensiert) definiert.

20 Remissionsdauer bei Leukämie X: 6-MP versus Y: Placebo t i n X,i d X,i n Y,i d Y,i e X,i e Y,i t i n X,i d X,i n Y,i d Y,i e X,i e Y,i d X d Y e X e Y

21 Vergleich von Überlebensfunktionen Log-Rank-Test Zufallsvariable Hypothesen Erwartete Anzahl Ereignisse Teststatistik Ablehnungsbereich X, Y Ereigniszeiten mit Überlebensfunktionen S X und S Y H 0 : S X =S Y e χ x,i X = i (dx,i + dy,i) nx,i ny, i 2 2 ( dx ex) (dy = χ 2 χ 2 1-α,1 n + e X H A : S X S Y + e, e Y analog Y e Y ) 2

22 Remissionsdauer bei Leukämie X: 6-MP versus Y: Placebo t i n X,i d X,i n Y,i d Y,i e X,i e Y,i t i n X,i d X,i n Y,i d Y,i e X,i e Y,i ( ) ( ) χ = + = p=

23 Das Schwert des Damokles Richard Westall ( )

24 Hazardfunktion Definition Es sei T eine Ereigniszeit mit Dichte f(t) und Überlebensfunktion S(t). h ( t) = lim t 0 P ( t < T t + t T > t) t = f(t) S(t) heißt "Hazardfunktion" oder "Eintrittsrate" von T. Beispiel: f(t) = λ exp( λt) S(t) = 1 F(t) = exp( λt) h(t) = λ exp( λt) exp( λt) = λ

25 Sterbetafel Deutschland Quelle: Statistisches Bundesamt 10-1 h(t)= e t Sterberate weiblich männlich h(t)= e t Lebensalter (Jahre)

26 Gompertz-Verteilung Definition Eine Ereigniszeit T mit Dichtefunktion f(t) = θ exp α t + α (1 θ e α t ) für t 0 heißt "Gompertz-verteilt" mit den Parametern θ,α>0. Für Gompertz-verteilte Ereigniszeiten gilt h(t)=θ exp(α t). Benjamin Gompertz ( )

27 Remissionsdauer bei Leukämie 1,0 0,8 Exponentialverteilung Gompertz-Verteilung S(t)=exp( t 1.18 ) 0,6 S(t) 0,4 0,2 0, Remissionsdauer t (in Monaten)

28 Weibull-verteilte Lebensdauer S(t)=exp(-λ t γ ) h(t)= λγ t γ-1 Überlebensfunktion S(t) 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 γ=0.8, λ=1/50 γ=1.0, λ=1/50 γ=1.2, λ=1/50 Hazardfunktion h(t) 0,07 0,06 0,05 0,04 0,03 0,02 0,01 0,00 "wear-out" γ=1.2, λ=1/50 γ=1.0, λ=1/50 "burn-in" γ=0.8, λ=1/50 0, Zeit t (in Jahren) Zeit t (in Jahren)

29 Regressionsanalyse Modellierung der Hazardfunktion T: X 1,,X k : h(t): Ereigniszeit Einflussgrößen Hazardfunktion h(t) = g(t,x 1,,x k ) Sir David R. Cox (1924 -)

30 Überlebenszeit bei Malignem Melanom Von 1962 bis 1977 wurde im Universitätsklinikum Odense (DK) bei 225 Patienten ein Malignes Melanom operativ entfernt. Neben der Überlebenszeit im Follow-up bis 1977 ist für 205 Patienten auch das Geschlecht, das Alter bei Operation, die Größe des Tumors und das Auftreten einer Ulzeration bekannt. Zeit (Tage) Geschlecht Alter (Jahre) Tumor (mm) Ulcus aus: Andersen PK, Borgan Ø, Gill RD, Keiding N (1991) Statistical Models Based on Counting Processes. Springer, New York

31 Überlebenszeit bei Malignem Melanom 1,0 0,8 0,6 S(t) 0,4 0,2 0, Überlebenszeit t (in Tagen) weiblich (n=126, n + =98) männlich (n=79, n + =50) Log-Rank χ 2 =6.468, 1 d.f., p=0.011

32 Überlebenszeit bei Malignem Melanom Confounding Zielgröße Überlebenszeit Störgröße Geschlecht Ursache? Störgrößen Ulcus, Alter Korrelation Einflussgröße Tumorgröße

33 Hazard-Ratio Definition Eine Population sei in zwei Schichten gegliedert (z.b. "exponiert", "nicht exponiert") mit Ereigniszeiten T e und T n und zugehörigen Hazardfunktionen h e und h n. HR(t) = h h e n (t) (t) wird als "Hazard-Ratio" bei Exposition bezeichnet. Beispiel: Für exponentialverteilte Ereigniszeiten T e und T n mit Parametern λ e und λ n gilt HR(t)=λ e /λ n.

34 Cox-Regressionsanalyse "proportional hazards" T: X 1,,X k : h(t): Ereigniszeit Einflussgrößen Hazardfunktion ln[ h(t)] = α(t) + b x + + b x 1 1 k k Ist X 1 eine dichotome Einflussgröße (z.b. 1:"exponiert", 0:"nicht exponiert"), dann gilt HR(t) = exp( b 1 )

35 Cox-Regressionsanalyse volles Modell Term bˆ i s.e. p Ulzeration (b 1 ) Tumorgröße (b 2 ) Alter (b 3 ) Geschlecht (b 4 ) s.e.: Standardfehler, p: zweiseitiger p-wert des Wald-Tests ln[h(t)]=α(t) x x x x 4

36 Cox-Regressionsanalyse Modellauswahl (Rückwärtsselektion) Term bˆ i s.e. p Ulzeration (b 1 ) Tumorgröße (b 2 ) Geschlecht (b 4 ) s.e.: Standardfehler, p: zweiseitiger p-wert des Wald-Tests

37 Cox-Regressionsanalyse endgültiges Modell Term bˆ i s.e. p Ulzeration (b 1 ) < Tumorgröße (b 2 ) s.e.: Standardfehler, p: zweiseitiger p-wert des Wald-Tests ln[h(t)]=α(t) x x 2 Hazard-Ratios Ulzeration: Tumorgröße (je mm):

38 Zusammenfassung - Bei der statistischen Analyse von beobachteten Ereigniszeiten müssen Zensierungen berücksichtigt werden. - Gängige Modelle für die Verteilung von Ereigniszeiten sind die Exponential-, Gompertz- und Weibull-Verteilung. - Die Kaplan-Meier-Analyse liefert eine sinnvolle Schätzung der Überlebensfunktion aus rechtszensierten Beobachtungen. - Der Unterschied zweier geschätzter Überlebensfunktionen kann mit dem Log-Rank-Test auf statistische Signifikanz geprüft werden. - Die Hazardfunktion misst die Eintrittsrate eines Ereignisses zu einem festen Zeitpunkt. - Ein gängiges Verfahren für die statistische Modellierung von Hazardfunktionen ist die Cox-Regression.

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