Forschung im Bereich Seltene Erkrankungen 6. Forum Patientennahe Forschung November 26, 2014

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1 im Bereich Seltene Erkrankungen 6. Forum Patientennahe November 26, 2014 Das klinische Problem Ein 9 Monate alter Junge mit Fieber Fieber bis 40 C seit einer Woche Kein klarer Infektfokus, ATB ohne Effekt Aufnahme wegen Splenomegalie mit V.a. Leukämie Zytopenie: Leuko 2.200, Thrombo , Hb 7.3 Entzündung: CRP 189 g/l, Ferritin ng/ml Lebererkrankung: GPT 528 U/L KM: Nachweis von Hämophagozytose Patient verstirbt nach 5 Tagen im Multiorganversagen Diagnose: Hämophagozytosesyndrom () bei Perforin-Defizienz 2 1. Dezember

2 Was ist? Eine seltene genetische Erkrankung des Immunsystems Hyperinflammation: unkontrollierte Aktivierung von Lymphozyten/Makrophagen Meist Folge seltener (1 in ) genetischer Defekte (1 ) Auch bei Infektionen, Lymphomen oder Autoimmunerkrankungen (2 ) Ursache der 1 : genetische Störungen der Lymphozyten-Zytotoxizität 3 1. Dezember 2014 Therapie der Standard of Care Immunsuppressive Therapie Kind mit Remissionserhaltung Remissionsinduktion Stammzelltransplantation Genetische Untersuchung? (9 Gene) Mutation oder Rezidiv Keine Mutation Spendersuche Beobachtung 6 Monate zwischen Präsentation und kurativer Behandlung Überlebensrate: 60% 4 1. Dezember

3 Beispiel 5 Beispiel Pathogeneseforschung Versorgungs- Klinische Translationale 6 3

4 Beispiel Pathogeneseforschung Versorgungs- Clinical Team Clinical Unit Team Klinische Advanced Diagnostic Unit Translationale 7 Beispiel Pathogeneseforschung Versorgungs- Clinical Team Clinical Unit Team Klinische Advanced Diagnostic Unit Translationale 8 4

5 Warum manifestiert sich die zu unterschiedlichem Lebensalter? manifestiert sich oft im Zusammenhang von Infektionen Das Manifestationsalter bei ist sehr variabel (Geburt bis 60J) Was bestimmt das Manifestationsalter? Betroffenes Gen Art der Mutation Gendefekt Infektion Erreger Dosis Mausmodell 9 1. Dezember 2014 Mausmodell Neues Verfahren zur Quantifizierung der Zytotoxizität K562 MTOC CD107 Perforin CD107-Ab IFN-γ Der genetische Defekt bestimmt die Störung der Zytotoxizität Fällt diese unter eine bestimmte Schwelle, wird die Maus krank Dezember

6 Immunpathogenese der Immunpathogenese der Dezember 2014 Immunpathogenese der Immunpathogenese der Kann man das diagnostisch nutzen? Jessen, Front Immunol 2013 Jessen, Blood 2013 Jessen, Blood Dezember

7 Beispiel Pathogeneseforschung Versorgungs- Clinical Team Clinical Unit Team Klinische Advanced Diagnostic Unit Translationale 13 Können Immuntests bei der helfen? Degranulationstests bei Nakamura, Blood 2013 Sandrock, Blood 2010 Rohr, Hematologica Dezember 2014 Einzelfallbeobachtungen 7

8 Spezifität der Assays Degranulation bei Kontrollpatienten FHL ohne Degranulationsstörung (Perforin-Defekt) Nakamura, Blood 2013 Sandrock, Blood 2010 Rohr, Hematologica Dezember 2014 Kann man das in der klinischen Routine anwenden? Beispiel Pathogeneseforschung Versorgungs- Clinical Team Clinical Unit Team Klinische Advanced Diagnostic Unit Translationale 16 8

9 Diagnostikstudie Studiendesign Internationale Multi-Center Studie (4 grosse Zentren) Einschluss: 494 Patienten überwiesen zur Abklärung auf Dokumentation von Krankheitsaktivität und Immunsuppression Durchführung von Degranulationstests Retrospektive Klassifikation nach Genetik und Verlauf: 1. Genetische Degranulationsdefekte (FHL3-5, GS, CHS) n=90 2. Genetische Erkrankungen ohne Degranulationsdefekt n= (Lymphom, Autoimmunität, Infektion) n=68 4. Unklassifiziert (Inkomplette, unzureichendes follow-up) n= Dezember 2014 SFB 1160 IMPATH Assay identifiziert Patienten mit FHL Internationale Kollaboration bei seltenen Erkrankungen malignancy, rheumatic disease, infection + >6 mo remission Bryceson, Blood 2012 Lehmmberg, Br J Hematol Dezember 2014 SFB 1160 IMPATH 9

10 Specificity and sensitivity of NK degranulation Degranulation bei Kontrollpatienten Sensitivität und Spezifität liegen über 90% Bryceson, Blood 2012 Lehmmberg, Br J Hematol Dezember 2014 SFB 1160 IMPATH Diagnostischer Algorithmus für Nachweis einer genetisch bedingten in 48h Bryceson, Blood 2012 Lehmmberg, Br J Hematol 2013 Ändert das etwas für die Patienten? Dezember

11 Beispiel Pathogeneseforschung Versorgungs- Clinical Team Clinical Unit Team Klinische Advanced Diagnostic Unit Translationale 21 Therapie der Standard of Care Immunsuppressive Therapie Kind mit Remissionserhaltung Remissionsinduktion Stammzelltransplantation Genetische Untersuchung? (9 Gene) Mutation oder Rezidiv Keine Mutation Spendersuche Beobachtung 11

12 Einfluss auf die Patientenversorgung Die klinischen Probleme Immunsuppressive Therapie Kind mit Immunologische Untersuchung? (48h) Remissionsinduktion Stammzelltransplantation Spendersuche Genetische Untersuchung bei Auffälligkeiten (Gene panel) Mutation Dezember Studie (GPOH) Ein Referenznetzwerk für Patient mit Interdisziplinäre Patientendiskussion Lehmberg Janka Videokonferenz Klinik Immunologie Genetik Klinische Konsensusentscheidungen Referenzlabors Zentrale klinische Beratung Rückmeldung an die Klinik 24 12

13 als seltene Erkrankung Was können wir lernen? - Erste Symptome unspezifisch und häufig (Fieber, Infektzeichen, grosse Milz) - Nicht als seltene (oder genetische) Erkrankung erkannt - Bei Erkennen der Erkrankung ist sie vollständig heilbar, sonst tödlich - Rasche Diagnose ist entscheidend für Therapie und Prognose Einrichtung eines Referenzzentrums Integration von und Versorgung (BMBF IFB) Finanzierung von Referenzleistungen durch die Krankenkassen Dezember 2014 SFB 1160 IMPATH Danksagungen Team Hamburg Udo zur Stadt Kai Lehmberg Gritta Janka Studienzentrum, Biometrie und Statistik 13