Arbeitsgruppe Regulierung von Arzneimitteln und Prüfungen. Endfassung von Anhang 15 zum EU-Leitfaden einer. guten Herstellungspraxis

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1 EUROPÄISCHE KOMMISSION GENERALDIREKTION UNTERNEHMEN Binnenmarkt : Durchführung und Rechtsvorschriften für Verbrauchsgüter Arzneimittel : Rechtsrahment und Genehmigungen für die Markteinführung Arbeitsgruppe Regulierung von Arzneimitteln und Prüfungen Endfassung von Anhang 15 zum EU-Leitfaden einer guten Herstellungspraxis Titel: Qualifizierung und Validierung Erste Erörterung in Redaktionsgruppe Erörterung in der Arbeitsgruppe Regulierung von Arzneimitteln und Prüfungen für die Freigabe zur Beratung 16. September 1999 Pharmazeutischer Ausschuss 28. September 1999 Zur Beratung freigegeben 30. Oktober 1999 Frist für Anmerkungen 28. Februar 2000 Abschließende Genehmigung durch Arbeitsgruppe des Prüfers Dezember 2000 Pharmazeutischer Ausschuss (zur Unterrichtung) April 2001 Datum des Anwendungsbeginns September 2001 Hinweis: Dieses Dokument basiert auf dem Empfehlungen von PICS/S

2 Inhalt Seite 1. Zulassungsprüfung und Validierung 3 2. Planung der Validierung 4 3. Dokumentation 4 4. Qualifizierung 5 5. Prozessvalidierung 6 6. Reinigungsvalidierung 8 7. Änderungskontrolle 8 8. Revalidierung 9 9. Glossar 10 2

3 PRINZIPIEN 1. Der vorliegende Anhang beschreibt die auf die Herstellung von Arzneimittel anzuwendenden Prinzipien der Qualifizierung und Validierung. Es ist eine GMP- Anforderung, dass der Hersteller feststellt, welche Validierungsarbeiten für den Nachweis notwendig sind, dass die kritischen Aspekte der von ihm vorgenommenen Aktivitäten unter Kontrolle stehen. Größere Änderungen an Einrichtungen, Ausrüstung und Prozessen, die die Produktqualität beeinflussen können, sollten validiert werden. Weiterhin sollte eine Risikobewertung vorgenommen werden, um Validierungsumfang und -tiefe bestimmen zu können. 3

4 PLANUNG EINER VALIDIERUNG 2. Alle Validierungsaktivitäten sollten geplant werden. Die Schlüsselelemente eines Validierungsprogramms sollten in einem Validierungsmasterplan (VMP) oder gleichartigen Dokumenten klar definiert und dokumentiert werden. 3. Der VMP sollte eine kurze, präzise und deutliche Zusammenfassung sein. 4. Der VMP sollte mindestens Informationen zu folgenden Punkten enthalten: (a) Validierungspolitik; (b) organisatorische Struktur der Validierungsaktivitäten; (c) zusammenfassende Darstellung der zu validierenden Einrichtungen, Anlagen, Ausrüstung und Prozesse; (d) Dokumentationsformat: das für Anweisungen und Berichte zu verwendende Format; (e) Planung und Zeiteinteilung; (f) Änderungskontrolle; (g) Verweise auf bestehende Dokumente. 5. Im Falle größerer Projekte kann es erforderlich sein, separate Validierungsmasterpläne zu erstellen. DOKUMENTATION 6. Eine schriftliche Anweisung, aus der hervorgeht, wie die Qualifizierung und Validierung durchzuführen ist, ist zu erstellen. Die Anweisung sollte überprüft und genehmigt werden. Aus ihr sollten die kritischen Schritte und die Akzeptanzkriterien hervorgehen. 7. Ein mit Querverweisen auf die Qualifizierungs- und/oder Validierungsanweisungen versehener Bericht sollte erstellt werden, der die Ergebnisse zusammenfasst, festgestellte Abweichungen kommentiert und die notwendigen Schlussfolgerungen zieht. Letzteres schließt Empfehlungen zur Mängelbeseitigung ein. Änderungen des Plans, so wie er in der Anweisung beschrieben ist, sollten zusammen mit einer angemessenen Begründung dokumentiert werden. 8. Im Anschluss an eine zufriedenstellende Qualifizierung sollte in Form einer schriftlichen Genehmigung eine formale Freigabe für den nächsten Schritt der Qualifizierung und Validierung erfolgen. 4

5 QUALIFIZIERUNG Designqualifizierung 9. Der erste Schritt einer Validierung neuer Einrichtungen, Anlagen oder Ausrüstungsgegenstände sollte die Designqualifizierung (DQ) sein. 10. Die Übereinstimmung des Designs mit den GMP-Anforderungen sollte demonstriert und dokumentiert werden. Installationsqualifizierung 11. Bei neuen oder veränderten Einrichtungen, Anlagen oder Ausrüstungsgegenständen ist eine Installationsqualifizierung (IQ) vorzunehmen. 12. Die IQ sollte mindestens umfassen: (a) Installation von Ausrüstung, Rohrleistungen, Versorgungseinrichtungen und Instrumenten nach Abgleich mit aktuellen technischen Zeichnungen und Spezifikationen; (b) Zusammentragen und Vergleich von Betriebs- und Arbeitsanweisungen sowie Wartungsanforderungen des Lieferanten; (c) Anforderungen an die Kalibrierung; (d) Verifizierung der Konstruktionsmaterialien. Funktionsqualifizierung 13. Die Funktionsqualifizierung (OQ) sollte im Anschluss an die Installationsqualifizierung stattfinden. 14. Die OQ sollte mindestens umfassen: (a) Tests, die auf der Grundlage von aus den Prozessen, Anlagen und Ausrüstungsgegenständen gewonnenem Wissen entwickelt wurden; (b) Tests, die obere und untere Betriebsgrenzen mit einschließen, zuweilen als worst case -Bedingungen bezeichnet. 15. Der Abschluß der erfolgreichen Funktionsqualifizierung sollte die Fertigstellung von Kalibrierungs-, Betriebs- und Reinigungsverfahren, Schulung des Bedienpersonals und vorbeugende Wartungsanforderungen erlauben. Er sollte die formale Freigabe der Einrichtungen, Anlagen und Ausrüstung ermöglichen. Leistungsqualifizierung 16. Die Leistungsqualifizierung (PQ) sollte im Anschluss an die erfolgreiche Durchführung einer Installations- und Funktionsqualifizierung vorgenommen werden. 17. Die PQ sollte mindestens umfassen: (a) Tests mit Produktionsmaterialien, geeigneten Ersatzmaterialien oder simulierten Produkten, die auf der Grundlage von aus dem Prozess sowie den Einrichtungen, Anlagen oder Ausrüstungsgegenständen gewonnenem Wissen entwickelt wurden; (b) Tests, die obere und untere Betriebsgrenzen mit einschließen. 5

6 18. Obwohl die Leistungsqualifizierung als eine eigenständige Aktivität dargestellt wird, kann es in einigen Fällen sinnvoll sein, sie zusammen mit der Funktionsqualifizierung durchzuführen. Qualifizierung bestehender (in Gebrauch befindlicher) Einrichtungen, Anlagen und Ausrüstung 19. Es sollten Daten verfügbar sein, die die Betriebsparameter und Grenzwerte für die kritischen Variablen der Betriebsausrüstung stützen und verifizieren. Weiterhin sollten die Verfahren und Aufzeichnungen für Kalibrierung, Reinigung, vorbeugende Wartung, Betriebsvorgänge und Schulungen des Bedienpersonals dokumentiert werden. PROZESSVALIDIERUNG Allgemeine Hinweise 20. Die in diesem Kapitel dargelegten Anforderungen und Prinzipien gelten für die Herstellung pharmazeutischer Darreichungsformen. Abgedeckt werden die anfängliche Validierung neuer Prozesse, die anschließende Validierung veränderter Prozesse und Revalidierungen. 21. Die Prozessvalidierung sollte im Regelfall vor dem Vertrieb eines Arzneimittels abgeschlossen werden (prospektive Validierung). In Ausnahmefällen, wenn dies nicht möglich ist, kann es notwendig sein, Prozesse während der routinemäßigen Produktion zu validieren (begleitende Validierung). Prozesse, die sich bereits seit einiger Zeit im Einsatz befinden, sollten ebenfalls validiert werden (retrospektive Validierung). 22. Die zu verwendenden Einrichtungen Anlagen und Ausrüstungsgegenstände sollten qualifiziert und die analytischen Prüfmethoden validiert worden sein. Die an der Validierung beteiligten Mitarbeiter sollten angemessen geschult worden sein. 23. Einrichtungen, Anlagen, Ausrüstung und Prozesse sollten in bestimmten Zeitabständen bewertet werden, um sicherzustellen, dass sie sich weiterhin in einem validierten Zustand befinden. Prospektive Validierung 24. Eine prospektive Validierung soltel mindestens umfassen: (a) kurze Beschreibung des Prozesses; (b) zusammenfassende Darlegung der zu untersuchenden kritischen Prozessschritte; (c) Auflistung der zu verwendenden Ausrüstung/Einrichtungen (einschließlich Mess- / Überwachungs-/Protokollierausrüstung) zusammen mit ihrem jeweiligen Kalibrierstatus (d) Spezifikationen des Fertigproduktes für die Freigabe; (e) gegebenenfalls eine Auflistung der Prüfmethoden; (f) die vorgeschlagenen Inprozesskontrollen einschließlich Akzeptanzkriterien; (g) gegebenenfalls zusätzlich durchzuführende Prüfungen einschließlich Akzeptanzkriterien und Validierung der Methoden; (h) Probenahmeplan; 6

7 (i) (j) (k) Methoden für die Aufzeichnung und Bewertung von Ergebnissen Funktionen und Verantwortlichkeiten; vorgesehener Zeitplan. 25. Mit Hilfe eines solchen definierten Prozesses (einschließlich spezifizierter Bestandteile) kann eine bestimmte Anzahl von Chargen des Endprodukt unter routinemäßigen Bedingungen hergestellt werden. Theoretisch sollten die Zahl der durchgeführten Prozessläufe und die entsprechenden Beobachtungen ausreichen, um das normale Ausmaß an Variationen und Trends feststellen zu können und ausreichend Daten für eine Bewertung zu erhalten. Allgemein wird es als zulässig angesehen, dass drei aufeinanderfolgende Chargen/Läufe innerhalb der endgültig festgelegten Parameter die Validierung des Prozesses darstellen. 26. Die für die Prozessvalidierung hergestellten Chargen sollten die gleiche Größe wie die für den Handel vorgesehen haben. 27. Sollten Validierungschargen verkauft oder vertrieben werden, sollten die Bedingungen, unter denen sie hergestellt werden, vollständig mit den GMP- Anforderungen, inklusive zufriedenstellender Ergebnisse der Validierungsläufe, und mit der Zulassung übereinstimmen. Begleitende Validierung 28. In Ausnahmefällen kann es zulässig sein, vor dem Beginn der routinemäßigen Produktion das Validierungsprogramm noch nicht abgeschlossen zu haben. 29. Die Entscheidung, eine begleitende Validierung durchzuführen, muss begründet, dokumentiert und von befugtem Personal genehmigt werden. 30. Die für eine begleitende Validierung notwendige Dokumentation entspricht der für die prospektive Validierung. Retrospektive Validierung 31. Eine retrospektive Validierung ist nur bei gut etablierten Prozessen zulässig und gilt dann als ungeeignet, wenn vor Kurzem Änderungen an der Zusammensetzung des Produkts, den Betriebsverfahren oder der Ausrüstung vorgenommen wurden. 32. Die Validierung derartiger Prozesse sollte sich auf historische Daten stützen. Die hierbei zu durchlaufenden Schritte erfordern die Erstellung einer spezifischen Anweisung sowie eine Darlegung der Ergebnisse der Datenüberprüfung, die zu einer Schlussfolgerung und einer Empfehlung führen soll. 33. Die Datenquellen für eine solche Validierung sollten mindestens Chargenherstellungs- und Verpackungsprotokolle, Prozesskontrolldiagramme, Wartungslogbücher, Aufzeichnungen zu Personalwechseln, Prozessfähigkeitsuntersuchungen sowie Daten zum Fertigprodukt einschließlich Trendkarten und Stabilitätsergebnisse aus der Lagerung umfassen. 34. Die für die retrospektive Validierung gewählten Chargen sollten repräsentativ für alle während des Überprüfungszeitraums hergestellten Chargen, einschließlich derjenigen, die außerhalb der Spezifikationen lagen, sein und ausreichend in der Anzahl sein, um die Beständigkeit des Prozesses nachweisen zu können. Eine zusätzliche Überprüfung von Rückstellmustern kann erforderlich sein, um die für eine retrospektive Validierung notwendige Menge an oder Art von Daten zu erhalten. 7

8 35. Bei der retrospektiven Validierung sollten grundsätzlich Daten von zehn bis dreißig aufeinanderfolgenden Chargen untersucht werden, um die Beständigkeit des Prozesses zu bewerten. Bei entsprechender Begründung können weniger Chargen untersucht werden. REINIGUNGSVALIDIERUNG 36. Eine Reinigungsvalidierung ist durchzuführen, um die Wirksamkeit eines Reinigungsverfahren zu belegen. Die Begründung für die Festlegung von Grenzwerten für die Übertragung von Produktrückständen, Reinigungsmitteln und mikrobieller Kontamination sollte logisch auf der Basis der beteiligten Materialien erfolgen. Die Grenzwerte sollten erreichbar und verifizierbar sein. 37. Es sollten validierte Prüfmethoden, die empfindlich genug sind, Rückstände oder Kontaminanten nachzuweisen, verwendet werden. Die jeweilige Prüfmethode sollte eine ausreichend empfindliche Nachweisgrenze aufweisen, um das festgelegte akzeptable Maß der Rückstände oder Kontaminenten bestimmen zu können. 38. Im Regelfall müssen nur Reinigungsverfahren für produktberührende Ausrüstungsoberflächen validiert werden. Gegebenenfalls sollten auch Teile, die keinen Kontakt mit dem Produkt haben, berücksichtigt werden. Die Zeitabstände zwischen der Verwendung und der Reinigung sowie der Reinigung und der Wiederverwendung sollten validiert werden. Reinigungsintervalle und -methoden sind festzulegen. 39. Bei Reinigungsverfahren für einander ähnliche Produkte und Prozesse gilt es als zulässig, eine repräsentative Auswahl der ähnlichen Produkte und Prozesse zu treffen. Zu diesem Zweck kann eine einzelne Validierungsuntersuchung, der ein worst case -Vorgehen zugrundeliegt und die alle kritischen Aspekte berücksichtigt, vorgenommen werden. 40. Normalerweise sollte ein Reinigungsverfahren dreimal hintereinander vollzogen und als erfolgreich eingestuft worden sein, um zu beweisen, dass die entsprechende Methode validiert ist. 41. Ein Reinigen bis zur Sauberkeit ( test until clean ) gilt nicht als geeignete Alternative zur Reinigungsvalidierung. 42. Ausnahmsweise können Produkte, die die physikochemischen Eigenschaften der zu beseitigenden Substanzen simulieren, statt der Substanzen selbst verwendet werden, wenn diese entweder toxisch oder gefährlich sind. ÄNDERUNGSKONTROLLE 43. Für den Fall der beabsichtigen Änderung an einem Ausgangsstoff, einem Produktbestandteil, einem Ausrüstungsgegenstand, der Prozessumgebung (oder der Anlage), der Produktions- oder Testmethode oder jeder anderen Änderung, 8

9 die die Produktqualität oder Reproduzierbarkeit des Prozesses beeinflussen könnte, sollte es schriftliche Verfahren geben, die die dann zu ergreifenden Maßnahmen darlegen. Änderungskontrollverfahren sollten sicherstellen, dass ausreichend stützende Daten erzeugt werden, um beweisen zu können, dass mit Hilfe des überarbeiteten Prozesses ein der gewünschten Qualität und den genehmigten Spezifikationen entsprechendes Produkt hergestellt werden kann. 44. Alle Änderungen, die die Produktqualität oder die Reproduzierbarkeit des Prozesses beeinflussen könnten, sollten formal beantragt, dokumentiert und genehmigt werden. Die wahrscheinlichen Auswirkungen der Änderung der Einrichtungen, Anlagen und Ausrüstung auf das Produkt sollten bewertet werden. Dies schließt eine Risikoanalyse ein. Der Bedarf und das Ausmaß einer Requalifizierung oder Revalidierung sollten bestimmt werden. REVALIDIERUNG 45. Einrichtungen, Anlagen, Ausrüstung und Prozesse einschließlich der Reinigung sollten in bestimmten Zeitabständen bewertet werden, um zu gewährleisten, dass sie sich weiterhin in einem validierten Zustand befinden. Wurden am Validierungsstatus keine bedeutenden Änderungen vorgenommen, erfüllt eine Überprüfung, die den Nachweis erbringt, dass die Einrichtungen, Systeme, Ausrüstung und Prozesse den vorgeschriebenen Anforderungen entsprechen, die Notwendigkeit einer Revalidierung. 9

10 GLOSSAR Es folgen Definitionen von mit Qualifizierung und Validierung in Zusammenhang stehenden Begriffen, die nicht im Glossar des aktuellen GMP-Leitfadens der EG enthalten sind, aber im vorliegenden Anhang verwendet werden. Änderungskontrolle Ein formales System, durch das qualifizierte Vertreter entsprechender Fachbereiche beabsichtigte oder tatsächliche Änderungen, die den validierten Zustand von Einrichtungen, Anlagen, Ausrüstung oder Prozessen beeinflussen könnten, überprüfen. Ziel ist es, die Vorkehrungen festzulegen, die für den Nachweis und die Dokumentation der Einhaltung des validierten Zustands erforderlich sind. Anlage Summe miteinander verbundener Geräte mit gemeinsamer Zweckbestimmung. Begleitende Validierung Validierung, die während der routinemäßigen Herstellung von für den Verkauf bestimmten Produkten durchgeführt wird. Designqualifizierung (DQ) Eine dokumentierte Verifizierung, dass das für Einrichtungen, Anlagen und Ausrüstung vorgesehene Design für den entsprechenden Verwendungszweck geeignet ist. Funktionsqualifizierung (OQ) Eine dokumentierte Verifizierung, dass Einrichtungen, Anlagen und Ausrüstung, so wie sie installiert oder modifiziert wurden, im Rahmen der vorgesehenen Betriebsbereiche den Erwartungen gemäß funktionieren. Installationsqualifizierung (IQ) Eine dokumentiere Verifizierung, dass Einrichtungen, Anlagen und Ausrüstung, so wie sie installiert oder modifiziert wurden, mit dem genehmigten Design und den Empfehlungen des Herstellers übereinstimmen. Leistungsqualifizierung (PQ) Eine dokumentierte Verifizierung, dass Einrichtungen, Anlagen und Ausrüstung, so wie sie miteinander verbunden wurden, auf der Grundlage der genehmigten Prozessmethode und Produktspezifikation effektiv und reproduzierbar funktionieren. Prospektive Validierung Eine vor der routinemäßigen Produktion von für den Verkauf bestimmten Produkten durchgeführte Validierung. Prozessvalidierung Dokumentierte Beweisführung, dass der Prozess innerhalb bestimmter Parameter auf effektive und reproduzierbare Art ein Arzneimittel hervorbringt, dass im voraus festgelegte Spezifikationen und Qualitätsattribute erfüllt. Reinigungsvalidierung 10

11 Bei der Reinigungsvalidierung handelt es sich um eine dokumentierte Beweisführung, dass ein genehmigtes Reinigungsverfahren die Ausrüstung in einen Zustand versetzt, in dem sie für die Herstellung von Arzneimitteln geeignet ist. Retrospektive Validierung Prozessvalidierung für ein Produkt, dass auf der Grundlage von zusammengetragenen Herstellungs-, Test- und Kontrollchargendaten auf den Markt gebracht wurde. Revalidierung Eine Wiederholung der Prozessvalidierung, um zu gewährleisten, dass Änderungen am Prozess oder der Ausrüstung, die gemäß bestimmter Änderungskontrollverfahren vorgenommen wurden, die Prozesseigenschaften und die Produktqualität nicht beeinträchtigen. Risikoanalyse Methode, die für das Funktionieren von Ausrüstung oder Prozess kritischen Parameter zu bewerten und zu definieren. Simuliertes Produkt Ein Material, das den physikalischen und, wenn möglich, den chemischen Eigenschaften (z.b. Viskosität, Korngröße, ph, etc.) des zu validierenden Produkts sehr ähnlich ist. In vielen Fällen können diese Eigenschaften mit Hilfe einer Placebocharge erreicht werden. Worst Case Eine oder mehrere Bedingungen, die obere und untere Betriebsgrenzen und die Umstände in den zugrundeliegenden Standardverfahrensanweisungen einschließen, bei denen, verglichen mit den Idealbedingungen, fehlerhafte Prozesse oder Produkte mit der größten Wahrscheinlichkeit auftreten. Diese Bedingungen führen nicht zwangsläufig zu einem Produkt- oder Prozessversagen. 11