ASH Highlights: Multiples Myelom ASPIRE-Studie und mögliche frühe Intervention

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1 ISSN ,- journal Journal des Westdeutschen Tumorzentrums WTZ Essen Kopf-Hals-Tumoren Tumor-Wirt-Interaktionen ASH Highlights: Multiples Myelom ASPIRE-Studie und mögliche frühe Intervention ASH Highlights: Neue Konzepte zur ALL-Therapie Blinatumomab und CAR-T-Zellen SABCS: SOFT, GeparSepto, ICE, E1199, TNT Fünf Tage Programm Fünf Highlights

2 Alles was wichtig ist: Jährlich aktualisiertes Wissen für Ärzte in Klinik und Praxis Herbert Rübben Thomas Otto Colloquium Wissen, Urologie was in der geschieht Colloquium Urologie 2014 Herausgegeben von Herbert Rübben und Thomas Otto. Ob Benignes Prostatasyndrom, urogenitale Infektion oder urologische Tumoren. Colloquium Urologie selektiert und informiert über das Wichtigste der vorangegangenen zwölf Monate. Colloquium Urologie erscheint jeweils zur Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Urologie. ISBN Buchhandelspreis: 39,50 Agileum Verlags GmbH, München Colloquium Herausgegeben von Michael Untch Nadia Harbeck Christoph Thomssen Serban-Dan Costa Relevante Erkenntnisse zur Diagnostik und Therapie von Patientinnen mit Mammakarzinom begreifen Colloquium Senologie 2014 Herausgegeben von Michael Untch, Nadia Harbeck, Christoph Thomssen und Serban-Dan Costa. Epidemiologie, Prävention, Pathologie Familiär gehäuft auftretende Mammakarzinome Therapie beim frühen Mammakarzinom Therapie beim fortgeschrittenen Mammakarzinom Osteoonkologie, Supportive Maßnahmen und Komplementäre Verfahren ISBN Buchhandelspreis 29,50 Agileum Verlags GmbH, München Alle Bücher der Colloquium-Reihe können Sie versandkostenfrei telefonisch, per Fax oder per direkt im Verlag bestellen: Agileum Verlags GmbH, Landsberger Straße 480 a, München, Fon: Fax:

3 Liebe Leserin, lieber Leser, editorial 3 das Aktuellste aus den Bereichen Kopf-Hals-Tumoren, Hämatologie und Senologie präsentieren Ihnen unsere Autoren im nun vorliegenden ersten Heft des Jahres Zum ersten Mal fand Mitte Januar in Essen das internationale Symposium zu Tumor-Wirt-Beziehungen bei Patienten mit Kopf-Hals- Tumoren statt. Sven Brandau von der HNO-Klinik des Universitätsklinikums fasst die sich abzeichnenden neuen immuntherapeutischen Strategien im Schwerpunktbeitrag zusammen. Immuntherapie war auch eines der großen Themen bei der Jahrestagung der US-amerikanischen Gesellschaft für Hämatologie (ASH). Speziell für die Behandlung von Patienten mit akuter lymphatischer Leukämie wurden vielversprechende Konzepte präsentiert wie Andreas Hüttmann von der Klinik für Hämatologie berichtet. Praxisverändernde Empfehlungen von der ASH- Jahrestagung betreffen darüber hinaus die Therapie des Multiplen Myeloms. Jan Dürig, stellvertretender Direktor der Klinik für Hämatologie, berichtet über die ASPIRE-Studie und über Tendenzen zur Vorverlegung der Behandlung auch beim asymptomatischen Multiplen Myelom. In den Reigen der internationalen Dezember-Kongresse gehört auch das San Antonio Breast Cancer Symposium. Peter Kern von der Universitätsfrauenklinik hat die wichtigsten Entwicklungen schlaglichtartig zusammengefasst Schwerpunkt Tumor-Wirt-Interaktionen bei Kopf-Hals-Tumoren Sven Brandau, Stephan Lang ASH Highlights ECHO 2015 Essen Conference for Hematology and Oncology Neue Hoffnungen für Patienten mit rezidiviertem Multiplem Myelom Jan Dürig Frühe Intervention beim asympto - matischen Multiplen Myelom Jan Dürig Blinatumomab und CAR-T: Neue Konzepte zur Behandlung der ALL Andreas Hüttmann Ergebnisse der PETAL-Studie Ludger Wahlers Kurz und knapp Ibrutinib (Imbruvica ) Idelalisib (Zydelig ) Jan Dürig SABCS Tage Programm 5 Highlights Peter Kern Wir wünschen Ihnen eine erkenntnisreiche Lektüre und freuen uns über Ihre Kommentare und Anregungen, am einfachsten per an wtz@uk-essen.de. Herzlichst Ihre Impressum WTZ-Journal ISSN: ; 2015 by Westdeutsches Tumorzentrum Essen und LUKON-Verlagsgesellschaft mbh, München Redaktion PD Dr. med. Andreas Hüttmann (Redaktionsleitung, verantwortlich); Prof. Dr. med. Dirk Schadendorf; Günter Löffelmann, Tina Schreck (CvD), Ludger Wahlers ( ; L.Wahlers@Lukon.de), Anschrift wie Verlag Anzeigen Manfred Just ( ; M. Just@Lukon.de), Anschrift wie Verlag Dirk Schadendorf Geschäftsführender Direktor des WTZ Andreas Hüttmann Redaktionsleiter des WTZ-Journals Herausgeber Direktorium Westdeutsches Tumor zentrum Essen WTZ, vertreten durch Prof. Dr. med. Dirk Schadendorf Hufelandstraße 55, Essen, Verlag LUKON Verlagsgesellschaft mbh; Landsberger Straße 480 a, MünchenFon: , Fax: WTZ-Journal@Lukon.de, Gestaltung und Illustration: Charlotte Schmitz, Haan Bildnachweis Alle Grafiken und Illustrationen: Charlotte Schmitz, Haan Porträtbilder: WTZ Essen Druck: flyeralarm, Würzburg; Printed in Germany Auflage Exemplare

4 Tumor-Wirt- Interaktionen bei Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren Prof. Sven Brandau, Prof. Stephan Lang Universitäts-HNO-Klinik des Universitätsklinikums Essen Nahezu 200 Teilnehmer aus 20 Ländern folgten Ende Januar der Ein ladung der Universitäts-HNO-Klinik Essen sowie der Arbeits gruppe Onkologie der Deutschen Gesellschaft für HNO-Heil kunde, sich über neue Ansätze zur Therapie von Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren zu informieren. Im Mittelpunkt standen die Behandlungsmöglichkeiten, die sich ergeben, wenn man in die Inter - aktion zwischen Tumorzellen und Tumorstroma eingreift. Onkologische Forschung war jahrelang gleichzusetzen mit der Untersuchung von Eigenschaften der Tumorzelle. Die entsprechenden Arbeiten haben zu wichtigen und bahnbrechenden Erkenntnissen geführt. Die Identifizierung von Onkogenen und Tumorsuppressorgenen sowie die Entschlüsselung ihrer Funktion haben die Behandlungsmöglichkeiten für viele Krebsarten verbessert. Seit einiger Zeit wird jedoch immer mehr klar, dass Pro gression und Therapieansprechen einer malignen Erkrankung nicht ausschließlich von den Tumorzellen selbst abhängen. Vielmehr spielt die Interaktion zwischen Tumorzellen und Wirtszellen beziehungsweise dem Wirts organismus als Träger des Tumors eine entscheidende Rolle. Erste Therapien, die nicht Tumorzellen selbst, sondern Zellen des Tumorwirts adressieren, existieren bereits. Zu dieser Klasse von Therapeutika gehören beispielsweise Angiogenesehemmer wie das Bevacizumab, welches die Blutversorgung des Tumors stören soll.

5 s c h w e r p u n k t Abbildung 1. Systemische (links) und lokale (rechts) Tumor-Wirt-Interaktionen bei Kopf-Hals-Tumoren. Systemisch betrachtet bilden Tumoren [1] Metastasen [2], führen zu Veränderungen im Blut [3] und in der Hämatopoese [4]. Lokal fördert die Interaktion von Tumorzellen [5] mit mesen chymalen Stromazellen [6] die Tumormigration und -invasion. Tumorzellen sind auch in der Lage, Immunzellen des Wirts so umzuprogrammieren, dass diese den Tumor unterstützen, zum Beispiel vermitteln sie über PD-L1 [7] immunsuppressive Signale. Die dafür notwendige zelluläre Kommunikation läuft unter anderem über von Tumorzellen gebildete extrazelluläre Vesikel [8]. Therapeutische Ansatzpunkte sind die Bestrahlung [9], die eine antitumorale Immunantwort [10] induzieren kann, der Einsatz von Substanzen, die in das PD1-/PD-L1-System [7] eingreifen und die Immuntherapie [11]. Auch die Interaktion zwischen Tumor und Immunsystem des Patienten gewinnt wieder an Bedeutung. Lange Zeit war die Situation so, dass wissenschaftlich ertragreiche Erkenntnisse sich therapeutisch als nur unbefriedigend umsetzbar erwiesen. Immunstimulanzien wie das Inter - leukin-2 (IL-2) waren wegen ihrer starken Nebenwirkungen kaum beherrschbar. Die immunstimulierenden Effekte anderer Agenzien etwa der Peptidvakzinierung führten zwar bei den Patienten zu messbaren Immun - reaktionen, für eine klinische Wirkung waren diese Effekte aber zu schwach. Mittlerweile sind jedoch verbesserte immun therapeu tische Ansätze entwickelt worden, die zunehmend auch klinisch erfolgreich sind (siehe unten). Kopf-Hals-Tumoren spielen in diesem Zusammenhang wohl myeloide regulatorische Zellen und auch regula - torische T-Zellen eine Rolle. Tumorzellen können über PD-L immunsuppressiv wirken Tumorzellen können Immunzellen nicht nur protumoral umprogrammieren, sie senden auch immunsuppressive Signale, die letztlich dazu führen, dass die T-Zellaktivierung nach Antigenstimulation in der Umgebung unterbleibt. Ein wichtiger Mechanismus dieser Wirkung ist mittlerweile aufgeklärt: Programmed-Death-1-Rezeptoren (PD-1-Rezeptoren) werden auf potenziell tumorzytotoxischen Lymphozyten exprimiert. Tumorzellen ihrerseits exprimieren den zugehörigen Liganden PD-L1, der nach Bindung an PD-1 dafür sorgt, dass die betroffene Immunzelle inaktiviert wird. Wenn es gelingt, die PD-1/PD-L1 Interaktion beispielsweise mit einem Antikörper zu blockieren, wird auch das immunsuppressive Signal in der Umgebung der Tumorzellen unterdrückt. Die Folge: Zytotoxische Lymphozyten können Tumorzellen bekämpfen. In die Behandlung des malignen Melanoms hat dieses Therapieprinzip bereits Einzug gehalten. Erste Studien bei Patienten mit Kopf-Hals- Tumoren belegen ebenfalls das große therapeutische Potenzial, das die Blockade der Interaktion zwischen PD-1-Rezeptor und PD-L1 birgt. 5 Zwei wichtige Fragen Das erste internationale Symposium zu Tumor-Wirt- Interaktionen bei Kopf-Hals-Tumoren widmete sich zwei Hauptfragen: 1. Wie beeinflussen nicht maligne Zellen des Tumor gewebes, also Bindegewebszellen, Blutgefäße und Immunzellen (Tumorstroma), den Krankheitsverlauf und das Ansprechen auf eine konventionelle Therapie? 2. Welche Mechanismen nutzt der Tumor, um anti - tumorale Immunität zu hemmen und wie lässt sich dem therapeutisch entgegenwirken? Mehrere Arbeitsgruppen berichteten, dass insbesondere die Interaktion der Tumorzellen mit mesenchymalen Stromazellen (MSZ) die Tumormigration, -invasion und auch die Metastasierung fördert. Tumorzellen interagieren aber auch direkt mit Zellen des Immunsystems, was unter anderem zur Induktion und Aktivierung pro - tumoraler Immunzellen führen kann. Die ursprüngliche Abwehrfunktion dieser Zellen geht verloren sie fördern stattdessen das Tumorwachstum und/oder hemmen antitumorale Effektorzellen des Immunsystems. Bei Kopf-Hals-Tumoren Kopf-Hals-Tumoren sind überwiegend in Mundhöhle und Rachen beziehungsweise Kehlkopf lokalisiert. Nach Daten des epidemiologischen Krebsregisters NRW (Datenreport 2012) erkranken jährlich 3100 von Männern und 1600 von Frauen an Tumoren in Mundhöhle und Rachen. Das relative 5-Jahres-Überleben liegt in Nordrhein-Westfalen (NRW) bei rund 50%. Die Inzidenz von Kehlkopfkrebs ist niedriger: 1300 pro bei Männern und 200 pro bei Frauen. Da die Tumoren des Larynx häufig in einem früheren Stadium erkannt werden, liegt die relative 5-Jahres- Überlebensrate in NRW bei rund 70%. Kopf-Hals-Tumoren sind zu über 85% Plattenepithelkarzinome. Die derzeitige Standardtherapie besteht aus der operativen Entfernung mit gegebenenfalls neoadjuvanter und/oder adjuvanter Radio(chemo) - therapie.

6 s c h w e r p u n k t 6 Auch klassische Therapien können antitumorale Immunität beeinflussen Aber auch klassische Therapien bergen noch ungelüftete Geheimnisse. Ganz offensichtlich sind Bestrahlung und Antitumor-Immunität eng miteinander verknüpft. Immer mehr wird klar, dass eine Strahlentherapie nicht ausschließlich auf Tumorzellen wirkt. Der so induzierte Zelltod fördert vielmehr zusätzlich eine antitumorale Immunität oder induziert sie sogar (Abb. 1). In diesen Zusammenhang passt die Beobachtung, dass mit humanen Papillomviren (HPV) assoziierte Kopf-Hals- Tumoren auf eine konventionelle Therapie besser an sprechen als HPV-negative Tumoren. HPV-positive Kopf-Hals-Tumoren sind mittler weile als eine molekular - genetisch distinkte Tumorentität identifiziert worden. Die Gründe für das bessere An sprechen werden intensiv beforscht. Klare Mechanismen und Erklärungen hierzu stehen aber noch aus. Fazit für die Praxis Immuntherapien sind in der Vergangenheit in erster Linie daran gescheitert, dass Tumorzellen in der Lage waren, immunsuppressiv zu wirken. Exakt diese Immunsuppression ist jetzt aber selbst zum Ziel neuartiger und vielversprechender immunmodulierender Therapien geworden. Außerdem ist klar, dass das mesenchymale Tumorstroma Pathologie und Progression wesentlich beeinflusst, woraus sich Ansatzpunkte für ganz neuartige therapeutische Strategien ergeben. Schließlich hat sich gezeigt, dass selbst klassische Behandlungskonzepte wie die Strahlen- und Chemotherapie eine anti tumorale Immunantwort fördern oder sogar induzieren können. 1st International Symposium on Tumor-Host Interaction in Head and Neck Cancer In sechs Sitzungen, einer öffentlichen Vorlesung und verschiedenen Poster Sessions informierten sich nahezu 200 Teilnehmer. Drei Wissenschaftspreise wurden verliehen: der internationale Posterpreis ging an Alejandro López-Hernández aus Oviedo (Spanien), der nationale Posterpreis ging an Johanna Klein von der Universitäts-HNO-Klinik des Universitäts - klinikums Essen, der Jahrespreis der AG Onkologie in der DGHNO ging an Anne-Katrin Heß aus Berlin. Dieses erste internationale Symposium wurde erst möglich gemacht durch die großzügige Unterstützung der Kulturstiftung Essen. Anzeige

7 A S H h i g h l i g h t s ASH highlights Multiples Myelom Prof. Jan Dürig, Klinik für Hämatologie am Universitätsklinikum Essen Neue Hoffnung für Patienten mit rezidiviertem Multiplem Myelom Für Patienten mit rezidiviertem Multiplem Myelom birgt der in Europa noch nicht zugelassene Wirkstoff Carfilzomib, ein Proteasominhibitor der zweiten Generation, neue Hoffnungen. Das belegt die bei der ASH-Jahrestagung 2014 präsentierte Interimsauswertung der ASPIRE-Studie. Carfilzomib ist ein neuartiger intravenös applizierbarer Proteasominhibitor, der seit 2012 in den USA für die Behandlung des rezidivierten MM zugelassen ist. Im Rahmen des Zulassungsverfahrens konnte gezeigt werden, dass die Substanz bei einem Teil der gegenüber einer Vorbehandlung mit Bortezomib refraktären MM-Patienten wirksam und zudem weniger toxisch ist. Aufgrund der insgesamt guten Verträglichkeit könnte Carfilzomib in besonderer Weise für eine Kombinationsbehandlung geeignet sein. Dieser Hypothese wurde in der ASPIRE-Studie nachgegangen. Die Phase-III-Studie ASPIRE vergleicht die derzeitige Standardtherapie Lenalidomid plus Dexamethason (Kontrollgruppe) mit der zusätzlichen Gabe von Carfilzomib. Der primäre Endpunkt der Studie ist die progressionsfreie Überlebenszeit (PFS), als sekundäre Zielkriterien werden die Gesamtüberlebenszeit (OS), das Gesamtansprechen (ORR), die Dauer des Ansprechens (DOR), die gesundheitsbezogene Lebensqualität (EORTC QLQ-C30 Global Health Status/QoL) und die Verträglichkeit untersucht. Zugang zur Studie hatten behandlungsbedürftige MM- Patienten, die mindestens 1 bis 3 Vortherapien absolviert hatten. Die Teilnehmer wurden 1:1 in die Kontroll- beziehungsweise experimentelle Behandlungsgruppe randomisiert. Eine weitere Stratifizierung erfolgte anhand der ß2-Mikroglobulinspiegel (<2,5 versus 2,5 mg/l) und einer früheren Vorbehandlung mit Bortezomib beziehungsweise Lenalidomid. Die Patienten beider Gruppen erhielten während des 28-tägigen Behandlungszyklus 25 mg Lenalidomid an den Tagen 1 bis 21 sowie 40 mg Dexamethason an den Tagen 1, 8, 15, 22. Patienten im experimentellen Arm erhielten zusätzlich Carfilzomib (Abb. 1). Die Behandlung mit Carfilzomib wurde nach 18 Monaten beendet, wobei während Zyklus 13 bis 18 die Applikationen am 8. und 9. Tag entfielen. Die Therapie mit Lenalidomid/ Dexamethason wurde bis zum Progress der Grunderkrankung beziehungsweise dem Auftreten nicht tolerabler Nebenwirkungen fortgesetzt. PFS um insgesamt 8,7 Monate verlängert Insgesamt konnten 792 Patienten aus 20 verschiedenen Ländern eingeschlossen und den beiden Studienarmen zugeordnet werden. Das mediane Alter betrug 64 Jahre und die Patienten waren im Durchschnitt mit 2 Therapie - schemata vorbehandelt worden: jeweils 66% in beiden Gruppen hatten zuvor Bortezomib bzw. je 20% Lenalidomid erhalten. Die Behandlungsdauer also die Zeit bis zum Progress oder bis zum Auftreten intolerabler Nebenwirkungen erstreckte sich im experimentellen Studienarm im Mittel über 22 Zyklen und war damit deutlich länger als bei den Patienten in der Kontrollgruppe, die insgesamt 14 Zyklen erhielten. Abbildung 2 veranschaulicht die im experimentellen Arm erreichte Verlängerung des progressionsfreien Überlebens um 8,7 Monate (HR 0,69; 95%CI 0,57 0,83; p<0,0001) Tage Zyklusdauer Randomisation n=792 Stratifizierung: ß2-Mikroglobulin Vorbehandlung mit Bortezomib Vorbehandlung mit Lenalidomid CRd Experimentelle Behandlungsgruppe Carfilzomib 27 mg/mc i.v. (10 Minuten) an den Tagen 1, 2, 8, 9, 15, 16 (20 mg/mc nur an Tag 1, 2 des ersten Zyklus) Lenalidomid 25 mg an den Tagen 1-21 Dexamethason 40 mg an den Tagen 1, 8, 15, 22 Nach Zyklus 12 Carfilzomib nur noch an Tagen 1, 2, 15, 16 Nach Zyklus 18 Carfilzomib abgesetzt Rd Kontrollgruppe Lenalidomid 25 mg an den Tagen 1-21 Dexamethason 40 mg an den Tagen 1, 8, 15, 22 Abbildung 1. Design der ASPIRE-Studie. Adaptiert nach [1, 2].

8 A S H h i g h l i g h t s 8 Anteil Überlebender ohne Progression Carfilzomib-Gruppe Kontrollgruppe (n=396) (n=396) Progression der Erkrankung oder Tod 207 (52,3%) 224 (56,6%) Medianes progressionsfreies Überleben 26,3 Monate 17,6 Monate Hazard Ratio 0,69 (0,57-0,83) Statistische Signifikanz p=0, Kontrollgruppe Carfilzomib-Gruppe EORTC Global Health Status / Lebensqualität-Score Carfilzomib-Gruppe Kontrollgruppe p=0, Zyklus 1 Zyklus 3 Zyklus 6 Zyklus 12 Zyklus 18 Zeit seit Randomisierung (Monate) Zeitpunkt der Messung (jeweils Tag 1) Abbildung 2. Carfilzomib verlängert das progressionsfreie Überleben um insgesamt 8,7 Monate. Adaptiert nach [1, 2]. Abbildung 3. Lebensqualität in der ASPIRE-Studie. Im Lauf der Zeit verbessert sich die Lebensqualität der Patienten im experimentellen Arm gegenüber der Kontrollgruppe signifikant. Adaptiert nach [1, 2]. Bei der Analyse des sekundären Endpunktes Gesamtüberleben (OS) zeigte sich lediglich ein Trend hin zu einer Verlän gerung (HR=0,79; 95%CI: 0,63 0,99), der im Langzeit-Follow-up möglicherweise noch Signifikanz erlangt. Wesentlich verbessertes Therapieansprechen Die zusätzlich mit Carfilzomib behandelten Patienten sprachen zu 87,4% auf die Therapie an, in der Kontrollgruppe dagegen nur 66,9%. Zudem ist ein deutlicher Unterschied bezüglich der Remissionstiefe zu erkennen: Der Anteil der Patienten, die einen stringent complete response (scr) oder einen complete response (CR) entwickelten, betrug im experimentellen Arm 69,9%, in der Kontrollgruppe aber nur 40,4%. Auch die Dauer des Ansprechens unterscheidet sich zwischen beiden Gruppen deutlich: 28,6 Monate in der Carfilzomib- und 21,2 Monate in der Kontrollgruppe. Von besonderer Bedeutung ist zudem, dass im experimentellen Arm der Studie eine im zeitlichen Verlauf zunehmende Verbesserung der Lebensqualität zu beobachten war, ein Befund, der sich signifikant von der Kontrollgruppe unterscheidet (Abb. 3). Nebenwirkungsbedingte Behandlungsabbrüche waren im Carfilzomib-Arm bei 15,2% und in der Kontrollgruppe bei 17,4% der Patienten zu beobachten. Die Grad-3/4-Nebenwirkungen unterschieden sich in den beiden Gruppen nicht signifikant und betrafen in erster Linie die Knochenmarkfunktion: Neutropenie (29,6% Carfilzomib-Arm versus 26,5% Kontrollgruppe), Anämie (17,9% versus 17,2%) und Thrombozytopenie (16,6% versus 12,3%). Periphere Neuropathien waren mit 17,1% beziehungsweise 17,0% ebenfalls in beiden Gruppen gleich häufig vertreten; schwere Verläufe ( Grad 3) kamen erfreulicherweise nur selten vor. ASH highlights Zusammenfassende Bewertung Die kombinierte Behandlung mit Carfilzomib, Lenalidomid und Dexamethason führt im Vergleich zur bisherigen Standardtherapie mit Lenalidomid/Dexamethason zu einer statistisch signifikanten und klinisch relevanten Verlängerung des progressionsfreien Überlebens. Von besonderer klinischer Bedeutung ist neben der erhöhten Effektivität die gute Verträglichkeit der Kombinationstherapie, die sich in einem Zugewinn der Lebensqualität bei den mit Carfilzomib behandelten Patienten ausdrückt. Die Ergebnisse der ASPIRE Studie definieren einen neuen Standard in der Behandlung von Patienten mit rezidiviertem MM. Literatur [1] Stewart AK, Rajkumar SV, Dimopoulos MA, et al. (2014) Carfilzomib, Lenalidomide, and Dexamethasone vs Lenalidomide and Dexamethasone in Patients with Relapsed Multiple Myeloma: Interim Results from ASPIRE, a Randomized, Open-Label, Multicenter Phase 3 Study. ASH 2014 abstract #79 [2] Stewart AK, Rajkumar SV, Dimopoulos MA, et al. (2015) Carfilzomib, lenalidomide, and dexamethasone for relapsed multiple myeloma. N Engl J Med. 372(2):

9 A S H h i g h l i g h t s w t z - j o u r n a l Frühe Intervention beim asymptomatischen Multiplen Myelom Die Einleitung einer Antimyelomtherapie war bislang erst nach Auftreten einer Endorganschädigung indiziert. Für mittlerweile identifizierbare Hochrisikopatienten mit asymptomatischem Multiplem Myelom gilt diese Empfehlung trotz noch limitierter Datenlage nicht mehr. Das Multiple Myelom (MM) entsteht nach heutiger Auffassung nahezu ausnahmslos aus einer nicht malignen Vorläufererkrankung, die als monoklonale Gammopathie ungeklärter Signifikanz (MGUS) bezeichnet wird. Patienten mit MGUS haben keine klinischen Symptome, und die Erkrankung wird eher zufällig im Rahmen von Routineuntersuchungen anhand einer elektrophoretischen Untersuchung der Serumeiweiße diagnostiziert. Die Inzidenz nimmt mit dem Alter zu, und Männer sind häufiger betroffen als Frauen. Große populationsbasierte Studien zeigen eine Prävalenz in der Normalbevölkerung von 3,2% bei Personen älter als 50 Jahre und 5,3% bei Personen älter als 70 Jahre. Das Risiko für die Progression einer MGUS in ein behandlungsbedürftiges MM beträgt etwa 1% pro Jahr. Die Mehrzahl der Menschen mit MGUS wird deshalb nie behandlungsbedürftig [2]. Tabelle 1. Kriterien für die diagnostische Einordnung monoklonaler Plasmazellerkrankungen. Adaptiert nach IMWG-Kriterien [4]. Klonale Plasmazellen im Knochenmark Monoklonales Protein im Serum Monoklonales Protein im Urin Biomarker für Malignität (SLiM) Endorganschäden (CRAB) MM HR-SMM SMM MGUS 10% 10% 10% 30 g / l nicht nachweisbar nicht nachweisbar <10% und/oder und/oder und und nachweisbar und/oder nachweisbar 30 g / l <30 g / l und und und und optional nachweisbar mindestens 1 nachweisbar und und und und nachweisbar nicht nachweisbar nicht nachweisbar nicht nachweisbar MM: Multiples Myelom (symptomatisch) HR-SMM: High-risk Smouldering Myeloma (asymptomatisch, behandlungsbedürftig) SMM: Smouldering Myeloma (asymptomatisch, nicht behandlungsbedürftig) MGUS: Monoklonale Gammopathie ungeklärter Signifikanz SLiM: S = >60% Anteil klonaler Plasmazellen im Knochenmark; Li = Quotient aus beteiligten/ unbeteiligten freien Leichtketten >100; M >1 fokale Läsion in Magnetresonanztomographie CRAB: C = Calcium-Anstieg; R = Niereninsuffizienz; A = Anämie; B = Knochenläsion Überbehandlung asymptomatischer Patienten vermeiden Die Progression beginnt mit einer kontinuierlichen Vermehrung monoklonaler Plasmazellen im Knochenmark, die in Abwesenheit klinischer Beschwerden und Funktionseinschränkungen als asymptomatisches MM (smouldering MM, SMM) bezeichnet wird. Erst wenn der maligne Plasmazellklon eine durch die sogenannten CRAB-Kriterien definierte Endorganschädigung verursacht hat, ist ein symptomatisches Multiples Myelom (MM) entstanden (Tab. 1). Die Autoren einer kürzlich publizierten skandinavischen Studie schätzen den Anteil der SMM an der Gesamtheit aller MM auf 14% [1]. Um eine Überbehandlung und die damit einhergehende Einschränkung der Lebensqualität asymptomatischer Patienten zu vermeiden, war nach den bislang geltenden Empfehlungen der International Myeloma Working Group (IMWG) die Einleitung einer Antimyelom - therapie erst nach Auftreten einer Endorganschädigung indiziert. Monoklonale Gammopathien sicher erkennen MGUS Smoldering Multiples Myelom Multiples Myelom AL-Amyloidose Freelite Bestimmung der Freien Leichtketten im Serum Neu! Hevylite Leichtkettenspezifische Bestimmung von Immun- globulinen im Serum The Binding Site GmbH Robert-Bosch-Straße 2A D Schwetzingen Tel.: +49 (0) Fax: +49 (0) office@bindingsite.de Hevylite- Epitop

10 A S H h i g h l i g h t s 10 Hochrisikogruppe unter SMM-Patienten profitiert von frühzeitiger Therapie Fortschritte in der Bildgebung und in laborchemischen Verfahren haben es in den vergangenen Jahren jedoch ermöglicht, eine SMM-Subgruppe mit einem 2-jährigen MM-Progressionsrisiko von 80% zu identifizieren. Diese Patienten mit Hochrisiko-SMM (HR-SMM) zeichnen sich aus durch eine mindestens 10-prozentige Knochenmark - infiltration mit Plasmazellen, von denen mindestens 95% phänotypisch anomal sind. Gleichzeitig sind 1 oder 2 nicht betroffene Immunglobulin-Fraktionen um mehr als 25% reduziert. In einer bereits 2013 publizierten Phase-III-Studie konnten Mateos und Kollegen nachweisen, dass Patienten mit HR- SMM von einer frühen Kombinationstherapie mit Lena - lidomid und Dexamethason profitieren. Im Vergleich mit der Kontrollgruppe, die gemäß den geltenden Empfehlungen lediglich beobachtet wurde, war das Gesamtüberleben signifikant verlängert: 5 Jahre nach Diagnose des SMM lebten noch 94% der Behandlungsgruppe, aber nur noch 78% der Kontroll gruppe (HR 0,28; 95%CI 0,09 0,91, p=0,02) [3]. Diese auch bei der ASH-Jahrestagung 2014 viel diskutierten Ergebnisse, die erstmals den Wert einer frühen therapeutischen Intervention belegen, haben schon jetzt zu einem Umdenken in Richtung auf eine Vorverlagerung des Therapiebeginns geführt. Gemäß den seit Ende 2014 geltenden neuen IMWG-Empfehlungen sollen jetzt auch Patienten mit HR-SMM, die mindestens 1 der in Tabelle 1 aufgeführten Biomarker für Malignität (SLiM) aufweisen, einer Therapie zugeführt werden [4]. highlights ASH Zusammenfassende Bewertung Die verbesserte Prognoseabschätzung und die durch eine frühe Intervention erzielten Fortschritte bei der Behandlung der Patienten mit HR-SMM führten gegenwärtig zu einem Umbruch in der Therapie des MM, der in den neuen IMWG-Empfehlungen zum Ausdruck kommt. Die Datenlage für eine frühe Behandlung des HR-SMM ist allerdings noch limitiert und muss durch aktuell laufende, auf der ASH-Jahrestagung 2014 intensiv diskutierte Folgestudien bestätigt werden. Die Anwendung der neuen SLiM-CRAB- Kriterien wird die Komplexität und den Aufwand bei der Versorgung von Patienten mit MM im klinischen Alltag erhöhen. Literatur [1] Kristinsson SY, Holmberg E, Blimark C (2013) Treatment for high-risk smoldering myeloma. N Engl J Med 369(18): [2] Kyle RA, Durie BG Rajkumar SV, et al. (2010) Monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) and smoldering (asymptomatic) multiple myeloma: IMWG consensus perspectives risk factors for progression and guidelines for monitoring and management. Leukemia 6: [3] Mateos MV, Hernández MT, Giraldo P, et al. (2013) Lenalidomide plus dexamethasone for high-risk smoldering multiple myeloma. N Engl J Med. 369(5): [4] Rajkumar SV, Dimopoulos MA, Palumbo A, et al. (2014) International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol 15:e Lymphatische Leukämie PD Dr. med. Andreas Hüttmann Klinik für Hämatologie am Universitätsklinikum Essen Blinatumomab und CAR-T: Neue Konzepte zur Behandlung der ALL Chemotherapie beziehungsweise Chemotherapie plus Stammzelltransplantation: So lautet die Standard-Empfehlung bei der Behandlung vieler hämatologischer Erkrankungen. Bei der Jahrestagung der US-amerikanischen Gesellschaft für Hämatologie im Dezember letzten Jahres wurde klar, dass die Einführung von Behandlungsverfahren, die direkt auf die T-Zell-vermittelte Immunantwort des Patienten Einfluss nehmen, kurz bevorsteht. Zwei sich abzeichnende Methoden zur Behandlung der B-ALL scheinen besonders erfolgversprechend: Blinatumomab und CAR-T-Zellen. Die Behandlung erwachsener Patienten mit einer von B- Zellen ausgehenden akuten lymphatischen Leukämie (B-ALL) ist einerseits eine Erfolgsgeschichte: Mit dem optimierten Einsatz konventioneller Zytostatika und der frühzeitigen Durchführung einer allogenen Transplantation bei Hochrisikopatienten sind in der Therapiestudie der deut - schen ALL-Studiengruppe (GMALL) Gesamtüberlebensraten von mehr als 50% erreicht worden. Andererseits fehlen Therapiemöglichkeiten für Patienten, die während der Chemotherapie refraktär werden, einen Rückfall erleiden oder sich als zu schwach für die toxische Behandlung erweisen. In den letzten Jahren wurden für diese Patienten Strategien entwickelt, die über die Erkennung von präferentiell auf Tumorzellen exprimierten Antigenen eine spezifische und verträgliche Therapie zum Ziel haben. Am weitesten fortgeschritten sind die Entwicklung des bispezifischen Anti - körperfragments Blinatumomab sowie der adoptive Transfer von autologen, genetisch manipulierten T-Zellen (Chimeric Antigen Receptor T-cells, CAR-T). Beiden Ansätzen ist gemeinsam, dass sie als Zielstruktur das B-Zell-spezifische und bei den meisten B-ALLs stabil exprimierte CD19-Antigen angreifen. Blinatumomab gekoppelte Antikörperfragmente Blinatumomab ist kein humaner oder humanisierter Antikörper im herkömm lichen Sinn. Bei dem Wirkstoff handelt es sich um gekoppelte Antikörper frag mente, die an einem Ende gegen den T-Zell-spezifischen CD3-Rezeptor und am anderen Ende gegen den B-Zell-spezifischen CD19-Rezeptor gerichtet sind (bispecific T-Cell engager, BiTE ). Blinatumo - mab vermittelt wie ein Adapter den direkten Kontakt zwischen der T- und B-Zelle. Allein wegen der so hergestellten räumlichen Nähe zwischen B- und T-Zelle kommt es zur zell-

11 A S H h i g h l i g h t s w t z - j o u r n a l vermittelten Lyse der CD19-tragenden Zielzelle durch die CD3-tragende Effektor-T-Zelle (Abb. 1). Appliziert wird Blinatumomab als 4-wöchige Dauer - infusion, gefolgt von einem 2-wöchigen therapiefreien Intervall. Gegebenenfalls können bis zu 5 Zyklen verabreicht werden. Anti-CD3- Antikörper Blinatumomab Anti-CD9 BiTE Anti-CD19- Antikörper Monoklonale Gammopathien sicher erkennen MGUS Smoldering Multiples Myelom Multiples Myelom AL-Amyloidose Effektor: Normale T-Zelle mit CD3-Rezeptor Zielzelle: B-Vorläufer-ALL-Zelle mit CD19-Rezeptor Abbildung 1. Blinatumomab besteht aus den antigenbindenden Fragmenten zweier Antikörper: Auf der einen Seite erkennt das Konstrukt das CD3-Antigen von T-Effektor- Zellen, auf der anderen Seite das bei den meisten B-ALL-Zellen stabil exprimierte CD19- Antigen. Die resultierende Verbindung der beiden Zellen führt zur Lyse der B-ALL-Zellen. Adaptiert nach [1]. Offenes und molekulares Rezidiv Die klinische Prüfung der Substanz erfolgte (unter anderem) bei der B-ALL, und zwar in zwei klinischen Situationen, die schwierig zu beherrschen sind, dem offenen (klinisch manifesten) sowie dem molekularen (klinisch nicht bemerk - baren) Rezidiv. Beim offenen Rezidiv, also der refraktären oder rezidivierten B-ALL, gelingt es mittels konventioneller Zytostatikatherapie nur bei etwa 30% 40% der Patienten, die Erkrankung so weit zu kontrollieren, dass eine Blutstammzelltransplantation als definitive Therapiemaßnahme durchgeführt werden kann. Eine Phase-II- Studie mit Blinatumomab untersuchte an 189 Patienten die Rate kompletter Remissionen (CR) und kompletter Remissionen mit nicht vollständig erholtem peripherem Blutbild (CRh). Erreicht wurde eine CR beziehungsweise eine CRh bei 43% der Patienten. 48% der Patienten zeigten kein Ansprechen [4]. In den USA haben diese Ergebnisse zur vorläufigen Zulassung von Blinatumomab geführt, und zwar für die rezidivierte und refraktäre, Philadelphia-negative B-ALL. Eine dauerhafte Zulassung kann erfolgen, wenn in der weltweiten und weiterhin rekrutierenden Phase III-Studie TOWER der vermutete klinische Nutzen bestätigt wird. Zunächst weit weniger dramatisch als das offene Rezidiv ist das molekulare Rezidiv. Die Patienten befinden sich in der Regel in einer kompletten hämatologischen Remission und in einem guten Allgemeinzustand. Die üblicherweise während und nach der Therapie durchgeführte Untersuchung auf eine minimale Resterkrankung (Minimal Residual Disease, MRD), die 1 Leukämiezelle unter gesunden Zellen aufspüren kann, zeigt aber eine Persistenz oder einen Anstieg des MRD-Markers. Dies hat bei circa 90% der Fälle im weiteren Behandlungsverlauf einen offenen Erkrankungsrückfall zur Folge. Eine sofortige Blutstammzelltransplantation ist keine überzeugende Option, da sich damit eine langfristige Erkrankungsfreiheit bei molekularem Rezidiv nur selten erreichen lässt. In der Phase-II-Studie BLAST wurde bei 116 Patienten, die mindestens 3 intensive Therapieblöcke erhalten hatten und ein MRD-Rezidiv Freelite + Hevylite für eine verbesserte Stringente, komplette Remission (scr) Minimale Resterkrankung Black Swa an Initiative Hevylite Pa air Suppression Light Chain Escape Intact Ig-Escape Freelite und Hevylite sind eingetragene Warenzeichen von T The Binding Site GmbH Robert-Bosch-Straße 2A D Schwetzingen Tel.: +49 (0) Fax: +49 (0) office@bindingsite.de

12 A S H h i g h l i g h t s 12 aufwiesen, untersucht, ob mit Blinotumumab eine kom - plette Remission erreichbar ist. 78% der behandelten Patienten erreichten dieses mittels MRD-Untersuchung gesicherte Ziel bereits nach 1 Zyklus Blinatumomab [5]. Ein Teil der Patienten konnte daraufhin allogen transplantiert werden. Während der derzeit noch andauernden Followup-Phase sind 63% der behandelten Patienten am Leben. Vielfältigste neurologische, aber vorübergehende Nebenwirkungen Die Mehrzahl der Patienten leidet während der ersten Behandlungstage an Grippe-artigen Beschwerden, die in der Regel mit supportiven Maßnahmen gut kon trol liert werden können. Bei circa einem Drittel der Patienten treten aber unerwünschte Ereignisse auf, die zur vor übergehenden oder permanenten Behandlungsunterbrechung führen. Bemerkenswert sind vielfältigste passagere neurologische Nebenwirkungen, die häufig minder schwer sind, in Einzelfällen aber auch in schwerwiegende Enzephalopathien und Krampfanfälle mün den. Eine dauerhafte neurologische Beeinträchtigung ist allerdings noch nicht berichtet worden. Adoptiver T-Zell-Transfer mit CAR-T-Zellen Das Akronym CAR-T steht für Chimeric Antigen Receptor T-cells und beschreibt eine Klasse genetisch manipulierter T-Zellen, die einem Empfänger zu therapeutischen Zwecken zugeführt werden (adoptiver T-Zell-Transfer). Bei der genetischen Manipulation wird ein künstlich hergestelltes T- Zell-Rezeptormolekül in patienteneigene T-Zellen eingeführt. Dieses Rezeptormolekül besteht aus einer Erkennungsregion, die zum Beispiel gegen das CD19-Molekül gerichtet ist, und aus mehreren Domänen, die bei Antigenkontakt eine T-Zell-Antwort hervorrufen und verstärken können. Die Auslösung der gewünschten intrazellulären Signalkaskade ist erst mit der zweiten und mehr noch mit der dritten CAR-T- Zell-Generation gelungen (Abb. 2). Das Prinzip der CAR-T-Therapie ist einfach, technisch aber ungemein anspruchsvoll. Den Patienten werden autologe T-Zellen entnommen, diese im Labor über Genfähren mit dem Konstrukt des CD19-Erkennungsrezeptors transfiziert und anschließend zurückinfundiert. Im günstigsten Fall kommt es zur Erkennung und zur Lyse CD19-tragender B- ALL-Zellen. Als wichtigste Nebenwirkung dieser Behandlung wird bei allen Patienten ein Zytokin-Freisetzungssyndrom beob ach tet, das bei circa einem Drittel der Patienten schwerwiegend verläuft und einer intensiven supportiven Therapie bedarf. Erste Generation Zweite Generation Dritte Generation In einer Phase-II-Studie mit 30 rezidivierten und refraktären Patienten, die zum überwiegenden Teil Kinder waren, konnte bei 90% eine komplette Remission erzielt werden. 67% der Patienten waren nach 6 Monaten noch am Leben, ohne einen Rückfall erlitten zu haben. CD8 Extrazelluläre Antikörperdomäne CD3ζ CD28 TRAF1 PI3K GRB2 CD137 VAV LAT SLP76 PIP3 PLCγ IκB mtor ASK1 ZAP70 Intermediäre Signalmoleküle MKK DAG MAPK RAS CAN PKCα Transkriptionsfaktoren ATF2 NFAT NF-κB T-Zelle Proliferation, Überleben und Zytokinproduktion Abbildung 2. Entwicklung der CAR-T-Zellen. Der extrazelluläre Rezeptoranteil erkennt spezifisch das CD19-Antigen. Erst in der zweiten und dritten Generation ist es gelungen, autologe T-Zellen so zu transfizieren, dass die exprimierten Rezeptoren nach Bindung eines CD19-Moleküls die gewünschte Signalkaskade auslösen. Adaptiert nach [3].

13 A S H h i g h l i g h t s Kommentar ASH highlights Mit Blinatumomab und CAR-T-Zellen werden rezidivierten und refraktären B-ALL-Patienten in Zukunft zwei neue Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung stehen. Allerdings ist die Datenlage für beide Behandlungsansätze noch nicht umfangreich genug, um eine abschließende Bewertung vorzunehmen. Blinatumo - mab ist in der Entwicklung weiter vorangeschritten als die CAR-T-Therapie und in den USA beim hämatologischen B-ALL-Rezidiv bereits vorläufig zugelassen. Nach Auffassung des Autors liegt das größte Potenzial von Blinatumomab aber nicht beim offenen Rezidiv, sondern beim molekularen Rückfall. Die verfügbaren Daten deuten an, dass beim MRD-Rezidiv mit Blinatumomab eine günstige Ausgangssituation für eine kurativ ausgerichtete Blutstammzelltransplantation geschaffen werden kann. Einige Patienten mit MRD-Rezidiv scheinen langfristig auch ohne Transplantation in Remission zu bleiben. Blinatumo mab als alleinige Therapie ist auch beim offenen hämatologischen Rezidiv wirksam. Aber erst die Ergebnisse der laufenden Phase-III-Studie werden den Stellenwert der Substanz im Vergleich zur konventionellen Chemotherapie genau definieren. Die Behandlung mit CAR-T-Zellen ist verglichen mit Blinatumomab bislang nur bei sehr wenigen Patienten durchgeführt worden. Allerdings zeigen die vorliegen den Ergebnisse eine höhere Rate an kompletten Remissionen, die häufig auch dauerhaft sind. Nachteilig mutet zurzeit noch an, dass ein enormer Aufwand für die Herstellung patienteneigener CAR-T- Zellen betrieben werden muss. Hinweis: TOWER Phase-III-Studie zur Untersuchung von Blinatumomab Die Klinik für Hämatologie am Universitätsklinikum Essen nimmt an der Phase-III-Studie TOWER teil. Patienten mit refraktärer oder rezidivierter B-ALL können unter Umständen aufgenommen werden. Bei Interesse wenden Sie sich bitte an: PD Dr. med. Andreas Hüttmann (andreas.huettmann@uk-essen.de). Literatur [1] Bassan R (2012) Toward victory in adult ALL: blinatumomab joins in. Blood 120: [2] Jacobson CA, Ritz J (2011) Time to put the CAR-T before the horse. Blood 118: [3] Kershaw MH, Westwood JA, Darcy PK (2013) Gene-engineered T cells for cancer therapy. Nat Rev Cancer 8: [4] Topp MS, Gökbuget N, Stein AS, et al. (2015) Safety and activity of blinatumomab for adult patients with relapsed or refractory B-precursor acute lymphoblastic leukaemia: a multicentre, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncology 16(1): [5] Gökbuget N, Dombret H, Bonifacio M, et al. (2014) BLAST: A Confirmatory, Single-Arm, Phase 2 Study of Blinatumomab, a Bispecific T-Cell Engager (BiTE ) Antibody Construct, in Patients With Minimal Residual Disease B- Precursor Acute Lymphoblastic Leukemia. ASH 2014 abstract #379 Alle Behandlungsprogramme im Überblick Programm 1: Tumorerkrankungen des Magen- Darm-Traktes (Westdeutsches Magen-Darm-Zentrum) Kontakt: Dr. S. Kasper Innere Klinik (Tumorforschung) Telefon: Mail: stefan.kasper@uk-essen.de Programm 2: Tumorerkrankungen der Lunge und der Thoraxorgane (Lungenkrebszentrum am Westdeutschen Tumorzentrum) Kontakt: Dr. W. Eberhardt Innere Klinik (Tumorforschung) Telefon: Mail: wilfried.eberhardt@ukessen.de Programm 3: Hämatologische Onkologie (Leukämien, Lymphome und Myelome) Kontakt: Prof. Dr. U. Dührsen Klinik für Hämatologie Telefon: Mail: ulrich.duehrsen@uk-essen.de Programm 4: Gynäkologische Tumoren Kontakt: Prof. Dr. R. Kimmig Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Telefon: Mail: rainer.kimmig@uk-essen.de Programm 5: Neuroonkologie Kontakt: Prof. Dr. U. Sure Klinik für Neuro chirurgie Telefon: Mail: ulrich.sure@uk-essen.de Programm 6: Urologische Tumoren Kontakt: Prof. Dr. Dr. h. c. H. Rübben Klinik für Urologie Telefon: Mail: herbert.ruebben@ukessen.de Programm 7: Pädiatrische Hämatologie/ Onkologie Kontakt: Prof. Dr. D. Reinhardt Zentrum für Kinder und Jugendmedizin, Klinik für Kinderheilkunde III Telefon: Mail: dirk.reinhardt@uk-essen.de Programm 8: Hauttumoren Kontakt: Prof. Dr. D. Schadendorf Klinik für Dermatologie Telefon: Mail: dirk.schadendorf@ukessen.de Programm 9: Endokrine Tumoren Kontakt: Prof. Dr. Dr. D. Führer-Sakel Klinik für Endokrinologie und Stoffwechselerkrankungen Telefon: Mail: dagmar.fuehrer@uk-essen.de Programm 10: Kopf-Hals-Tumoren Kontakt: Prof. Dr. S. Lang Klinik für HNO-Heilkunde Telefon: Mail: stephan.lang@uk-essen.de Programm 11: Augentumoren Kontakt: Prof. Dr. K.-P. Steuhl Zentrum für Augenheilkunde Erkrankungen des vorderen Augenabschnitts Telefon: Mail: klaus-peter.steuhl@ukessen.de Prof. Dr. N. Bornfeld Zentrum für Augenheilkunde Erkrankungen des hinteren Augenabschnitts Telefon: Mail: retina@uni-essen.de Programm 12: Knochen- und Weichteiltumoren Kontakt: Prof. Dr. S. Bauer Innere Klinik (Tumorforschung) Telefon: Mail: sebastian.bauer@uk-essen.de Programm 13: Knochenmarktransplantation Kontakt: Prof. Dr. D. W. Beelen Klinik für Knochenmark trans - plantation Telefon: Mail: dietrich.beelen@uk-essen.de Programm 14: Primäre Tumoren der Leber (Lebertumor-Centrum am WTZ) Kontakt: Prof. Dr. G. Gerken Klinik für Innere Medizin, Gastroenterologie und Hepatologie Telefon: Mail: guido.gerken@uk-essen.de 13

14 A S H h i g h l i g h t s 14 Ergebnisse der PETAL-Studie ASH highlights Argumente für die PET-überwachte Therapie aggressiver Lymphome Die jahrelang diskutierte Frage, ob eine PET-Untersuchung zur Therapie-Verlaufskontrolle bei aggressiven Lymphomen den Behandlungserfolg vorhersagt, lässt sich mit einem eindeutigen Ja beantworten, wenn die Untersuchung unter standardisierten Bedingungen durchgeführt wird. Klar geworden ist darüber hinaus, dass bei negativem, also für den Patienten vorteilhaftem Interim-PET eine intensivere Rituximabtherapie ebenso wenig Vorteile bietet wie die Intensivierung der Chemotherapie bei positivem, also für den Patienten unvorteilhaftem Interim-PET. Status von ECOG 0 bis 3. Voraussetzung für die Aufnahme in die Studie war ein positives Baseline-PET. Interim-PET nach standardisierten Kriterien Alle Patienten erhielten nach dem Baseline-PET 2 Zyklen R-CHOP, die weitere Behandlung war abhängig vom Ergebnis des sich anschließenden Interim-PET. Patienten mit negativem Interim-PET erhielten entweder 4 x R-CHOP oder 4 x R-CHOP und zusätzlich 2 x Rituximab. Patienten mit posi - tivem Interim-PET erhielten entweder 6 x R-CHOP oder eine intensivierte Chemotherapie, bestehend aus 6 x Burkitt- Protokoll (Abb. 1). Das Interim-PET wurde nach standardisierten Kriterien durchgeführt: Patienten durften nach dem zweiten R-CHOP-Zyklus kein G-CSF erhalten. Zwischen dem zweiten R-CHOP-Zyklus und dem Interim- PET vergingen mindestens 3 Wochen. 4 x R-CHOP R Baseline-PET 2 x R-CHOP Interim-PET A1 A2 B1 B2 4 x R-CHOP + 2 x R 6 x R-CHOP 6 x Burkitt- Protokoll Abbildung 1. Design der PETAL-Studie. Patienten mit negativem, das heißt günstigem Interim-PET-Befund wurden in Teil A, Patienten mit positivem Interim-PET-Befund in Teil B in jeweils zwei unterschiedliche Gruppen randomisiert. Dies sind die eindeutigen Ergebnisse der PETAL-Studie, die Professor Ulrich Dührsen, Direktor der Klinik für Hämatologie am Universitätsklinikum Essen, bei der ASH-Jahrestagung im Dezember 2014 präsentierte. Zwischen 2007 und 2012 nahmen 1072 Patienten mit aggressiven Lymphomen an der Studie teil, 861 von ihnen waren zum Zeitpunkt der Präsentation auswertbar. 71% litten an einem diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL), 9% an einem peripheren T-Zell- Lymphom (PTCL), 7% an einem Grad-3-follikulären Lymphom, die verbleibenden Patienten an verschiedenen anderen aggressiven B- oder T-Zell-Lymphomen. Ausgeschlossen waren zerebrale, Burkitt- und lymphoblastische Lymphome. Die Patienten waren 18 bis 80 Jahre alt mit einem Performance- R Die Auswertung erfolgte nicht visuell, sondern semi - quantitativ auf Grundlage des sogenannten standardised uptake value (SUVmax) günstig war das Interim-PET ausgefallen, wenn sich der SUVmax um mindestestens C/d reduzierte. Die Ergebnisse: Sowohl die Zeit bis zum Versagen der Therapie (Time to Treatment Failure, TTTF) als auch das Gesamtüberleben unterschieden sich statistisch signifikant in Abhängigkeit vom Ergebnis des Interim-PET. Das Interim-PET ist also prädiktiv für den Therapieerfolg. Gleichzeitig wurde klar, dass Patienten mit guter Prognose nicht von der zusätzlichen Rituximab-Gabe profitierten. Patienten mit schlechter Prognose wiederum profitieren nicht von der Intensivierung der Chemotherapie. Fazit ASH highlights Patienten mit aggressiven B- oder T-Zell-Lymphomen profitieren von einer PET-überwachten Therapie im Sinne einer exakteren Prognose beziehungsweise Prädiktion. Für die Modifikation der Behandlung auf Grundlage des Interim-PET liefert diese Studie jedoch keine Rationale.

15 k u r z u n d k n a p p und kurz knapp Ibrutinib (Imbruvica ) Kurz und knapp. Unter diesem Motto stellen wir Ihnen regelmäßig wichtige Neuzulassungen aus Hämatologie und Onkologie vor. 15 Unser Experte Professor Jan Dürig ist stellvertretender Direktor der Klinik für Hämatologie. Er gibt einen Überblick zum Stellenwert des Präparats. Seit Ende Oktober 2014 ist Ibrutinib unter bestimmten Bedingungen zur Behandlung von Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) oder Mantelzell-Lymphom (MCL) zugelassen. Indiziert ist das Präparat bei CLL-Patienten, wenn sie mindestens eine vorangehende Therapie absolviert haben oder in ihren Krebszellen eine 17p-Deletion beziehungsweise eine TP53-Mutation nachgewiesen wurde. MCL-Patienten können Ibrutinib erhalten, wenn sie auf eine vorangegangene Therapie nicht angesprochen haben oder die Krankheit nach der Behandlung erneut aufgetreten ist. 1. Wie wirkt Ibrutinib? Ibrutinib (IBR) ist ein Inhibitor der Bruton-Tyrosinkinase (BTK), die vorwiegend in B-Lymphozyten exprimiert wird. Nach Bindung von IBR an die Sulfhydrylgruppe des Cysteins in Position 481 des BTK-Moleküls kommt es zu einer dosisabhängigen Inhibition der B-Zellrezep - tor- und Integrinrezeptorsignalwege, die von entscheidender Bedeutung für das Überleben und die Verankerung der malignen B-Zellen in der proliferationsfördernden hämatopoetischen Mikro - umgebung sind. IBR wird nach oraler Aufnahme schnell resorbiert, die maximale Plasmakonzentration wird nach 1 bis 2 Stunden erreicht, die Halbwertszeit liegt bei 4 bis 13 Stunden. Da IBR irreversibel an BTK bindet, ist eine langfristige Hemmwirkung in den Zielzellen gewährleistet, sodass eine 1 x täg liche Dosierung möglich ist. 2. Wie groß ist der zu erwartende Nutzen für Patienten? Der überzeugende Nachweis der Wirksamkeit bei insgesamt guter Verträglichkeit wurde für die CLL in einer Phase- Ib/II- und der randomisierten Phase-III- Studie RESONATE erbracht. Dabei waren PFS und OS bei den mit IBR behandelten Patienten im Vergleich zur Ofatumumab-Kontrollgruppe signifikant ver - längert. Die zulassungsbegründende Phase-II-Studie beim rezidivierten Mantelzelllymphom zeigte bei einer täglichen Dosierung von 560 mg ebenfalls ein für diese schwierig zu therapierende Patientengruppe hervorragendes Gesamtansprechen von 68% und ein mittleres PFS von 13,9 Monaten. Die mittlere Remissionsdauer erfolgreich behandelter Patienten betrug 17,5 Monate. 3. Gibt es Patientengruppen, bei denen das Präparat besonders gut wirkt? IBR ist zugelassen für die Behandlung erwachsener Patienten mit rezidivierter CLL, die mindestens eine Vortherapie erhalten haben, oder zur Erstlinien - therapie bei Patienten mit einer 17p-Deletion beziehungsweise TP53- Mutation, die für eine Standard- Chemoimmuntherapie nicht geeignet sind. IBR ist weiterhin zugelassen für die Behandlung erwachsener Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Mantelzell-Lymphom (MCL). In den USA erfolgte vor kurzem auch die Zulassung für das lymphoplasmozytische Lymphom (Morbus Waldenström). Für die genannten Entitäten konnte bislang eine gute Wirksamkeit nachgewiesen werden. Weitere Studien mit IBR werden gegenwärtig unter anderem bei Patienten mit DLBCL und zur Kombinationstherapie bei der CLL und beim MCL durchgeführt. 4. Was müssen verabreichende Ärzte besonders beachten? IBR hemmt die Adhäsion von CLL- und MCL-Zellen im lymphatischen Gewebe und führt damit zu einer Mobilisierung der malignen B-Zellen aus ihrer supportiven Nische in das periphere Blut. Daher kommt es im Gegensatz zur herkömm - lichen Chemoimmuntherapie bei Beginn zu einer Lymphozytose, die klinisch in der Regel unproblematisch verläuft, aber vom Therapeuten keinesfalls als Hinweis auf eine Unwirksamkeit der Behandlung oder gar als Pro gredienz der Grunderkrankung fehlinterpretiert werden darf. Bei CLL-Patienten verschwand die Lymphozytose im Median nach 18,7 Wochen, bei MCL-Patienten im Median nach 8 Wochen. Bei Patienten mit einer PR und einer über 12 Monate hinaus anhaltenden Lymphozytose wurde im Vergleich zu Patienten mit einer CR beziehungsweise PR ohne Lymphozytose sogar ein Trend zu einem verbesserten Überleben beobachtet. Ibrutinib wird vorwiegend hepatisch über das Cytochrom P450-Enzym 3A4 metabolisiert, sodass Interaktionen mit Medikamenten, die über denselben

16 k u r z u n d k n a p p 16 Stoffwechselweg abgebaut werden, beachtet werden müssen (siehe Fachinformation). IBR darf nicht zusammen mit Bitterorangen- oder Grapefruitsowie Johanniskraut-haltigen Präparaten eingenommen werden. IBR sollten Patienten nicht erhalten, wenn bei ihnen gleichzeitig eine Antikoagulantien - therapie mit Phenprocoumon durch - geführt wird, da unter diesen Bedingungen das gehäufte Auftreten subduraler Hämatome beobachtet wurde. 5. Welche unerwünschten Nebenwirkungen sind zu erwarten? IBR hat ein gut untersuchtes Verträglichkeitsprofil. Die wichtigsten Nebenwirkungen sind vom Schweregrad 1 und 2, am häufigsten wurden Diarrhöen und Arthralgien beobachtet. 6.Wie lange muss das Präparat angewandt werden? Das Präparat wird kontinuierlich bis zum Progress der Grunderkrankung beziehungsweise bis zum Auftreten intolerabler Nebenwirkungen verabreicht. Belast bare Daten über die Folgen einer Therapieunterbrechung liegen bislang noch nicht vor. 7. Wie hoch sind die Therapiekosten? Die monatlichen Kosten für die Behandlung der CLL beziehungsweise MCL werden mit 8387 beziehungsweise 11163,57 angegeben (90 Hartkapseln à 140 mg für die Behandlung der CLL; 120 Hartkapseln à 140 mg für die Behandlung des MCL). Zusammenfassende Kurzbewertung Die Einführung des IBR stellt einen Meilenstein in der Behandlung der bis dato prognostisch sehr ungüns - tigen Patienten mit rezidivierter beziehungsweise refraktärer CLL und Mantelzelllymphom dar. Aktuelle Studienkonzepte untersuchen die Einsatzmöglichkeiten bei weiteren B-Zell-NPL wie zum Beispiel dem DLBCL sowie die kombinierte Anwendung mit anderen zielgerichteten Substanzen und konventionellen Chemoimmuntherapieprotokollen. In der Phase-III-Studie zur Behandlung der CLL erfolgte ein randomisierter, doppelblinder und placebound kurz knapp Idelalisib (Zydelig ) Seit Mitte September 2014 ist Idelalisib unter bestimmten Bedingungen zur Behandlung von Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) oder mit follikulärem Lymphom (FL) zugelassen. Idelalisib wird in Kombination mit Rituximab bei CLL-Patienten angewandt, wenn sie mindestens eine vorangehende Therapie absolviert haben oder in ihren Krebszellen eine 17p-Deletion beziehungsweise eine TP53-Mutation nachgewiesen wurde. FL-Patienten können Idelalisib erhalten, wenn sie auf zwei vorangegangene Therapien nicht angesprochen haben. 1. Wie wirkt Idelalisib? Idelalisib (IDEL) blockiert die Wirkungen der PI3K-Delta (Phosphoinositol-3-Kinase Delta). Dieses Enzym spielt eine Rolle in Wachstum, Migration und Überleben von B-Lymphozyten, ist bei bestimmten Lymphomen jedoch überaktiv. Idelalisib führt so zum Absterben der malignen Zellen und verzögert oder stoppt die Progression der Erkrankung. Durch Hemmung der über die Chemokin rezeptoren CXCR4 und CXCR5 vermittelten Signaltransduktion hemmt IDEL das Homing maligner B-Zellen in das proliferationsfördernde lymphatische Gewebe. 2. Wie groß ist der zu erwartende Nutzen für Patienten? Die im vergangenen Jahr veröffentlichten Daten zur Wirksamkeit und Verträglichkeit der kombinierten Anwendung von Idelalisib mit Rituximab waren der Grund für die beschleunigte Zulassung in den USA und die rasche Verfügbarkeit der Substanz für die Behandlung von Patienten mir rezidivierter CLL beziehungsweise follikulärem Lymphom. kontrollierter Vergleich einer Kombina - tionstherapie bestehend aus IDEL beziehungsweiseplacebo (kontinuier - liche Gabe) plus Rituximab (8 Zyklen) bei 220 Patienten mit behandlungs - bedürftiger vorbehandelter CLL, die aufgrund von Komorbi ditäten für eine zytotoxische Chemotherapie nicht in Betracht kamen. PFS und OS waren bei den mit Rituximab/IDEL therapierten Patienten im Vergleich zur Rituximab/ Placebo-Kontrollgruppe signifikant verlängert: Nach 24 Wochen betrug das PFS 93% in der IDEL- und 46% in der Placebogruppe (HR 0,15; 95%CI 0,08 0,28; p<0,001). Das OS nach 12 Monaten betrug 92% in der Verumund 80% in der Placebogruppe (HR 0,28; 95%CI 0,09 0,86; p=0,02). Die klinische Wirksamkeit beim folli - kulären Lymphom (FL) wurde in einer einarmigen, multizentrischen Studie (Studie ) an insgesamt 125 Patienten mit rezidivierten indolenten B-Zell- Lymphomen untersucht, von denen 72 an einem FL litten. IDEL wurde als Monotherapie 150 mg 2 x täglich p.o. bis zum Progress der Grunderkrankung beziehungsweise dem Auftreten in -

17 k u r z u n d k n a p p tolerabler Nebenwirkungen gegeben. Von 122 Patienten mit auswertbaren Lymphknoten erreichten 67 Patienten (54,9%) eine PR, das mediane OS der gesamten Patientenkohorte betrug 20,3 Monate. Die Behandlungsergebnisse waren insgesamt etwas weniger überzeugend als bei den Patienten mit rezidivierter beziehungsweise refrak - tärer CLL. 3. Gibt es Patientengruppen, bei denen das Präparat besonders gut wirkt? IDEL wurde zugelassen für die kombinierte Anwendung mit Rituximab zur Behandlung erwachsener Patienten mit CLL, die mindestens eine voran - gegan gene Therapie erhalten haben, oder aber für die Erstlinientherapie bei Patienten mit einer 17p-Deletion oder einer TP-53-Mutation, die nicht für eine zytotoxische Chemotherapie geeignet sind. Eine Subgruppenanalyse der Phase-III-Studie zeigte eine vergleichbare Wirksamkeit von IDEL- Rituximab bei Patienten mit beziehungsweise ohne Nachweis einer 17p- Deletion beziehungsweise einer TP-53- Mutation in ihren Leukämiezellen. Für IDEL besteht außerdem eine Zulassung für die Monotherapie bei erwachsenen FL-Patienten, die refraktär gegenüber zwei vorangegangenen Therapielinien sind. 4. Was müssen verabreichende Ärzte besonders beachten? Die empfohlene Dosis IDEL beträgt 150 mg 2 x täglich. IDEL wird hauptsächlich durch die Aldehydoxi dase metabolisiert und kann auch bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion eingesetzt werden. Bei der Anwendung von IDEL kann es zu Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten kommen, insbesondere sollte die gleichzeitige Gabe von CYP3A Induktoren wie zum Beispiel Rifampicin, Phenytoin oder Johanniskraut vermieden werden. IDEL führt ähnlich wie das IBR zu einer Umverteilung der malignen B-Zellen aus den lymphatischen Geweben in das periphere Blut. Daher kommt es zu Therapiebeginn häufig zu einer Lymphozytose, die klinisch in der Regel unproblematisch verläuft, aber vom Therapeuten keinesfalls als Hinweis auf eine Unwirksamkeit der Behandlung oder gar als Progredienz der Grunderkrankung fehlinterpretiert werden darf. 5. Welche unerwünschten Nebenwirkungen sind zu erwarten? Die Beurteilung des Sicherheitsprofils basiert auf den Daten der Phase-III- Studie und sieben Studien der Phasen I und II. Die klinisch bedeutendsten Nebenwirkungen sind inflammato - rische Schleimhautveränderungen, die im Verlauf des gesamten Gastro - intestinaltrakts (vorwiegend Colitiden) auftreten können und Pneumonitiden. Da ähnliche Phänomene bei genetisch manipulierten PI3K-Delta-defizienten Mäusen beobachtet wurden, ist zu vermuten, dass diese unerwünschten Effekte durch eine IDEL-induzierte Inhibition der PI3K-Delta in den Zellen der Darmschleinhaut zurückzuführen sind. Die genannten Veränderungen manifestieren sich in Form zum Teil schwerer Diarrhöen und können den Abbruch der Therapie erforderlich machen. Als weitere häufige Nebenwirkungen wurden Transaminasenerhöhungen beobachtet, die sich nach Pausierung und Reexposition in niedriger Dosierung aber in der Regel als weniger problematisch erwiesen. 6. Wie lange muss das Präparat angewandt werden? Das Präparat wird kontinuierlich bis zum Progress der Grunderkrankung beziehungsweise bis zum Auftreten intolerabler Nebenwirkungen verabreicht. Belast bare Daten über die Folgen einer Therapieunterbrechung liegen bislang noch nicht vor. 7. Wie hoch sind die Therapiekosten? Die monatlichen Kosten für die Behandlung der CLL beziehungsweise FL werden mit 5573,97 angegeben (60 Tabletten). Zusammenfassende Kurzbewertung IDEL ist eine wichtige neue Option für die Behandlung rezidivierter und therapierefraktärer Patienten mit CLL und FL. IDEL scheint insbesondere für die Therapie von komorbiden älteren CLL-Patienten mit einer Deletion 17pbeziehungsweise einer TP53-Mutation in den Leukämiezellen geeignet zu sein. Das gehäufte Auftreten inflammatorischer Nebenwirkungen erfordert die besondere Aufmerksamkeit des Therapeuten. 17 Anzeige

18 S A B C 18 Tage Programm und Highlights als Resümee 5San Antonio Breast Cancer Symposium 2014 Dr. med. Peter Kern, Universitätsfrauenklinik Essen Was war für die Behandlung von Brustkrebs-Patientinnen beim SABCS 2014 wichtig? Fünf Beiträge waren besonders praxisrelevant. Adjuvante endokrine Therapie: Die SOFT-Studie Francis PA, Regan MM, Fleming GF, et al. SABCS 2014, abstract S3-08. Der 10-jährige Einsatz der adjuvanten endokrinen Therapie bietet gegenüber dem 5-jährigen Einsatz einen Über - lebensvorteil, wie die ATLAS-Studie gezeigt hat [4]. Wie aber ist der Einsatz der ovariellen Funktionshemmung (OFS) zusammen mit Tamoxifen zu bewerten? Gibt es Vorteile einer Kombination OFS plus Aromatasehemmer? Prudence Francis beantwortete diese Frage mit den Daten der SOFT-Studie: Patientinnen ohne vorherige Chemotherapie damit als Low-risk-Patientinnen eingestuft profitierten nicht von der Hinzunahme der OFS, wohl aber Patientinnen, die sich aufgrund des Risikos zuvor für eine Chemotherapie qualifiziert hatten und nach der Chemotherapie wieder prämenopausal wurden. Der absolute Vorteil betrug 4,5% im Brustkrebs-spezifischen krankheitsfreien 5-Jahres-Überleben für die Hinzunahme der OFS zum Tamoxifen und 7,7% für OFS plus Exemestan im Vergleich zum Tamoxifen. Bei allen Frauen unter 35 Jahren 94% davon hatten zuvor eine Chemotherapie erhalten war der Unterschied besonders markant: 67,7% waren nach 5 Jahren mit Tamoxifen, 78,9% mit Tamoxifen plus OFS und 83,4% mit Exemestan plus OFS rezidivfrei. Fazit: Frauen mit erhöhtem Risiko und/oder unter 35 Jahren profitieren von der Unterdrückung der ovariellen Funk tion in Kombination mit Tamoxifen, und mehr noch in Kombination mit Exemestan. Allerdings verursacht die OFS deutlich mehr Nebenwirkungen. Wichtig in diesem Zusammenhang: Eine Verkürzung der endokrinen Therapie auf <60% der vollen Therapiedauer bedeutet eine 3,71-fache Mortalitätserhöhung (Hershmann, JNCI 2014). Harold Burstein fasste die Empfehlungen zur Ovarial - suppression zusammen (Tab. 1) Tabelle 1: Empfehlungen zur Ovarialsuppression. Risikostratifizierung. Adaptiert nach Burstein H, The Year in Review (SABCS 2014). Höheres Risiko Typischerweise T2 oder T3 G2 oder G3 Alter < Chemotherapie Ja Ja OFS Ja diskutieren Medikamente Tamoxifen oder AI Niedrigeres Risiko Typischerweise T1, G1 Alter 40+ Chemotherapie Nein OFS Nein Medikamente Tamoxifen Neoadjuvante Chemotherapie: Die GeparSepto-Studie Untch M, Jackisch C, Schneeweiß A, et al. SABCS 2014, abstract S2-07. Die Neosphere-Studie hatte 2012 die Überlegenheit der Doppel-HER2-Block ade mit Trastuzumab und Pertu zumab gezeigt [1]. Gradishar hatte 2009 die Überlegenheit von nab-paclitaxel gegen über Paclitaxel in der metasta - sierten Situation nachgewiesen. Die Sequenz Taxan gefolgt von Anthrazy - klinen hatte in der Neo-Tango-Studie zu höheren pcr-raten geführt [2]. Diese Erkenntnisse bildeten die Grundlage für das Studiendesign der Gepar- Septo-Studie, die Patientinnen der Stadien ct2-ct4a-d oder ypt1c mit sn+ oder cn+ oder TNBC, Ki 67>20% oder HER2-positive Tumoren einschloss. Für die HER2-positiven Tumoren ergab sich keine signifikante Überlegenheit des nab-paclitaxel versus Paclitaxel bezüglich der pcr-rate (61,8 % versus 54,1%; p=0,120), wohl aber für die tripelnega - tiven Tumoren (48,2% versus 25,7%; p< 0,001) und auch für Tumoren mit einem Ki 67>20% (44% versus 33,1%). Der primäre Endpunkt der Studie pcr (ypt0ypn0) wurde, so Michael Untch von der German Breast Group, in der Gesamtkohorte erreicht mit einem Wert von 38% für das nab-paclitaxel und 29% für das Paclitaxel. Allerdings wurden mit 10,2% versus 2,7% auch mehr periphere sensorische Neuropathien beim nab- Paclitaxel beobachtet (p<0,001). Adjuvante Chemotherapie mit Capecitabin bei älteren Patientinnen: Die ICE-Studie von Minckwitz G, Reimer T, Potenberg J, et al., SABCS 2014, abstract S3-04 Gunter von Minckwitz stellte die ad ju - vante Phase-III-Studie ICE vor, in die Patientinnen >65 Jahre mit pn+ oder pn- mit Tumorgröße >2 cm oder G2-3 oder Hormonrezeptor-negative Patientinnen eingeschlossen wurden. Die Therapie wurde mit Ibandronat +/- Capecitabin durchgeführt. Capecitabin brachte in diesem Kollektiv keine Über -

19 S A B C lebensverbesserung. Die Autoren schlussfolgerten, dass, wenn eine Chemotherapie bei älteren Patientinnen (> 65 Jahre) indiziert sei, anstelle von Capecitabin Kombinations-Chemotherapien zum Einsatz kommen sollten. Bisphos phonate haben in der Metaanalyse von Robert Coleman [3] einen Überlebensvorteil (OS) gezeigt, und zwar bei postmenopausalen Patientinnen (HR=0,83). In der ICE-Studie lebten nach 5 Jahren noch 88% der Patientinnen, das DFS betrug 77%, und das in einem Kollektiv älterer Patientinnen mit mittlerem bis hohem Risiko. Adjuvante Chemotherapie mit Anthrazyklinen und Taxanen: Die E1199-Studie Sparano JA, Zhao F, Martino S, Ligibel J, et al. SABCS 2014, abstract S3-03 Joseph Sparano präsentierte die 10- Jahres-Follow-up-Daten der Phase-III- Studie E1199. Nodalpositive oder nodalnegative High-risk-Patientinnen erhielten nach dem A60-C600-Back bone entweder Docetaxel oder Paclitaxel jeweils wöchentlich oder 3-wöchentlich in unterschiedlicher Dosierung. Als am besten hinsichtlich DFS (signifikant) und OS (Trend) erwiesen sich die wöchent liche Gabe von Paclitaxel 80mg/mC (im Vergleich zu 175 mg/mc 3-wöchentlich) und die 3-wöchentliche Gabe von Docetaxel 100mg/mC (im Vergleich zu 35 mg/mc wöchentlich). Beim tripelnega tiven Mammakarzinom war das beste Taxan- Regime Paclitaxel 80 mg/mc wöchentlich mit einer Verbesserung des 10-Jahres-DFS von 59% auf 69% und des OS von 66% auf 75%. Patientinnen mit einem BMI von >30 kg/mc hatten ein signifikant schlechteres Outcome. Metastasiertes, tripelnegatives Mammakarzinom: Die TNT-Studie Tutt A, Ellis P, Kilburn L, Gilett C, SABCS 2014, abstract S3-01 Andrew Tutt verglich in der TNT-Studie (Phase III) Carboplatin Mono (AUC6, q3w) mit Docetaxel (100 mg/mc, q3w), und zwar in einem Gesamtkollektiv von Patientinnen mit tripelnegativen, metas- tasierten Mammakarzinomen. A priori wurde außerdem eine Subgruppenana lyse geplant, unter anderem für die BRCA-1/2-Mutation. Ergebnis: Nach einem medianen Follow-up von 11 Monaten betrug das mediane PFS für Docetaxel-behandelte Patientinnen 4,5 Monate und für Carboplatin-behandelte 3,1 Monate (n.s.); das OS betrug 12,4 beziehungsweise 12,3 Monate (n.s.). Im un - selektierten Kollektiv ergab sich also kein Vorteil für Carboplatin als Monotherapie. Bei positivem-brca-1/2-mutationsstatus hingegen war das mit Carboplatin erreichbare PFS doppelt so hoch wie das mit Docetaxel erreichbare: 6,8 Monate versus 3,1 Monate. Fazit: Die BRCA- Testung ermöglicht die Therapiesteuerung beim metastasierten TNBC. Ver - gleich bare Daten hat von Minckwitz in der Neoadjuvanz präsentiert: Im Rahmen der GeparSixto-Studie hatte sich herausgestellt, dass bei positiver Familienanamnese und BRCA1/2-Mutation pcr-raten in Höhe von 66,7% erzielbar sind. Referenzen außerhalb der SABCS-Abstracts sind abrufbar unter wtz-journal@lukon.de 19 Wir geben Finanzen ein Gesicht Schenken Sie uns Ihr Vertrauen, denn wir sind mehr als eine Bank: Wir sind die Sparkasse. Ihr KompetenzCenter Freie Berufe und Heilberufe immer für Sie da. Philipp Kemming, Leiter KompetenzCenter Wilhelm Georg, Kundenbetreuer Andra Best, Kundenbetreuerin André Baar, Kundenbetreuer Christina Götte, Vertriebsanalystin Oliver Seidel, Kundenbetreuer Sparkasse Essen

20 Ein großer Schritt in der CLL-/MCL-Therapie IMBRUVICA ist zugelassen für erwachsene Patienten zur Behandlung von: 1 Chronischer Lymphatischer Leukämie (CLL) mindestens eine vorangegangene Therapie Erstlinientherapie bei 17p-Deletion oder TP53-Mutation, wenn eine Chemo-Immuntherapie nicht geeignet ist Mantelzell-Lymphom (MCL) rezidiviert oder refraktär Kapseln 1. Aktuelle IMBRUVICA -Fachinformation. Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Daher ist es wichtig, jeden Verdacht auf Nebenwirkungen in Verbindung mit diesem Arzneimittel zu melden. IMBRUVICA 140 mg Hartkapseln. Wirkstoff: Ibrutinib. Zusammensetz.: Jede Hartkapsel enth. 140 mg Ibrutinib. Sonst. Bestandt.: Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat, mikrokrist. Cellulose, Natriumdodecylsulfat, Gelatine, Titandioxid (E171), Schellack, Eisen(II,III) oxid (E172), Propylenglycol. Anw.geb.: Bhdlg. erw. Pat. m. rezidiv. od. refrakt. Mantelzell-Lymphom (MCL). Bhdlg. erw. Pat. m. chron. lymphatischer Leukämie (CLL), d. mind. eine vorangeh. Therapie erhalten haben, od. zur Erstlinien-Therapie bei Pat. m. einer 17p-Deletion od. einer TP53-Mutation, d. für eine Chemo-Immuntherapie nicht geeignet sind. Gegenanz.: Überempfi ndl. gg. d. Wirkstoff od. einen d. sonst. Bestandt.; gleichz. Anw. v. Präp., d. Johanniskraut enth.; gleichz. Einn. zus. m. Grapefruit od. Bitterorangen (Sevilla Orangen) sowie Säften od. Nahrungsergänzungsmitteln, d. diese Früchte enthalten könnten; Schwangerschaft (währ. d. Einn. u. bis zu 3 Mon. danach unter Anw. e. Barierremethode); Stillzeit. Vorsicht bei: hämorrhag. Ereign.; Einn. v. Arzneim. od. Nahrungsergänzungsmitteln, d. das Blutungsrisiko erhöhen; Leuko stase; Infektionen; Zytopenie; Vorhoffl immern/vorhoffl attern; schwere Herzschwäche; Pat. m. Risiko f. weit. Verkürzung d. QTc Zeit; Leber- u. Nierenfunkt.störg.; chirurg. Eingriff. Nebenwirk.: Sehr häufi g: Pneumonie, Infekt. d. ob. Atemwege, Sinusitis, Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie, Schwindel, Kopfschm., Blutung, Bluterguss, Petechien, Diarrhö, Erbr., Stomatitis, Übelk., Obstip., Hautausschlag, Arthralgie, muskuloskelettale Schm., Fieber, periph. Ödeme. Häufi g: Sepsis, Harnwegsinfekt., Infekt. d. Haut, febrile Neutropenie, Leukozytose, Lymphozytose, Dehydration, Hyperurikämie, Verschwommensehen, Vorhoffl immern, subdurales Hämatom, Nasenbluten, trock. Mund. Gelegentl.: Leukostase. Verschreibungspfl ichtig. Warnhinw.: Arzneim. f. Kdr. unzugänglich aufbew.. Weit. Ang.: siehe Fachinformation u.a. zu Wechselwirkungen. Pharmazeut. Unternehmer: Janssen-Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, B 2340 Beerse, Belgien. Örtlicher Vertreter für Deutschland: Janssen-Cilag GmbH, Johnson & Johnson Platz 1, Neuss. Stand d. Inform.: 09/2014. Janssen-Cilag GmbH