Neue Arzneimittel 2012/2013 eine kritische Bewertung

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1 Fortbildungsveranstaltung Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft gemeinsam mit der Landesärztekammer Thüringen und der KV Thüringen am 21. September 2013 in Weimar Neue Arzneimittel 2012/2013 eine kritische Bewertung Ulrich Schwabe* Pharmakologisches Institut der Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg *Interessenkonflikte: 2010 bis 2013 Teilnahme an Advisory Boards von Bayer Schering, Bristol-Myers Squibb, USA, Dendreon, USA, GlaxoSmithKline, UK, Hoffmann-LaRoche, Schweiz, IMS Health, UK, Norgine, UK, Novartis, Schweiz, PriceSpective, London

2 Markteinführung neuer Arzneistoffe Schwabe U, Paffrath D (Hrsg): Arzneiverordnungs-Report 2013 Springer Medizin Verlag, Heidelberg (2013), Seite 48. Bewertung nach Fricke: A Innovation, B Verbesserung, C Analogpräparat, D unklarer therapeutischer Stellenwert Zahl der Arzneistoffe Innovationen Verbesserungen Gesamtzahl Innovation Verbesserung Jahr der Markteinführung Gesamtzahl

3 Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen 2013 Wirkstoff Präparat Einführung Hersteller Indikation Bosutinib Bosulif Pfizer Chronische myeloische Leukämie Colestilan BindRen Mitsubishi Hyperphosphatämie bei Nierenkrankheit Enzalutamid Xtandi Astellas Metastasiertes Prostatakarzinom Fidaxomicin Dificlir Astellas Clostridium-difficile-Infektionen Ingenolmebutat Picato LEO Pharma Aktinische Keratosen Linaclotid Constella Almirall Reizdarmsyndrom mit Obstipation Lipegfilgrastim Lonquex Teva Neutropenie Lisdexamfetamin Elvanse Shire ADHS Lixisenatid Lyxumia Sanofi-Aventis Typ-2-Diabetes Loxapin Adasuve Trommsdorf Agitiertheit bei Schizophrenie Meningokokken- Bexsero Novartis Meningokokken-Gruppe-B-Impfung Gruppe-B-Impfstoff Nepafenac Nevanac Alcon Entzündung bei Kataraktoperationen Ocriplasmin Jetrea Alcon Vitreomakuläre Traktion (VMT) Pertuzumab Perjeta Roche HER2+ metastasierter Brustkrebs Pomalidomid Imnovid Celgene Multiples Myelom Ponatinib Iclusig ARIAD akute Lymphoblastenleukämie (PhC+) Vismodegib Erivedge Roche Basalzellkarzinom

4 Antiandrogene beim Prostatakarzinom Bicalutamid 1996 Bicalutamid Teva, HWZ 6 Tage Nichtsteroidaler Androgenrezeptorantagonist Rezeptoraffinität gering, IC nm, Fluoro-Dihydrotestosteron IC 50 11,5 nm Bei kastrationsresistentem Prostatakarzinom Erhöhte Rezeptorexpression und Mutation Bicalutamid wird Rezeptoragonist Antiandrogen-Entzugssyndrom (PSA-Abfall) NC F 3 C N H O H 3 C OH O S O F Enzalutamid 2013 Xtandi, HWZ 7 Tage Reiner Androgenrezeptorantagonist Höhere Rezeptoraffinität (IC nm) Keine erhöhte Rezeptorexpression Keine agonistische Aktivität Hemmung der nukleären Rezeptortranslokation Tran C et al: Science 324: (2009) NC F 3 C O N S N CH 3 CH 3 F O N H CH 3

5 Androgenhemmung beim Prostatakarzinom Ryan & Tindall: J Clin Oncol 39: (2011) Abirateron Enzalutamid ARsv = AR splice variant

6 Vergleich von Enzalutamid mit Placebo 1199 Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom und Progression nach Docetaxeltherapie. Scher HI et al: N Engl J Med 367: (2012) 18,4 Monate 13,6 Monate

7 Vergleich von Enzalutamid mit Placebo Scher HI et al: N Engl J Med 367: (2012)

8 Bewertung von Enzalutamid, Xtandi Indikation: Metastasiertes kastrationsresistentes Prostatakarzinom, wenn die Krankheit während oder nach einer Chemotherapie mit Docetaxel fortschreitet. Vorteile: Gesamtüberleben 18,4 versus 13,6 Monate. Keine zytotoxischen Nebenwirkungen. Nachteile: Hitzewallungen, Krampfanfälle. Vorsicht bei Patienten mit Risiko für Krampfanfälle. Enzyminduktor für CYP3A6, CYP2C9 (Warfarin), CYP2C19 (Omeprazol). Kosten Xtandi 112 Kps. 40 mg (DDD 160 mg) 4.614, /Jahr Zytiga 120 Tbl. 250 mg (DDD 1000 mg) 5.445, /Jahr Docetaxin 1Durchstfl. 140 mg (6,43 mg/d) 1.471, /Jahr

9 Fidaxomicin, Dificlir Makrozyklisches Antibiotikum Fidaxomicin Hemmt RNA-Polymerase, IC 50 0,1 µm, oral wirksam, orale Bioverfügbarkeit gering, wenig Wirkung auf normale Darmflora Vergleichstherapie Milde Verläufe: Metronidazol Schwere Verläufe: Vancomycin oral Duggan ST: Drugs 71: (2011) Ind.: Clostridium-difficile-Infektionen Grampositive anaerobe Bakterien, Ursache von 20% antibiotikaassoziierter Diarrhö und 95% pseudomembranöser Kolitis. Risikofaktoren: Breitspektrumantibiotika, Alter, Dauer des Krankenhausaufenthaltes Mortalität: 27% bei schweren Verläufen Arvand M et al.: Dtsch med. Wschr. 135: (2010)

10 Fidaxomicin bei C. difficile-infektion 629 Pat. mit Clostridium difficile-infektion (8 Stühle/d, Toxin-Nachweis, 59% stationär), 10 Tage Fidaxomicin (2x200 mg/d) oder Vancomycin (4x125 mg/d). Louie JT et al: N Engl J Med 364: (2011)

11 Zusatznutzen von Fidaxomicin (IQWIG) IQWiG: Fidaxomicin Nutzenbewertung gemäß 35a SGB V, Stand Internet:

12 Zusatznutzen von Fidaxomicin (G-BA) Internet:

13 Zusatznutzen von Fidaxomicin Französische Transparenzkommission Internet:

14 Eigenschaften von Fidaxomicin, Dificlir Makrozyklisches Antibiotikum zur Behandlung von Clostridium difficile-induzierten Infektionen Vorteil: Nichtunterlegenheit im Vergleich zu Vancomycin, geringere Rezidivrate (15,4% versus 25,3%). Nachteil: Keine Mortalitätsdaten, keine Einschränkung als Reservemedikament. Kosten Dificlir 20 Tbl. 200 mg 2.189, mg/tag Vanco-Cell 10 Fl. 500 mg 162, mg/tag 218,99 /Tag 16,29 /Tag Beträchtlicher Zusatznutzen (G-BA 4. Juli 2013)

15 Linaclotid, Constella Guanylatcyclase C-Agonist Indikation: Symptomatische Behandlung des mittelschweren bis schweren Reizdarmsyndroms mit Obstipation. Linaclotid ist ein 14-Aminosäurepeptid, strukturell verwandt mit Guanylinpeptiden. Guanylin und Uroguanylin werden im Darmepithel als lokale Hormone gebildet, stimulieren die Guanylatcyclase C und dadurch die intestinale Flüssigkeitssekretion. Hitzestabile bakterielle Enterotoxine ( z.b. aus E. coli) bewirken eine pathologische Überstimulation der Guanylatcyclase C und lösen dadurch eine Diarrhö aus. Bryant AP et al: Life Sciences 86: (2010)

16 Linaclotid, Constella Guanylatcyclase C-Agonist Erhöhte Flüssigkeitssekretion Guanylin Intestinale Epithelzelle Hemmung von Schmerzrezeptoren STa: Hitzestabile bakterielle Enterotoxine Brierly SM: Curr Opin Pharmacol 12: (2012)

17 Arzneitherapie des Reizdarmsyndroms Mönnikes H et al: Internist 47: (2006)

18 Effekt von Linaclotid auf Reizdarmsyndrom 804 Patienten (44 J., 90% Frauen) mit Reizdarmsyndrom mit Obstipation (<3 spontane Stuhlgänge/Woche ohne Laxantien, Einläufe, Suppositorien). Chey et al: Am J. Gastroenterol 107: (2012) CSBM: Complete spontaneous bowel movement

19 Effekt von Linaclotid auf Reizdarmsyndrom Chey et al: Am J. Gastroenterol 107: (2012)

20 Nutzenbewertung von Linaclotid (IQWiG) Internet:

21 Nutzenbewertung von Linaclotid (IQWiG) Internet:

22 Bewertung von Linaclotid, Constella Indikation: Symptomatische Behandlung des mittelschweren bis schweren Reizdarmsyndroms mit Obstipation. Vorteile: Verbesserte Darmfunktion, Schmerzlinderung. Nachteile: Kein Vergleich mit der Standardtherapie: Ernährungsumstellung, Arzneitherapie. Kosten Constella 90 Tbl. 290 µg 295,26 DDD 290 µg 3,28 /Tag Macrogol-ratiopharm 100 Btl. 47,16 DDD 2 Btl. 0,94 /Tag Zusatznutzen nicht belegt (IQWiG 30. Juli 2013)

23 Lixisenatid, Lyxumia Dritter GLP-1-Rezeptoragonist, Derivat des Glucagon-like-Peptide-1 (GLP-1) Madsbad S: Lancet 373: (2009)

24 GLP-1-Rezeptoragonisten Exenatid, Byetta 2007 Erster GLP-1-Rezeptoragonist 39 Aminosäuren, DPP-4-resistent, HWZ 2,5 h, Dosis 2mal 10 µg/d s.c. Petersen AB, Christensen M: Diabetes Metab Syndr Obes 6: (2013) H G E T T G G G G F S S S S L D K K Q M E E E E A A V L R I F L W N P P P P S Liraglutid, Victoza 2009 Zweiter GLP-1-Rezeptoragonist 32 Aminosäuren, DPP-4-resistent, HWZ 12,5 h, Dosis 1mal 1,2 mg/d s.c. Lixisenatid, Lyxumia 2013 Dritter GLP-1-Rezeptoragonist 44 Aminosäuren, DPP-4-resistent, höhere Rezeptoraffinität K i 1,3 nm, HWZ 2 4 h, Dosis 1mal 20 µg/d s.c. H E T T G R G F S S D S V Y L E G Q A A A E K I F L W R G A V E S K K K K K K 10 H G E T T G G G G F S S S S L D K K Q M E E E E A A V L R I F L W N P P P 20 30

25 Lixisenatid bei Typ-2-Diabetes Klinische Studie an 634 Typ-2-Diabetikern mit ungenügender Stoffwechseleinstellung durch Metformin, BMI 33,6 kg/m 2, HbA 1c 8,02%. Rosenstock J et al: Diabetes Care 2013 May 22 [Epub ahead of print]

26 Langwirkendes Exenatid (Byduron, 1mal/Woche) 295 Typ-2-Diabetiker mit ungenügender Stoffwechseleinstellung durch orale Antidiabetika (85%) oder Diät (15%), BMI 35,0 kg/m 2, HbA 1c 8,3%. Drucker DJ et al: Lancet 372: (2008) HbA 1c 6,8% 6,4%

27 Therapiehinweis des GBA zu Exenatid Gemeinsamer Bundesausschuss: BAnz. Nr. 181 (S ) vom

28 Zusatznutzen von Lixisenatid (IQWiG) Internet:

29 Insulin glargin plus Lixisenatid 495 Typ-2-Diabetiker mit ungenügender Kontrolle durch Metformin (79%) und Insulin glargin (55 IE/d), HbA 1c 8,4%; BMI 32,1 kg/m 2. Riddle MC et al: Diabetes Care 36: (2013) GetGoal-L

30 Insulin glargin plus Lixisenatid 495 Typ-2-Diabetiker mit ungenügender Kontrolle durch Metformin (79%) und Insulin glargin (55 IE/d), HbA 1c 8,4%; BMI 32,1 kg/m 2. Riddle MC et al: Diabetes Care 36: (2013) GetGoal-L

31 Bewertung von Lixisenatid, Lyxumia Drittes Inkretinmimetikum, GLP-1-Derivat Indikation: Typ-2-Diabetes in Kombination mit oralen Antidiabetika oder Basalinsulin, wenn diese den Blutzucker nicht ausreichend senken. Vorteile: Gabe 1mal/d, Gewichtssenkung (1,3 kg/24 Wo.) Nachteile: Weniger wirksam als Exenatid und Liraglutid. Kosten Lyxumia 20 µg 6 Fertigpen 280 µg/3 ml 324,29 DDD 20 µg 3,86 /d Victoza 5 Fertigpen 18 mg/3ml 290,62 DDD 1,2 mg 3,87 /d Byetta 10 µg 3 Fertigpen 60 ED 346,47 DDD 15 µg 3,85 /d Byduron 2 mg 12 Durchstechfl. 355,95 DDD 0,286 mg 4,24 /d Zusatznutzen nicht belegt (IQWiG 13. Juni 2013)

32 Pertuzumab bei HER2-positivem Brustkrebs hemmt Rezeptorexpression hemmt Dimerisierung Zellwachstum Differenzierung Zellüberleben Angiogenese Grideshar: N Engl J Med 366: (2012)

33 Pertuzumab bei HER2-positivem Brustkrebs 808 Pat. mit HER2-positivem metastasiertem Brustkrebs, Kontrolle mit Trastuzumab + Docetaxel als First-line-Therapie bis zur Progression. Baselga et al: N Engl J Med 366: (2012) CLEOPATRA

34 Pertuzumab bei HER2-positivem Brustkrebs 808 Pat. mit HER2-positivem metastasiertem Brustkrebs, Kontrolle mit Trastuzumab + Docetaxel als First-line-Therapie bis zur Progression. Swain et al: Lancet Oncol 14: (2013) CLEOPATRA Medianes Gesamtüberleben Kontrolle 37,6 Monate Pertuzumab nicht erreicht

35 Pertuzumab bei HER2-positivem Brustkrebs 808 Pat. mit HER2-positivem metastasiertem Brustkrebs, Kontrolle mit Trastuzumab + Docetaxel als First-line-Therapie bis zur Progression. Swain et al: Lancet Oncol 14: (2013) CLEOPATRA

36 Überleben bei metastasiertem Brustkrebs

37 Pertuzumab bei HER2-positivem Brustkrebs 808 Pat. mit HER2-positivem metastasiertem Brustkrebs, Kontrolle mit Trastuzumab + Docetaxel als First-line-Therapie bis zur Progression. Baselga et al: N Engl J Med 366: (2012) CLEOPATRA

38 Pertuzumab, Perjeta HER2-Dimerisierungs-Inhibitor A Indikation: In Kombination mit Trastuzumab und Docetaxel bei HER2-positivem metastasiertem, inoperablem Brustkrebs als Erstlinientherapie Vorteile: Gesamtüberleben bei viszeraler Metastasierung verlängert, günstige kardiale Verträglichkeit. Nachteile: Häufiger Diarrhö, febrile Neutropenie Kosten Perjeta 1 Fl. 420 mg (420 mg/21 d) 3.869, /Jahr Herceptin 1 Fl. 150 mg (150 mg/7d) 866, /Jahr Docetaxin 1 Fl. 140 mg (100 mg/m²/21 d) 1.426, /Jahr Gesamtkosten /Jahr Zusatznutzen erheblich (viszerale Metastasierung, IQWiG Juni 2013)

39 Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen 2013 Wirkstoff Präparat Indikation Zusatznutzen Kommentar Bosutinib Orphan Bosulif Chronische myeloische Leukämie Dezember 2013 Colestilan BindRen Hyperphosphatämie bei Nierenkrankheit geringerer Nutzen Häufig Therapieabbruch Enzalutamid Xtandi Metastasiertes Prostatakarzinom Dezember 2013 Fidaxomicin Dificlir Clostridium-difficile-Infektionen beträchtlich Klinikpräparat Ingenolmebutat Picato Aktinische Keratosen nicht belegt Linaclotid Constella Reizdarmsyndrom mit Obstipation nicht belegt Lipegfilgrastim Lonquex Neutropenie Dezember 2013 Lisdexamfetamin Elvanse ADHS nicht belegt Lixisenatid Lyxumia Typ-2-Diabetes nicht belegt Loxapin Adasuve Agitiertheit bei Schizophrenie Keine Bewertung Meningokokkenimpfstoff Bexsero Meningokokkenimpfung Gruppe B Keine Bewertung Nepafenac Nevanac Entzündung bei Kataraktoperationen Dezember 2013 Ocriplasmin Jetrea Vitreomakuläre Traktion (VMT) erheblich Sehbeeinträchtigung leicht Pertuzumab Perjeta HER2+ metastasierter Brustkrebs erheblich OS 37,5 vs >48 Mo. Pomalidomid Imnovid Multiples Myelom Dezember 2013 Ponatinib Orphan Iclusig akute Lymphoblastenleukämie (PhC+) Januar 2014 Vismodegib Erivedge Basalzellkarzinom Februar 2014