Methodische Herausforderungen an das Studiendesign bei Studien zur personalisierten Onkologie

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1 Methodische Herausforderungen an das Studiendesign bei Studien zur personalisierten Onkologie Wolf-Dieter Ludwig Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ); HELIOS Klinikum Berlin-Buch Klinik für Hämatologie, Onkologie und Tumorimmunologie

Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ);

2 personalisierte Onkologie: methodische Herausforderungen - Agenda Status quo der individualisierten medikamentösen Therapie neue Arzneimittel in der Onkologie Überblick Entwicklung genetische Heterogenität onkologischer Erkrankungen (genomische) Biomarker Wozu benötigen wir sie? Welche sind derzeit verfügbar? Welche Anforderungen sind an das Design klinischer Studien zu stellen? Beispiele unterschiedlicher Studiendesigns: Vor-/Nachteile Resümee und Ausblick

Erkrankungen (genomische) Biomarker Wozu benötigen wir sie? Welche sind derzeit verfügbar?

3 Individualisierte Medizin vor 430 Jahren Michel de Montaigne Der Arzt muß ja, um den richtigen Behandlungsplan aufstellen zu können, allzu viele Einzelheiten, Aspekte und Umstände beachten: Er muß die Konstitution des Kranken kennen, sein Temperament, seine Stimmungen und Neigungen, sein Tun und Lassen und sogar seine Gedanken und Illusionen;...er muß mit den Ursachen der Krankheiten vertraut sein, ihren Symptomen, Auswirkungen und kritischen Tagen; er muß bei den Arzneien über Gewicht und Stärke Bescheid wissen,..., über Anwendungshinweise und Alter und all diese Faktoren muß er im rechten Verhältnis miteinander zu kombinieren und in ein vollkommenes Gleichgewicht zu bringen verstehn Stilett H (Hrsg.): Michel de Montaigne für Mediziner und ihre Opfer. Frankfurt a. Main: Eichborn GmbH & Co. Verlag KG, 1999.

..er muß mit den Ursachen der Krankheiten vertraut sein, ihren Symptomen, Auswirkungen und kritischen Tagen; er muß bei den Arzneien über Gewicht und Stärke Bescheid wissen,.

4 Individualisierte Medizin: Status Quo in der Onkologie individuelle Faktoren in der Onkologie: u.a. Alter, Begleiterkrankung(en), Komedikation, Organfunktionen (z.b. Herz, Lunge, Niere, Leber), Lebenssituation, soziales Umfeld, Wünsche des Patienten Verständnis genetischer Heterogenität von Tumorerkrankungen Einteilung von morphologisch/histologisch homogen erscheinenden Tumoren in klinisch relevante Untergruppen { neue Taxonomie maligner Erkrankungen} one-size-fits-all approach nicht mehr angemessen Vision: höchstmögliche Maß an therapeutischer Wirksamkeit bei gleichzeitiger Minimierung der UAWs

Einteilung von morphologisch/histologisch homogen erscheinenden Tumoren in klinisch relevante Untergruppen { neue Taxonomie maligner Erkrankungen}

5 Genetische Basis der medikamentösen Tumortherapie* *

6 Genetische Basis der medikamentösen Tumortherapie* Definition für f r individualisierte Medizin* die Daten eines Individuums auf molekularer Ebene erhoben und diese mit Mitteln der Informations-technologie technologie im Hinblick auf eine individualisierte Prognosestellung, Beratung und/oder Therapie eben dieses Individuums ausgewertet werden. *SAMW;

Informations-technologie technologie im Hinblick auf eine individualisierte Prognosestellung, Beratung

7 personalisierte Onkologie: methodische Herausforderungen - Agenda Status quo der individualisierten medikamentösen Therapie neue Arzneimittel in der Onkologie Überblick Entwicklung genetische Heterogenität onkologischer Erkrankungen (genomische) Biomarker Wozu benötigen wir sie? Welche sind derzeit verfügbar? Welche Anforderungen sind an das Design klinischer Studien zu stellen? Beispiele unterschiedlicher Studiendesigns: Vor-/Nachteile Resümee und Ausblick

8 : N=974 attrition rate : 82%

10 Neue Arzneimittel 2012 USA 13/39 Onkologie Priority N=7, OD N=5 Europa 9/22 Onkologie CMA N=4, OD N=3

11 Wirkstoff Präparat Einführung Hersteller Indikation Bosutinib Bosulif Pfizer Chronische myeloische Leukämie Colestilan BindRen Mitsubishi Hyperphosphatämie bei Nierenkrankheit Dabrafenib Tafinlar GlaxoSmithKline Metastasiertes Melanom Enzalutamid Xtandi Astellas Metastasiertes Prostatakarzinom Fidaxomicin Dificlir Astellas Clostridium-difficile-Infektionen Ingenolmebutat Picato LEO Pharma Aktinische Keratosen Linaclotid Constella Almirall Reizdarmsyndrom mit Obstipation Lipegfilgrastim Lonquex Teva Neutropenie Lisdexamfetamin Elvanse Shire ADHS Lixisenatid Lyxumia Sanofi-Aventis Typ-2-Diabetes Loxapin Adasuve Trommsdorf Agitiertheit bei Schizophrenie Meningokokken- Bexsero Novartis Meningokokken-Gruppe-B-Impfung Gruppe-B-Impfstoff Nepafenac Nevanac Alcon Entzündung bei Kataraktoperationen Ocriplasmin Jetrea Alcon Vitreomakuläre Traktion (VMT) Regorafenib Stivarga Bayer Metastasiertes Kolorektalkarzinom Pertuzumab Perjeta Roche HER2+ metastasierter Brustkrebs Pomalidomid Imnovid Celgene Multiples Myelom Ponatinib Iclusig ARIAD Ph+ CML/ALL (T315I Mutation) Teriflunomid Aubagio Genzyme Multiple Sklerose Vismodegib Erivedge Roche Basalzellkarzinom

2013 Astellas Metastasiertes Prostatakarzinom Fidaxomicin Dificlir 15.01.2013 Astellas Clostridium-difficile-Infektionen Ingenolmebutat Picato 15.01.2013 LEO Pharma Aktinische Keratosen Linaclotid Constella 01.

12 neue onkologische Arzneimittel 2013 (EMA - Stand 09/2013) plus Afatinib (Giotrif ), Sipuleucel-T (Provenge ) N=11; mit Biomarker N=6

13 personalisierte Onkologie: methodische Herausforderungen - Agenda Status quo der individualisierten medikamentösen Therapie neue Arzneimittel in der Onkologie Überblick Entwicklung genetische Heterogenität t onkologischer Erkrankungen (genomische) Biomarker Wozu benötigen wir sie? Welche sind derzeit verfügbar? Welche Anforderungen sind an das Design klinischer Studien zu stellen? Beispiele unterschiedlicher Studiendesigns: Vor-/Nachteile Resümee und Ausblick

15 Cancer Genomics

20 Challenges: All of the clinically approved drugs that target the products of genetically altered genes are directed against kinases. Only 31 of the oncogenes listed in the supplement tables have enzymatic activity that are targetable in this manner Drugs generally interfere with protein function; they cannot,, in general, replace the function of defective genes such as those resulting from mutations in tumor suppressor genes.

Only 31 of the oncogenes listed in the supplement tables have enzymatic activity that are targetable in

21 personalisierte Onkologie: methodische Herausforderungen - Agenda Status quo der individualisierten medikamentösen Therapie neue Arzneimittel in der Onkologie Überblick Entwicklung genetische Heterogenität onkologischer Erkrankungen (genomische)) Biomarker Wozu benötigen wir sie? Welche sind derzeit verfügbar? Welche Anforderungen sind an das Design klinischer Studien zu stellen? Beispiele unterschiedlicher Studiendesigns: Vor-/Nachteile Resümee und Ausblick

22 Individualisierte Medizin in der Onkologie Biomarker benötigt: Biomarker (Veränderungen im somatischen Genom des Tumors oder im Genom der Keimbahn) Indikatoren biologischer oder pathologischer Prozesse prognostisch und klinisch relevante Untergruppen (Strata) stratifizierende (risikoadaptierte) Therapiestrategien Ziele: - weitere Therapie (z.b. vor/nach chirurgischer Entfernung des Primärtumors) erforderlich? who to treat? - mit welchen Wirkstoffen? how to treat? - wie intensiv? how much to treat? richtige(r) Wirkstoff, Dosierung, Zeitpunkt prognostische, prädiktive, pharmakodynamische Biomarker Biomarker von Bedeutung für f r den gesamten Prozess der translationalen Forschung/Arzneimittelentwicklung

23 Biomarker*: Merkmale, die objektiv gemessen werden könnenk zur Bewertung von normalen biologischen Prozessen, von pathologischen Prozessen, von pharmakologischen Reaktionen auf eine therapeutische Intervention oder von Reaktionen auf präventive oder andere Gesundheitsinetrventionen. *Zukunftsreport 2009 Individualisierte Medizin und Gesundheitssystem

26 Ludwig WD, 2013

29 Präklinische und klinische Forschung

30 Das Dilemma der Zulassungsbehörden Eichler H-G et al.

31 1. Juli 2013

32 2011

33 exploratorische Entwicklung von Arzneimitteln anhand genomischer Biomarker: nicht-randomisierte (Kohorten-, Fall-Kontroll Kontroll-,, einarmige) Studien Randomisierte kontrollierte Studien (RCTs( RCTs) prospektive oder retrospektive Auswertung konfirmatorische Entwicklung von Arzneimitteln anhand genomischer Biomarker: unselektierte RCTs angereicherte ( enriched( enriched ) RCTs Biomarker-basiertes ( Biomarker( Biomarker-stratified ) ) oder hybrides Design adaptives Design

35 personalisierte Onkologie: methodische Herausforderungen - Agenda Status quo der individualisierten medikamentösen Therapie neue Arzneimittel in der Onkologie Überblick Entwicklung genetische Heterogenität onkologischer Erkrankungen (genomische) Biomarker Wozu benötigen wir sie? Welche sind derzeit verfügbar? Welche Anforderungen sind an das Design klinischer Studien zu stellen? Beispiele unterschiedlicher Studiendesigns: Vor-/Nachteile Resümee und Ausblick

37 Crizotinib Phase-I-Studie 82/1500 ALK Rearrangements

39 Gefitinib Trastuzumab

41 Goldstandard: Randomisierter Vergleich A vs. C* Population (Fragestellung) P Infor mation Konsequenzen (Alter nativen) Outcome I + I - A C A C O A,+ O C,+ O A,- O C,- Effekt E + E - E + E - Interaktion * Quelle: Lange S & Windeler J 2013

42 IPASS

47 BRIM-3

50 Investigation of serial studies to predict your therapeutic response with imaging and molecular analysis 2

52 stratifizierende medikamentöse Therapiestrategien: Biomarker: Anforderungen an die Implementierung parallele (prä-)klinische Entwicklung von neuen Wirkstoffen und Biomarkern ( companion diagnostics ) Evaluierung von Biomarkern (z.b. analytische Validität; Eignung zur Erkennung prognostisch/therapeutisch relevanter Subgruppen) geeignetes Design (prospektiver) klinischer Studien Zulassung von Biomarkern durch EMA, FDA etc. Register für klinische Studien mit Biomarkern Biobanken mit Tumorgewebe, -zellen, Blut- und Serumproben etc. kontrollierte Einführung von neuen Wirkstoffen mit Biomarkern globale Harmonisierung von Anforderungen an klinische Studien und stärkere internationale Zusammenarbeit

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