Beobachtungsplan. Anwendung von Respreeza bei Alpha1-Proteinaseinhibitor-Mangel Eine multizentrische Beobachtungsstudie

Transkript

1 Beobachtungsplan Anwendung von Respreeza bei Alpha1-Proteinaseinhibitor-Mangel Eine multizentrische Beobachtungsstudie Studiennummer: CE1226_5001 Sponsor: GmbH (CSL) Phillip-Reis-Straße Hattersheim Deutschland Version: Final Datum: Rechtliche Grundlagen: Die Studie wird in Übereinstimmung mit der Deklaration von Helsinki, der EMA Guideline on Good Pharmacovigilance Practices, dem Arzneimittelgesetz (insbesondere 67 "Allgemeine Anzeigepflicht"), den Empfehlungen des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte und des Paul-Ehrlich-Instituts zur Planung, Durchführung und Auswertung von Anwendungsbeobachtungen, der Muster-Berufsordnung für die deutschen Ärztinnen und Ärzte und dem Bundesdatenschutzgesetz in den jeweils aktuellen Fassungen durchgeführt , Final CE1226_5001 Seite 1 of 17

2 Übersicht Titel Version Anwendung von Respreeza bei Alpha1- Proteinaseinhibitor-Mangel - Eine multizentrische Beobachtungsstudie Final Datum Sponsor GmbH (CSL) Phillip-Reis-Straße Hattersheim Deutschland Studienleitung: Arzneimittel Ziele Ort der Durchführung Autor Respreeza mg Beschreibung der Anwendung, Wirksamkeit und Verträglichkeit von Respreeza bei Patienten mit schwerem Alpha1-Proteinaseinhibitor-Mangel in der klinischen Routine sowie Erfassung von Daten zur krankheitsbezogenen Lebensqualität Deutschland (Kontaktdaten s. oben) Redaktionelle Anmerkung: Zur sprachlichen Vereinfachung wird im Folgenden in der Regel die männliche Form verwendet ("der Arzt", "der Patient"). Es sind jedoch stets gleichermaßen Personen männlichen und weiblichen Geschlechts gemeint , Final CE1226_5001 Seite 2 of 17

3 1 Inhaltsverzeichnis 1 Inhaltsverzeichnis Abkürzungen Verantwortlichkeiten Zusammenfassung Versionsverlauf Zeitplanung Wissenschaftlicher Hintergrund Ziele Methoden Studiendesign Patientenpopulation Abbruch der Studienteilnahme Parameter Datenerfassung und -verarbeitung Fallzahl und statistische Auswertung Qualitätskontrolle Schutz der Patienten Rechtliche Grundlagen Nutzen-Risiko-Bewertung Datenschutz Patientenversicherung Arzneimittelsicherheit Definitionen Berichterstattung Nachbeobachtung Ethische Beurteilung Patienteninformation und Einwilligungserklärung Studienmanagement Schulung der Mitarbeiter am Studienzentrum Inspektion Abschlussbericht und Publikation Referenzen , Final CE1226_5001 Seite 3 of 17

4

5 Patientenpopulation Es sollen 100 Patienten eingeschlossen werden. Einschlusskriterien: Nachgewiesener schwerer Alpha1-Proteinaseinhibitor- Mangel, z. B mit Genotypen PiZZ, PiZ(null), Pi(null,null) oder PiSZ Emphysem Anzeichen einer progressiven Lungenerkrankung, z. B. Verminderung der Einsekundenkapazität (FEV1), eingeschränkte Gehfähigkeit oder vermehrte Exazerbationen Alter 18 Jahre Einwilligungsfähigkeit und schriftliche Einwilligung zur Studienteilnahme Ausschlusskriterien: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile von Respreeza lga-mangel mit bekannten Antikörpern gegen lga Rauchen Medikation Ziele Respreeza entsprechend klinischer Indikation und gemäß Zulassung Ziel der Studie ist es, Anwendung, Wirksamkeit und Verträglichkeit von Respreeza bei Patienten mit schwerem Alpha1-Proteinaseinhibitor-Mangel in der klinischen Routine zu beschreiben sowie Daten zur krankheitsbezogenen Lebensqualität zu erfassen. Die folgenden spezifischen Fragen sollen beantwortet werden: Wie groß ist das Zeitintervall zwischen dem Auftreten von Symptomen einer chronischen obstruktiven Lungenerkrankung und der Diagnose eines Alpha1- Proteinaseinhibitor-Mangels? Wie groß ist das Zeitintervall zwischen der Diagnose eines Alpha1-Proteinaseinhibitor-Mangels und dem Beginn einer Substitutionstherapie mit Alpha1-Proteinaseinhibitor? Wie ist der klinische Status von Patienten, die zum ersten Mal einen Alpha1-Proteinaseinhibitor erhalten? Werden nationale und internationale Therapierichtlinien beachtet? Wird die Fachinformation von Respreeza beachtet? Wie ist die Lebensqualität unter der Behandlung mit Respreeza? Ist die Verträglichkeit von Respreeza in der klinischen Routine so gut wie sie in der Zulassungsstudie war? , Final CE1226_5001 Seite 5 of 17

6 Parameter Statistik Geschlecht, Alter, Größe, Gewicht Kalenderjahr des ersten Auftretens von Symptomen einer chronischen Lungenerkrankung Datum der Diagnose eines Alpha1-Proteinaseinhibitor- Mangels A1PI-Genotyp (falls aus klinischer Indikation bestimmt) Anzahl von pulmonalen Exazerbationen im Zeitraum von 12 Monaten vor Studieneinschluss Begleiterkrankungen, Begleitmedikation Eventuelle frühere Behandlungen mit einem Alpha1- Proteinaseinhibitor, einschließlich Verträglichkeit Alpha1-Proteinaseinhibitor-Serumspiegel (soweit aus klinischer Indikation bestimmt) Andere Laborparameter soweit aus klinischer Indikation bestimmt Forciertes expiratorisches Volumen in einer Sekunde (FEV 1 ) bei Studieneinschluss und nach klinischer Indikation Diffusionskapazität (DL CO ) nach klinischer Indikation St. George's Fragebogen zu Atemwegsbeschwerden (SGRQ) bei Studieneinschluss und nach 12 Monaten Anwendung von Respreeza (Dosis, Infusionsrate, Dosierungsintervall) Unerwünschte Ereignisse mit und ohne möglichen Kausalzusammenhang zu Respreeza Pulmonale Exazerbationen Fehltage Gründe für einen eventuellen Abbruch der Behandlung mit Respreeza Subjektive Einschätzung der Verträglichkeit von Respreeza durch den Studienarzt (nach 12 Monaten) Die Verlaufsparameter sollen in etwa dreimonatigen Abständen erfasst werden, soweit nicht anders angegeben. Deskriptiv, exploratorisch , Final CE1226_5001 Seite 6 of 17

7 5 Versionsverlauf Version Datum Wichtigste Änderungen Final Einwilligungsfähigkeit des Patienten in Einschlusskriterien und in Abschnitt 13 aufgenommen; aktives Rauchen als Ausschlusskriterium 6 Zeitplanung Beginn der Datenerhebung Q1/2016 Ende der Datenerhebung Q1/2021 Abschlussbericht Q3/ Wissenschaftlicher Hintergrund Der schwere Mangel an Alpha1-Proteinaseinhibitor (A1PI, auch Alpha1-Antitrypsin genannt) wurde erstmals 1963 von Laurell und Eriksson beschrieben. Er geht mit einer starken Tendenz zur Entwicklung eines Lungenemphysems einher. Als Ursache dieses Emphysems gilt die unzureichende Neutralisierung natürlich vorkommender Proteasen wie z. B. der Neutrophilen-Elastase durch Alpha1-Proteinaseinhibitor (Chapman et al. 2015) Da die Neutrophilen-Elastase unter anderem Elastin abbaut, wird bei einer erhöhten Aktivität dieses Enzyms vor allem das an elastischen Fasern reiche Lungengewebe geschädigt. (ATS/ERS Statement 2003). Durch die Gabe von gereinigtem A1PI, das aus Humanplasma gewonnen und einmal wöchentlich als intravenöse Infusion in einer Dosierung von 60 mg/kg Körpergewicht verabreicht wird, lassen sich die A1PI-Serumkonzentrationen über die als schützend geltende Schwelle von 11 μmol/l anheben, was gleichzeitig zu einem messbaren Anstieg der Anti-Elastase-Aktivität im epithelialen Flüssigkeitsfilm der Lunge führt. Ein signifikanter Nachweis, dass die Progression des Emphysems durch eine A1PI-Substitutionstherapie tatsächlich verlangsamt wird, war allerdings bis vor kurzem nicht in einer randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studie erbracht worden. Erst in der im Juli 2015 veröffentlichten RAPID-Studie ist dies mit dem Präparat Zemaira gelungen (signifikante Verringerung der Lungendichtereduktion durch Zemaira, p=0,03 bei Messung in voller Inspirationslage; p=0,06 bei Kombination der Messungen in voller Inspirationslage und in entspannter Expirationslage; Chapman et al. 2015). Die Verträglichkeit von Zemaira war in der Studie annähernd auf Placebo-Niveau: So war z. B. die jährliche Rate aller unerwünschten Ereignisse (unabhängig vom vermuteten Kausalzusammenhang) 7,58 unter Zemaira und 7,23 unter Placebo; 23% der Zemaira -Patienten und 24% der Placebo- Patienten hatten ein unerwünschtes Ereignis, für das ein Kausalzusammenhang zur (verblindeten) Studienmedikation vermutet wurde (Studiendauer pro Patient: 2 Jahre) , Final CE1226_5001 Seite 7 of 17

8 Zu erwähnen ist an dieser Stelle, dass Respreeza dasselbe Präparat ist wie Zemaira (ebenfalls von ). Unter dem Namen Zemaira ist es seit mehreren Jahren in den USA auf dem Markt; die Zulassung durch die FDA erfolgte auf der Basis von einigen kleineren Studien ohne statistische Signifikanz. Die EMA dagegen hat das Präparat erst im Jahr 2015 nach Vorliegen der erwähnten statistisch signifikanten Ergebnisse der RAPID-Studie zugelassen. Allerdings hat die EMA den Namen "Zemaira" wegen Ähnlichkeit zu zwei anderen Präparaten nicht genehmigt, weshalb der Alpha1-Proteinaseinhibitor von in Deutschland nun unter der Bezeichnung Respreeza auf dem Markt ist. Bekanntermaßen stellt eine verblindete randomisierte Studie wie die RAPID-Studie eine artifizielle Situation dar, die sich in vielerlei Hinsicht von der täglichen klinischen Routine unterscheidet. Verschiedene interessante Fragen können in einer randomisierten Studie nicht beantwortet werden, weil die Therapiefreiheit des Arztes durch das Studienprotokoll eingeschränkt wird. Nur in einer nicht interventionellen Studie, wo das Studienprotokoll nicht mit den Behandlungsentscheidungen des Arztes interferiert, können bestimmte Fragen zu Therapiegewohnheiten beantwortet werden, z. B. "In welchem Krankheitsstadium beginnen die Ärzte üblicherweise mit der Substitutionstherapie?" oder "Beachten die Ärzte die nationalen und internationalen Therapierichtlinien?" oder "Beachten die Ärzte die Fachinformation von Respreeza?". Um solche Fragen zu adressieren soll eine multizentrische nicht interventionelle Studie mit Respreeza durchgeführt werden. Des Weiteren sollen in der Studie Daten zur krankheitsbezogenen Lebensqualität und zur Verträglichkeit von Respreeza erhoben und mit den Ergebnissen der RAPID-Studie verglichen werden. 8 Ziele Ziel der Studie ist es, Anwendung, Wirksamkeit und Verträglichkeit von Respreeza bei Patienten mit schwerem Alpha1-Proteinaseinhibitor-Mangel in der klinischen Routine zu beschreiben und, soweit möglich, mit den Ergebnissen der Zulassungsstudie zu vergleichen. Die folgenden spezifischen Fragen sollen beantwortet werden: Wie groß ist das Zeitintervall zwischen dem ersten Auftreten von Symptomen einer chronischen Lungenerkrankung und der Diagnose eines Alpha1- Proteinaseinhibitor-Mangels? Wie groß ist das Zeitintervall zwischen der Diagnose eines Alpha1-Proteinaseinhibitor-Mangels und dem Beginn einer Substitutionstherapie mit Alpha1- Proteinaseinhibitor? Wie ist der klinische Status von Patienten, die zum ersten Mal einen Alpha1- Proteinaseinhibitor erhalten? Werden nationale und internationale Richtlinien zur Therapie von Patienten mit A1PI-Mangel beachtet (Nationale Versorgungsleitlinie COPD 2012; ATS/ERS Statement 2003)? Wird die Fachinformation von Respreeza beachtet (z. B. bei Indikationsstellung, Kontraindikationen und Dosierung)? , Final CE1226_5001 Seite 8 of 17

9 Wie ist die Lebensqualität unter der Behandlung mit Respreeza? Ist die Verträglichkeit von Respreeza in der klinischen Routine so gut wie sie in der Zulassungsstudie war? 9 Methoden 9.1 Studiendesign Es handelt sich um eine prospektive, multizentrische, nicht interventionelle Studie im Sinne von 4 Abs. 23 Satz 3 des Arzneimittelgesetzes. Es erfolgt keine Beeinflussung des behandelnden Arztes in Bezug auf Indikationsstellung oder Wahl und Durchführung der Therapie. Desgleichen erfolgen keine studienbedingten Blutabnahmen oder andere invasive Maßnahmen, sondern lediglich eine Dokumentation der aufgrund klinischer Indikation erhobenen Messwerte. Die Studie soll in ca. 30 pneumologischen Ambulanzen und Praxen in Deutschland durchgeführt werden. Im CRF kann bei wöchentlicher Verabreichung von Respreeza ein Beobachtungszeitraum von einem Jahr erfasst werden. Einmal pro Quartal erfolgt eine ausführliche Befunderhebung (Eingangserhebung, Folgeerhebungen 1-3); am Ende der erfassten Beobachtungszeit erfolgt eine Abschlusserhebung. Der Mindestabstand zwischen zwei ausführlichen Befunderhebungen beträgt zwei Monate. 9.2 Patientenpopulation Es sollen 100 Patienten in fachärztlicher pneumologischer Behandlung eingeschlossen werden Einschlusskriterien Die Patienten müssen alle der folgenden Kriterien erfüllen, um an der Studie teilnehmen zu können: Nachgewiesener schwerer Alpha1-Proteinaseinhibitor- Mangel, z. B mit Genotypen PiZZ, PiZ(null), Pi(null,null) oder PiSZ Emphysem Anzeichen einer progressiven Lungenerkrankung, z. B. Verminderung der Einsekundenkapazität (FEV 1 ), eingeschränkte Gehfähigkeit oder vermehrte Exazerbationen Alter 18 Jahre Einwilligungsfähigkeit und schriftliche Einwilligung zur Studienteilnahme Die Verordnung von Respreeza erfolgt unabhängig von der Entscheidung, den Patienten in die Studie aufzunehmen Ausschlusskriterien Patienten, die eines oder mehrere der folgenden Ausschlusskriterien erfüllen, können nicht an der Studie teilnehmen: , Final CE1226_5001 Seite 9 of 17

10 Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile von Respreeza lga-mangel mit bekannten Antikörpern gegen lga Rauchen 9.3 Abbruch der Studienteilnahme Der Patient wird darüber aufgeklärt, dass er seine Einwilligung zur Studienteilnahme jederzeit ohne Angabe von Gründen und ohne nachteilige Folgen für seine weitere Behandlung widerrufen kann. Im Rahmen seiner Therapiefreiheit steht es jedem teilnehmenden Arzt jederzeit frei, einen individuellen Patienten aus der Studie herauszunehmen oder die Durchführung der Studie in seinem Verantwortungsbereich ganz zu beenden. 9.4 Parameter Geschlecht, Alter, Größe, Gewicht Datum der Diagnose einer chronischen Lungenerkrankung Datum der Diagnose eines Alpha1-Proteinaseinhibitor-Mangels A1PI-Genotyp (falls aus klinischer Indikation bestimmt) Anzahl von pulmonalen Exazerbationen im Zeitraum von 12 Monaten vor Studieneinschluss Begleiterkrankungen, Begleitmedikation Eventuelle frühere Behandlungen mit einem Alpha1-Proteinaseinhibitor, einschließlich Verträglichkeit Alpha1-Proteinaseinhibitor-Serumspiegel (soweit aus klinischer Indikation bestimmt) Andere Laborparameter soweit aus klinischer Indikation bestimmt (z. B. Blutbild, Differenzialblutbild, C-reaktives Protein, LDH, GOT, GPT, AP, γgt, Bilirubin, Kreatinin, Natrium, Gesamtprotein, Urin-Parameter) Forciertes expiratorisches Volumen in einer Sekunde (FEV 1 ) bei Studieneinschluss und nach klinischer Indikation Diffusionskapazität (DL CO ) nach klinischer Indikation St. George's Fragebogen zu Atemwegsbeschwerden (SGRQ) bei Studieneinschluss und nach 12 Monaten (Jones 1991; Hütter 2003) Anwendung von Respreeza (Dosis, Infusionsrate, Dosierungsintervall) Unerwünschte Ereignisse mit und ohne möglichen Kausalzusammenhang zu Respreeza Pulmonale Exazerbationen. Primäre diagnostische Kriterien für Exazerbationen sind vermehrte Dyspnoe, vermehrtes Sputumvolumen und vermehrte Sputum , Final CE1226_5001 Seite 10 of 17

11 purulenz. Unterstützende diagnostische Kriterien sind obere Atemwegsinfektion, Fieber ohne anderen offensichtlichen Grund, zunehmendes Giemen und zunehmender Husten. Zur Diagnosestellung muss der Patient 2 der 3 primären Kriterien oder ein primäres und ein unterstützendes Kriterium erfüllen. Fehltage Gründe für einen eventuellen Abbruch der Behandlung mit Respreeza Subjektive Einschätzung der Verträglichkeit von Respreeza durch den Studienarzt (nach 12 Monaten; Kategorien: sehr gut, gut, mäßig, unzureichend) Die Verlaufsparameter sollen in etwa dreimonatigen Abständen erfasst werden, soweit nicht anders angegeben. 9.5 Datenerfassung und -verarbeitung Die Datenerfassung erfolgt durch Einlesen der Fallberichtsbögen mit Hilfe von Tele- Form (Digital Vision, Highland Park, IL, USA) in eine Microsoft Access Datenbank. Freitexte werden manuell erfasst. Die statistische Analyse erfolgt mit Hilfe von SAS (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA) und Microsoft Excel. 9.6 Fallzahlschätzung und statistische Auswertung Da es sich nicht um eine konfirmatorische Studie handelt, ist eine Fallzahlschätzung mit statistischer Methodik nicht möglich. Die Festlegung der Fallzahl auf 100 erfolgte daher anhand praktischer Gesichtspunkte wie Anzahl der in Frage kommenden pneumologischen Ambulanzen und Praxen in Deutschland, geschätzter Anteil der Ambulanzen und Praxen mit Interesse an der Studie, Häufigkeit der in Frage kommenden Patienten in den Ambulanzen und Praxen und realisierbare Gesamtlaufzeit der Studie. Die statistische Auswertung erfolgt explorativ. Alle im Fallberichtsbogen aufgeführten Parameter werden deskriptiv ausgewertet und tabellarisch sowie graphisch dargestellt. Für kategorielle Variablen erfolgt eine Auszählung der absoluten und prozentualen Häufigkeiten sowie eine graphische Darstellung (Histogramme). Für stetige Variablen werden Mittelwert, Standardabweichung, Standardfehler, Median und geeignete Quantile angegeben. Für stetige Verlaufsvariablen werden der Zeitverlauf der einzelnen Messzeitpunkte sowie die Veränderungen gegenüber dem Baselinewert durch deskriptive und graphische Darstellung der Mittelwerte und der 95%- Konfidenzintervalle analysiert. Zur Charakterisierung von Einflussgrößen und Risikofaktoren werden Subgruppen gebildet und explorativ stratifizierte Analysen durchgeführt. Für die Behandlungseffekte in den verschiedenen Subgruppen werden die 95%-Konfidenzintervalle berechnet und graphisch dargestellt. Die Auswertung der mit Hilfe des St. George's Fragebogen zu Atemwegsbeschwerden (SGRQ) erhobenen Daten zur krankheitsbezogenen Lebensqualität erfolgt ge , Final CE1226_5001 Seite 11 of 17

12 mäß den Vorgaben im St. George's Respiratory Questionnaire Manual von Jones und Forde (Version 2.3, Juni 2009). 9.7 Qualitätskontrolle Ausgefüllte Fallberichtsbogen werden von einem CSL-Mitarbeiter im Studienzentrum abgeholt. Dabei unterzieht der CSL-Mitarbeiter den Fallberichtsbogen einer ersten Kontrolle auf Vollständigkeit und Plausibilität. Auftretende Fragen werden nach Möglichkeit vor Ort geklärt. Anschließend sendet der CSL-Mitarbeiter den Fallberichtsbogen unverzüglich an die CRO INPADS. Unmittelbar nach dem Eintreffen eines Fallberichtsbogens bei INPADS erfolgt das Einlesen der Daten in die Datenbank. Mithilfe geeigneter Algorithmen werden die Daten ein zweites Mal auf Vollständigkeit und Plausibilität geprüft. Bei Unstimmigkeiten erfolgt eine Rückfrage an das Studienzentrum und das Fallhonorar wird bis zur vollständigen Klärung einbehalten. 10 Schutz der Patienten 10.1 Rechtliche Grundlagen Die Untersuchung wird in Übereinstimmung mit der Deklaration von Helsinki, der EMA Guideline on Good Pharmacovigilance Practices, dem Arzneimittelgesetz (insbesondere 67 "Allgemeine Anzeigepflicht"), den Empfehlungen des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte und des Paul-Ehrlich-Instituts zur Planung, Durchführung und Auswertung von Anwendungsbeobachtungen, der Muster-Berufsordnung für die deutschen Ärztinnen und Ärzte und dem Bundesdatenschutzgesetz in den jeweils aktuellen Fassungen durchgeführt Nutzen-Risiko-Bewertung Ein unmittelbarer Nutzen für die Studienteilnehmer ist nicht gegeben, da die Studie keinen Einfluss auf diagnostische oder therapeutische Maßnahmen nimmt. Der Nutzen der Studie für die medizinische Wissenschaft besteht darin, dass die Anwendung, Wirksamkeit und Verträglichkeit von Respreeza unter klinischen Alltagsbedingungen erfasst wird und anschließend mit der experimentellen Situation in der Zulassungsstudie (RAPID-Studie) verglichen werden kann. Studienbedingte Risiken für den Patienten sind nicht erkennbar. Es erfolgt keine Beeinflussung des behandelnden Arztes in Bezug auf Indikationsstellung oder Wahl und Durchführung der Therapie. Desgleichen erfolgt keine studienbedingte Blutab , Final CE1226_5001 Seite 12 of 17

13 nahme oder eine andere invasive Maßnahme, sondern lediglich eine Dokumentation der aufgrund klinischer Indikation erhobenen Messwerte Datenschutz Alle vertraulichen Informationen unterliegen der ärztlichen Schweigepflicht und den Bestimmungen des Bundesdatenschutzgesetzes. Mitarbeiter von oder INPADS erhalten keinen Einblick in originale Patientenunterlagen. Auf dem Fallberichtsbogen und auf dem Formblatt "Bericht über unerwünschte Arzneimittelwirkung" werden weder Name noch Initialen oder Geburtsdatum des Patienten festgehalten, so dass eine Identifikation des Patienten für Mitarbeiter von CSL Behring und INPADS sowie andere Außenstehende nicht möglich ist. Durch Vergabe einer studienbezogenen Identifikationsnummer (Pseudonymisierung) und Führen einer Identifikationsliste in der Praxis (verpflichtend) kann der behandelnde Arzt Fallberichtsbogen und "Bericht über unerwünschte Arzneimittelwirkung" jedoch jederzeit dem betreffenden Patienten zuordnen (z. B. bei Rückfragen von Seiten der Abteilung Pharmakovigilanz bei oder von Seiten der Bundesoberbehörde). Alle Studienunterlagen werden für mindestens 10 Jahre archiviert Patientenversicherung Da es sich um eine nicht interventionelle Studie handelt und dementsprechend für die Patienten keine studienbedingten zusätzlichen Risiken bestehen, wird keine Patientenversicherung abgeschlossen. 11 Arzneimittelsicherheit 11.1 Definitionen Unerwünschtes Ereignis (UE) Ein unerwünschtes Ereignis ist jedes ungünstige medizinische Ereignis (einschließlich eines abweichenden klinisch bedeutsamen Laborbefunds), das im Verlauf der Anwendungsbeobachtung auftritt; es muss nicht notwendigerweise in ursächlichem Zusammenhang mit einem Arzneimittel stehen Schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (SUE) Ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis ist jedes ungünstige medizinische Ereignis im Verlauf der Anwendungsbeobachtung, das zum Tod führt Das Ereignis muss die Todesursache sein, damit das SUE dieses Kriterium erfüllt , Final CE1226_5001 Seite 13 of 17

14 lebensbedrohlich ist Der Begriff lebensbedrohlich bezieht sich auf ein Ereignis, bei dem für den Patienten zum Zeitpunkt des Auftretens Lebensgefahr bestand; er bezieht sich nicht auf ein Ereignis, das hypothetisch zum Tode hätte führen können, wenn es schwerer ausgeprägt gewesen wäre. eine stationäre Behandlung oder deren Verlängerung erforderlich macht zu einer bleibenden oder signifikanten Behinderung führt eine angeborene Missbildung bzw. einen Geburtsfehler zur Folge hat medizinisch bedeutsam ist Ein medizinisch bedeutsames Ereignis ist definiert als ein Ereignis, das nicht notwendigerweise eines der obigen SUE-Kriterien erfüllt, das jedoch vom Arzt als mögliche Gefahr für den Patienten eingeschätzt wird, oder das eine medizinische oder eine chirurgische Maßnahme erfordert, um eine der vorstehend als SUE-Kriterien aufgeführten Komplikationen zu verhindern. Als medizinisch bedeutsames Ereignis gilt auch eine (vermutete) Übertragung eines Infektionserregers durch Blutkomponenten oder Plasmaderivate. Unerwünschte Ereignisse, die nicht unter die vorstehenden Kategorien fallen, werden als "nicht schwerwiegend" definiert Unerwünschte Arzneimittelwirkung (UAW) Unerwünschte Arzneimittelwirkungen sind alle schädlichen und unbeabsichtigten Reaktionen auf ein Arzneimittel. "Reaktion auf ein Arzneimittel" bedeutet in diesem Zusammenhang, dass ein ursächlicher Zusammenhang zwischen dem Arzneimittel und dem unerwünschten Ereignis nach vernünftigem Ermessen zumindest eine Möglichkeit darstellt Andere sicherheitsrelevante Ereignisse Die folgenden möglichen Ereignisse gelten im Rahmen dieser Studie als "andere sicherheitsrelevante Ereignisse", auch wenn sie nicht mit einem UE verbunden sind: Schwangerschaft, missbräuchliche oder unsachgemäße Anwendung von Respreeza, Medikationsfehler und Exposition am Arbeitsplatz Berichterstattung Jedes UE, das im Verlauf der Anwendungsbeobachtung auftritt, wird vom Arzt dahingehend eingeschätzt, ob nach vernünftigem Ermessen ein ursächlicher Zusammenhang zu Respreeza zumindest vermutet werden kann, wobei die Formulierung nach vernünftigem Ermessen ein ursächlicher Zusammenhang im Allgemeinen bedeutet, dass Fakten (Evidenz) oder Argumente vorliegen, die auf einen ursächlichen Zusammenhang hindeuten.* In diesem Fall gilt das UE als UAW , Final CE1226_5001 Seite 14 of 17

15 * EMA ICH Topic E 2 A, CPMP/ICH/377/95, S. 5: The expression "reasonable causal relationship" is meant to convey in general that there are facts (evidence) or arguments to suggest a causal relationship. Sämtliche unerwünschten Ereignisse, die vom Arzt nicht als UAW im Zusammenhang mit Respreeza eingestuft werden, werden im Fallberichtsbogen auf den "UE- Seiten" erfasst (mit Beschreibung des UE, Beginn, Ende, schwerwiegend ja/nein, ggf. Grund für Einstufung als "schwerwiegend"). Sämtliche unerwünschten Arzneimittelwirkungen im Zusammenhang mit der Gabe von Respreeza werden auf dem Bericht über unerwünschte Arzneimittelwirkungen festgehalten. Auf dem Berichtsformular werden die Patientenidentifikationsnummer und die CRF-Nummer vermerkt, wodurch es dem Patienten zugeordnet werden kann und die Pseudonymisierung trotzdem gewährleistet ist. Im Fall einer nicht schwerwiegenden UAW ist der ausgefüllte "Bericht über unerwünschte Arzneimittelwirkung" innerhalb von 5 Arbeitstagen nach Bekanntwerden der UAW an die auf dem Berichtsformular angegebene Nummer (06322/ ) zu faxen. Im Fall einer schwerwiegenden UAW beträgt die Meldefrist 1 Arbeitstag. (Diese Frist gilt als eingehalten, wenn der Bericht am Abend des folgenden Arbeitstages gefaxt wird.) Die Frage, ob die UAW schwerwiegend ist, muss in jedem UAW-Bericht beantwortet werden, desgleichen die unmittelbar darunter stehenden Fragen nach dem Ausgang der UAW und nach der Kausalität. Bei speziellen UAW kann im Rahmen ihrer Verpflichtungen als Zulassungsinhaberin zusätzliche Angaben erheben (z.b. mittels Pharmacovigilance- Fragebogen). Wenn ein UE, das nicht als UAW im Zusammenhang mit Respreeza eingestuft wird, zum Tod des Patienten führt, ist der Fallberichtsbogen umgehend zu vervollständigen und innerhalb von 3 Tagen per Post an INPADS GmbH, Dr.-Hugo- Bischoff-Str. 1a, Bad Dürkheim zu senden. Tritt ein "anderes sicherheitsrelevantes Ereignis" ohne UE auf (Definition unter ), ist innerhalb von 5 Arbeitstagen die medizinische Hotline von zu informieren (Tel , Fax: ) 11.3 Nachbeobachtung Dauert ein UE nach Abschluss der Studie weiter an, so obliegt es dem Arzt, den Patienten nachzubeobachten, bis das UE abklingt oder sich stabilisiert oder der Patient nicht mehr zur Nachbeobachtung zur Verfügung steht. Alle relevanten Informationen zur weiteren Entwicklung (ggf. auch versuchte Kontaktaufnahmen) sind in den Patientenunterlagen zu dokumentieren und an INPADS weiterzuleiten. 12 Ethische Beurteilung Die Studienunterlagen wurden vor Studienbeginn einer nach Landesrecht gebildeten unabhängigen interdisziplinär besetzten Ethik-Kommission vorgelegt und zustimmend bewertet. Desgleichen werden der Ethik-Kommission alle relevanten Ände , Final CE1226_5001 Seite 15 of 17

16 rungen vorgelegt, die sich während der Durchführung der Studie als sinnvoll und notwendig erweisen sollten. 13 Patienteninformation und Einwilligungserklärung Die Teilnahme der Patienten an der Studie ist freiwillig. Der Studienarzt stellt sicher, dass jeder Patient adäquate mündliche und schriftliche Informationen über die Art und den Zweck dieser nicht interventionellen Studie erhält. Der Patient darf in die Studie nur eingeschlossen werden, wenn er einwilligungsfähig ist. Voraussetzung hierfür ist, dass er die Art, die Bedeutung und die Tragweite der mit der Studie verbundenen Maßnahmen erfassen kann. Der Patient muss darüber in Kenntnis gesetzt werden, dass es ihm freisteht, die Studie jederzeit ohne Angabe von Gründen und ohne Nachteile für seine weitere medizinische Versorgung abzubrechen. Des Weiteren muss der Patient die Gelegenheit erhalten, Fragen zu stellen, und es muss ihm genügend Zeit eingeräumt werden, die Informationen zu überdenken. Eine schriftliche und datierte Einwilligungserklärung des Patienten muss eingeholt werden, bevor der Fallberichtsbogen und/oder der St. George's Fragebogen zu Atemwegsbeschwerden (SGRQ) bearbeitet werden. Der Studienarzt bewahrt die vom Patienten unterschriebene Einwilligungserklärung im Original auf. Ein zweites Exemplar wird dem Patienten ausgehändigt. 14 Studienmanagement Vor Einschluss des ersten Patienten stellt der Studienarzt einen Nachweis über seine Qualifikation zur Verfügung (z. B. Lebenslauf, Zertifikat über Teilnahme an Prüfarztkurs) und er dokumentiert durch Unterschrift unter den Beobachtungsplan, dass er selbst und seine Mitarbeiter alle hier formulierten Vorgaben einhalten und den Fallberichtsbogen korrekt und vollständig ausfüllen werden. Ausgefüllte Fallberichtsbogen werden von einem CSL-Mitarbeiter im Studienzentrum abgeholt. Dabei unterzieht der CSL-Mitarbeiter den Fallberichtsbogen einer Kontrolle auf Vollständigkeit und Plausibilität. Auftretende Fragen werden nach Möglichkeit vor Ort geklärt. 15 Schulung der Mitarbeiter am Studienzentrum Der verantwortliche Studienarzt stellt sicher, dass alle an der Studie beteiligten Mitarbeiter seiner Institution die notwendigen Kenntnisse zur ordnungsgemäßen Durchführung der Studie besitzen und dass ihnen alle eventuellen neuen Informationen, die für die Studiendurchführung relevant sind, bekannt gemacht werden. 16 Inspektion Während der Studie kann von oder bevollmächtigten Vertretern von eine Inspektion durchgeführt werden. In einem solchen Fall stellt der Studienarzt dem Inspektionsteam alle studienbezogenen Dokumente zur Verfügung , Final CE1226_5001 Seite 16 of 17

17