Beobachtungsplan. Hizentra bei Patienten mit primären und sekundären Immundefekten

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1 Beobachtungsplan Hizentra bei Patienten mit primären und sekundären Immundefekten Studiencode: HZT-NIS-2011 Studienleitung: CSL Behring GmbH Philipp-Reis-Str Hattersheim CSL Behring 1 von 12 VERTRAULICH

2 Inhaltsverzeichnis Zusammenfassung 3 1. Einleitung 5 2. Studienzeitraum 6 3. Studiendesign 6 4. Patientenpopulation 6 5. Ziele 7 6. Parameter 7 7. Medikation 8 8. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen 8 9. Statistik Abschlussbericht, Publikation Referenzen Regulatorische Anforderungen Finanzierung Kontaktadressen 11 CSL Behring 2 von 12 VERTRAULICH

3 Zusammenfassung Titel Hizentra bei Patienten mit primären und sekundären Immundefekten Studienleiter CSL Behring GmbH Philipp-Reis-Str Hattersheim Studienzeitraum Q3/ Q4/2015 Studiendesign Prospektive, multizentrische, nicht interventionelle Beobachtungsstudie Beobachtungszeit pro Patient: 12 Monate Indikation Primärer oder sekundärer Immundefekt Patientenpopulation 200 Patienten Einschlusskriterien: Substitutionstherapie bei primärem Antikörpermangelsyndrom oder Substitutionstherapie bei Myelom oder chronischer lymphatischer Leukämie mit schwerer sekundärer Hypogammaglobulinämie und rezidivierenden Infektionen Indikationsstellung zur Gabe von Hizentra Zustimmung des Patienten bzw. seines gesetzlichen Vertreters zur Verwendung seiner Daten im Rahmen dieser Studie Ausschlusskriterien: Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile von Hizentra Hyperprolinämie Zweifel an der Urteilsfähigkeit des Patienten Ziele Beschreibung der Anwendung, Wirksamkeit und Verträglichkeit von Hizentra in der klinischen Routine CSL Behring 3 von 12 VERTRAULICH

4 Parameter Medikation Umgang mit unerwünschten Arzneimittelwirkungen Statistik Alter, Geschlecht, Körpergröße, Körpergewicht Spezifische Diagnose des Immundefekts Zeitpunkt der Diagnosestellung "Immundefekt" Ggf. Grunderkrankung Begleiterkrankungen, Begleitmedikation Vorangegangene Immunglobulin-Therapien Vorangegangene Infektionen IgG-Konzentration Andere Laborparameter soweit aus klinischer Indikation gemessen Therapie mit Hizentra (Dosierung, Infusionsrate, Applikationsort, Pumpentyp, Kathetertyp, Heimtherapie?) Nebenwirkungen von Hizentra Auftreten von Infektionen: Zeitpunkt Lokalisation Schweregrad Maximale Körpertemperatur CRP (falls aus klinischer Indikation gemessen) Erreger Antiinfektiöse Therapie (Antibiotika, Antimykotika, antivirale Substanzen) Gesamtbeurteilung der Wirksamkeit und Verträglichkeit von Hizentra Hizentra entsprechend klinischer Indikation und gemäß Zulassung Sämtliche UAW in Zusammenhang mit der Gabe von Hizentra werden innerhalb von zwei Arbeitstagen an die Abteilung Pharmakovigilanz der CSL Behring GmbH gemeldet. Deskriptiv, exploratorisch CSL Behring 4 von 12 VERTRAULICH

5 1. Einleitung Hizentra (initial IgPro20 genannt) ist ein gebrauchsfertiges, mit L-Prolin stabilisiertes 20%iges humanes Immunglobulinpräparat zur subkutanen Verabreichung. Die Zulassung des Präparats durch die EU-Kommission erfolgte am Sie erstreckt sich auf die Substitutionstherapie bei primärer Immundefizienz wie z. B. kongenitale Agammaglobulinämie und Hypogammaglobulinämie, variabler Immundefekt (CVID), schwerer kombinierter Immundefekt (SCID) und IgG-Subklassenmangel, sowie die Substitutionstherapie bei Myelom oder chronischer lymphatischer Leukämie mit schwerer sekundärer Hypogammaglobulinämie und rezidivierenden Infektionen (Fachinformation Hizentra, April 2011). Hizentra wird aus gepooltem Plasma von bis zu gesunden Spendern hergestellt und enthält ein breites Spektrum an Antikörperspezifitäten gegen zahlreiche häufig anzutreffende Erreger. Die Verteilung der IgG-Subklassen in Hizentra entspricht weitgehend der Verteilung im Plasma von gesunden Probanden. (Product Monograph Hizentra) Mit einer Immunglobulin-Konzentration von 20 % ist Hizentra höher konzentriert als bisher verfügbare subkutane Immunglobulin-Präparate. Hieraus ergeben sich ein geringeres Infusionsvolumen und eine kürzere Infusionsdauer und somit eine geringere Belastung des Patienten. Da Immunglobuline in wässriger Lösung zur Aggregation und zur Bildung von Präzipitaten neigen, müssen sie durch geeignete Zusatzstoffe stabilisiert werden. Teilweise werden zu diesem Zweck Kohlenhydrate verwendet, allerdings wird der Zusatz von Saccharose mit Nierenfunktionsstörungen in Verbindung gebracht (Itkin 2005). Als Alternative zu Kohlenhydraten kommen Aminosäuren wie z. B. Glycin in Frage. L-Prolin, das in dem seit 2008 zugelassenen intravenösen Immunglobulin-Präparat Privigen und nun auch in Hizentra als Stabilisator verwendet wird, ist eine im menschlichen Organismus physiologischerweise vorhandene amphiphile Aminosäure. Außer in Privigen und Hizentra ist es auch in verschiedenen Aminosäurelösungen zur parenteralen Ernährung enthalten. In diesen Präparaten wird L-Prolin in höheren Dosen verabreicht als bei der Behandlung mit Hizentra. Gegenüber der Aminosäure Glycin, die unter anderem in Vivaglobin eingesetzt wird, erwies sich L-Prolin hinsichtlich der stabilisierenden Eigenschaften als überlegen. Dies zeigt sich unter anderem darin, dass Hizentra im Unterschied zu anderen subkutanen Immunglobulin- Präparaten 24 Monate lang bei Raumtemperatur ( 25 C) gelagert werden kann (Berger 2011, Maeder 2011). Das vereinfacht die Handhabung und verbessert die Flexibilität des Patienten, wenn er die Therapie selbst durchführt, was insbesondere in Deutschland und in Skandinavien gängige Praxis ist (Gardulf 2004). In präklinischen und klinischen Studien zeigte Hizentra ein Verträglichkeitsprofil, das ebenso gut ist wie das der seit vielen Jahren verwendeten Präparate Beriglobin und Vivaglobin (Zenker 2010, Maeder 2011). Desweiteren konnte in klinischen Studien gezeigt werden, dass mit dem Präparat hohe Immunglobulin-Spiegel erreicht werden, die das Auftreten schwerer bakterieller Infektionen bei immundefizienten Kindern und Erwachsenen sehr wirkungsvoll verhindert. (Borte 2010, Church 2010, Hagan 2010, Jolles 2010) In der geplanten Untersuchung sollen nun prospektiv im Sinne einer nicht interventionellen Studie die Behandlungsverläufe von 200 Patienten mit primären und CSL Behring 5 von 12 VERTRAULICH

6 sekundären Immundefekten, die Hizentra als Substitutionstherapie erhalten, dokumentiert und ausgewertet werden. Dabei sollen sowohl Informationen zur Anwendung des Präparats (z. B. Dosierung, Infusionsrate, Applikationsort, Pumpentyp, Kathetertyp) als auch Daten zur Wirksamkeit (z. B. Art und der Häufigkeit von Infektionen) und zur Verträglichkeit unter Routinebedingungen gewonnen werden. 2. Studienzeitraum Die Studie soll im Zeitraum von Q3/2011 bis Q4/2015 durchgeführt werden. 3. Studiendesign Es handelt sich um eine prospektive, multizentrische, nicht interventionelle Studie im Sinne von 4 Abs. 23 Satz 3 des Arzneimittelgesetzes. Es erfolgt keine Beeinflussung des behandelnden Arztes in Bezug auf Indikationsstellung oder Wahl und Durchführung der Therapie. Desgleichen erfolgen keine studienbedingten Blutabnahmen oder andere invasive Maßnahmen, sondern lediglich eine Dokumentation der aufgrund klinischer Indikation erhobenen Messwerte. Die vorgesehene Beobachtungszeit für einen individuellen Patienten beträgt 12 Monate. Dadurch ist gewährleistet, dass sich die bekannten jahreszeitlichen Schwankungen der Inzidenz von Infektionen nicht störend auswirken. Die Studie soll in ca. 40 Ambulanzen und Praxen in Deutschland, die Patienten mit Immundefekten betreuen, durchgeführt werden. 4. Patientenpopulation Der Behandlungsverlauf von 200 Patienten mit primärem oder sekundärem Immundefekt, die Hizentra als Substitutionstherapie erhalten, soll beobachtet und dokumentiert werden. Einschlusskriterien: 1. Substitutionstherapie bei primärem Antikörpermangelsyndrom oder Substitutionstherapie bei Myelom oder chronischer lymphatischer Leukämie mit schwerer sekundärer Hypogammaglobulinämie und rezidivierenden Infektionen 2. Indikationsstellung zur Gabe von Hizentra 3. Zustimmung des Patienten bzw. seines gesetzlichen Vertreters zur Verwendung seiner Daten im Rahmen dieser Studie Ausschlusskriterien: 1. Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile von Hizentra 2. Hyperprolinämie 3. Zweifel an der Urteilsfähigkeit des Patienten CSL Behring 6 von 12 VERTRAULICH

7 5. Ziele Ziel der Studie ist es, die Anwendung, Wirksamkeit und Verträglichkeit von Hizentra als Substitutionstherapie bei Patienten mit primärem oder sekundärem Immundefekt zu beschreiben. Ein Schwerpunkt liegt dabei auf der Art und der Häufigkeit von Infektionen. 6. Parameter Für jeden Patienten wird ein Dokumentationsbogen angelegt, auf dem Angaben zu folgenden Punkten gemacht werden: Alter, Geschlecht, Körpergröße, Körpergewicht Spezifische Diagnose des Immundefekts Zeitpunkt der Diagnosestellung "Immundefekt" Ggf. Grunderkrankung Begleiterkrankungen, Begleitmedikation Vorangegangene Immunglobulin-Therapien Vorangegangene Infektionen IgG-Konzentration Andere Laborparameter soweit aus klinischer Indikation gemessen Therapie mit Hizentra (Dosierung, Infusionsrate, Applikationsort, Pumpentyp, Kathetertyp, Heimtherapie?) Nebenwirkungen von Hizentra Auftreten von Infektionen: Zeitpunkt Lokalisation Schweregrad Maximale Körpertemperatur CRP (falls aus klinischer Indikation gemessen) Erreger Antiinfektiöse Therapie (Antibiotika, Antimykotika, antivirale Substanzen) Gesamtbeurteilung der Wirksamkeit und Verträglichkeit von Hizentra Die Verlaufsparameter werden 3, 6, 9 und 12 Monate (+/- 4 Wochen) nach der Eingangserhebung dokumentiert. Es erfolgen keine studienbedingten Blutabnahmen oder andere invasive Maßnahmen, sondern lediglich eine Dokumentation der aufgrund klinischer Indikation erhobenen Messwerte. CSL Behring 7 von 12 VERTRAULICH

8 7. Medikation Da es sich um eine nicht interventionelle Studie handelt, werden keine spezifischen Vorgaben zur Therapie gemacht. Die Anwendung von Hizentra erfolgt auf der Basis der Fachinformation und richtet sich ausschließlich nach medizinisch-therapeutischen Notwendigkeiten. Gemäß Fachinformation ist die Hizentra-Dosis gegebenenfalls in Abhängigkeit von der Pharmakokinetik und vom klinischen Ansprechen des Patienten individuell zu bestimmen. Eine Initialdosis von 0,2 bis 0,5 g/kg Körpergewicht kann erforderlich sein. Diese muss möglicherweise über mehrere Tage aufgeteilt werden. Sobald der IgG-Spiegel im Fließgleichgewicht ist, werden Erhaltungsdosen in wiederholten Intervallen verabreicht, um eine monatliche Gesamtdosis im Bereich von 0,4 bis 0,8 g/kg Körpergewicht zu erreichen. Zur Kontrolle sollte regelmäßig der IgG- Talspiegel bestimmt werden. Die empfohlene initiale Infusionsrate sollte 15 ml pro Stunde und Injektionsstelle nicht überschreiten. Bei guter Verträglichkeit kann die Infusionsrate schrittweise auf bis zu 25 ml pro Stunde und Stelle gesteigert werden. Es können bis zu 4 Injektionsstellen gleichzeitig verwendet werden, vorausgesetzt, dass die maximale Infusionsrate für alle Stellen 50 ml pro Stunde nicht übersteigt. Der Abstand zwischen den Injektionsstellen sollte mindestens 5 cm betragen Die Gabe anderer Medikamente unterliegt keinen Einschränkungen. 8. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) Sämtliche UAW in Zusammenhang mit der Gabe von Hizentra werden auf dem Formblatt Bericht über unerwünschte Arzneimittelwirkung festgehalten. Auf dem Formblatt wird die Patientennummer vermerkt (nicht die Initialen oder das Geburtsdatum), damit der Arzt den Bericht dem Patienten jederzeit zuordnen kann und die Pseudonymisierung trotzdem gewährleistet ist. Der Bericht wird innerhalb von zwei Arbeitstagen an die Abteilung Pharmakovigilanz der CSL Behring GmbH in Marburg gefaxt (Faxnummer: ). Bei speziellen UAW kann die CSL Behring GmbH im Rahmen ihrer Verpflichtungen als Zulassungsinhaberin zusätzliche Angaben erheben (z.b. mittels Pharmakovigilanz-Fragebogen). Alle UAW-Meldungen werden analysiert im Hinblick auf die klinische Beschreibung, den Schweregrad, die Wahrscheinlichkeit eines Kausalzusammenhangs mit Hizentra, eine mögliche Korrelation mit der Dosis von Hizentra, eventuell durchgeführte therapeutische Maßnahmen und den Ausgang. 9. Statistik Die statistische Auswertung erfolgt explorativ. Alle im Dokumentationsbogen aufgeführten Parameter werden deskriptiv ausgewertet und tabellarisch sowie graphisch dargestellt. Für kategorielle Variablen erfolgt eine Auszählung der absoluten und prozentualen Häufigkeiten sowie eine graphische Darstellung (Histogramme). Für stetige Variablen werden Mittelwert, Standardabweichung, Standardfehler, Median und geeignete Quantile angegeben. Für stetige Verlaufsvariablen werden der Zeitverlauf der einzel- CSL Behring 8 von 12 VERTRAULICH

9 nen Messzeitpunkte sowie die Veränderungen gegenüber dem Baselinewert durch deskriptive und graphische Darstellung der Mittelwerte und der 95%-Konfidenzintervalle analysiert. Zur Charakterisierung von Einflussgrößen und Risikofaktoren werden Subgruppen gebildet und explorativ stratifizierte Analysen durchgeführt. Für die Behandlungseffekte in den verschiedenen Subgruppen werden die 95%-Konfidenzintervalle berechnet und graphisch dargestellt. Da es sich nicht um eine konfirmatorische Studie handelt, ist eine Fallzahlschätzung mit statistischer Methodik nicht möglich. Die Festlegung der Fallzahl auf 200 erfolgte daher anhand praktischer Gesichtspunkte wie Anzahl der in Frage kommenden Ambulanzen und Praxen in Deutschland, geschätzter Anteil der Ambulanzen und Praxen mit Interesse an der Studie, Häufigkeit der in Frage kommenden Patienten in den Ambulanzen und Praxen und realisierbare Gesamtlaufzeit der Studie. 10. Abschlussbericht, Publikationen Über die Durchführung und Ergebnisse der Studie wird ein Abschlussbericht erstellt, der eine biometrische Auswertung und eine Bewertung aus medizinischer Sicht beinhaltet. Es erfolgt mindestens eine Veröffentlichung, die den üblichen wissenschaftlichen Anforderungen genügt. 11. Referenzen Fachinformation Hizentra, April 2011 Product Monograph Hizentra, 2011 Berger: L-prolin-stabilized human IgG: Privigen 10% for intravenous use and Hizentra 20%for subcutaneous use. Immunotherapy (2011) 3(2), Borte et al.: Efficacy and safety of Hizentra in pediatric patients with primary immunodeficiency. XIVth Meeting of the European Society for Immunodeficiencies (ESID), October 6 9, 2010, Istanbul, Turkey Church et al.: Pharmacokinetics of IgPro20 after Sucutaneous Administration in Patients with Primary Immunodeficiency. Annual Meeting of the American Academy of Allergy, Asthma, and Immunology, February 26 - March 2, 2010, New Orleans, USA Gardulf et al.: Children and adults with primary antibody deficiencies gain quality of life by subcutaneous IgG self-infusions at home. J Allergy Clin Immunol 2004;114: Hagan et al.: Efficacy and Safety of a New 20% Immunoglobulin Preparation for Subcutaneous Administration, IgPro20, in Patients with Primary Immunodeficiency. J Clin Immunol Sep;30(5): Itkin et al.: Intravenous Immunoglobulin-Associated Acute Renal Failure: Case Series and Literature Review. Pharmacotherapy 2005;25(6): Jolles et al.: Efficacy and safety of Hizentra in patients with primary immunodeficiency after a dose-equivalent switch from subcutaneous or intravenous replacement therapy. XIVth Meeting of the European Society for Immunodeficiencies (ESID), October 6 9, 2010, Istanbul, Turkey CSL Behring 9 von 12 VERTRAULICH

10 Maeder et al.: Local tolerance and stability up to 24 months of a new 20% prolinestabilized polyclonal immunoglobulin for subcutaneous administration. Biologicals 39 (2011) 43e49 Zenker et al.: Comparative Local Tolerability of IgPro20, a New 20% Immunoglobulin Preparation for Subcutaneous Administration. Annual Meeting of the American Academy of Allergy, Asthma, and Immunology, February 26 - March 2, 2010, New Orleans, USA 12. Regulatorische Anforderungen Rechtliche Grundlagen Die Untersuchung wird in Übereinstimmung mit der Deklaration von Helsinki, den Empfehlungen des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte und des Paul-Ehrlich-Instituts zur Planung, Durchführung und Auswertung von Anwendungsbeobachtungen der Muster-Berufsordnung für die deutschen Ärztinnen und Ärzte und dem Bundesdatenschutzgesetz in den jeweils aktuellen Fassungen durchgeführt. Anzeigepflichten Die Durchführung der Studie wird den zuständigen Behörden entsprechend den gesetzlichen Vorgaben ( 67 des Arzneimittelgesetzes) angezeigt. Dies umfasst auch monatlich aktualisierte Meldungen der teilnehmenden Ärzte. Patienteninformation, Einwilligung Da es sich um eine nicht interventionelle Studie handelt, ist bezüglich der Therapieentscheidung eine über die übliche ärztliche Aufklärungspflicht hinausgehende Information des Patienten nicht notwendig. Bezüglich des Umgangs mit Patientendaten besteht jedoch ergänzender Aufklärungsbedarf. Nur Patienten, die nach entsprechender Information ihre schriftliche Einwilligung zur Verwendung ihrer Behandlungsdaten im Rahmen dieser Studie erteilt haben, dürfen eingeschlossen werden. Die Teilnahme der Patienten an der Studie ist freiwillig. Die Zustimmung kann jederzeit ohne Angabe von Gründen und ohne Nachteile für die weitere medizinische Versorgung zurückgezogen werden. Patientenversicherung Da es sich um eine nicht interventionelle Studie handelt und dementsprechend für die Patienten keine studienbedingten zusätzlichen Risiken bestehen, wird keine Patientenversicherung abgeschlossen. Datenschutz Alle vertraulichen Informationen unterliegen der ärztlichen Schweigepflicht und den Bestimmungen des Bundesdatenschutzgesetzes. CSL Behring 10 von 12 VERTRAULICH

11 Auf dem Dokumentationsbogen und auf dem Formblatt "Bericht über unerwünschte Arzneimittelwirkung" werden weder Name noch Initialen oder Geburtsdatum des Patienten festgehalten, so dass eine Identifikation des Patienten für Mitarbeiter von CSL Behring und GKM Gesellschaft für Therapieforschung mbh sowie andere Außenstehende nicht möglich ist. Durch Vergabe einer studienbezogenen Identifikationsnummer (Pseudonymisierung) und Führen einer Identifikationsliste in der Praxis kann der behandelnde Arzt Dokumentationsbogen und "Bericht über unerwünschte Arzneimittelwirkung" jedoch jederzeit dem betreffenden Patienten zuordnen (z. B. bei Rückfragen von Seiten der Abteilung Pharmakovigilanz bei CSL Behring oder von Seiten der Bundesoberbehörde). Alle Studienunterlagen werden für mindestens 10 Jahre archiviert. Ethikkommission Vor Studienbeginn wird der Beobachtungsplan der Ethikkommission bei der Ärztekammer Hessen zur Begutachtung vorgelegt. Es werden keine Patienten in die Studie eingeschlossen, bevor ein zustimmendes Votum der Ethikkommission vorliegt. Nutzen-Risiko-Bewertung Ein unmittelbarer Nutzen für die Studienteilnehmer ist nicht gegeben, da die Studie keinen Einfluss auf diagnostische oder therapeutische Maßnahmen nimmt. Der Nutzen der Studie für die medizinische Wissenschaft besteht darin, dass die Anwendung, Wirksamkeit und Verträglichkeit von Hizentra anhand eines größeren Kollektivs als in den Zulassungsstudien unter klinischen Alltagsbedingungen systematisch beschrieben wird. Studienbedingte Risiken für den Patienten sind nicht erkennbar. Es erfolgt keine Beeinflussung des behandelnden Arztes in Bezug auf Indikationsstellung oder Wahl und Durchführung der Therapie. Desgleichen erfolgt keine studienbedingte Blutabnahme oder eine andere invasive Maßnahme, sondern lediglich eine Dokumentation der aufgrund klinischer Indikation erhobenen Messwerte. 13. Finanzierung Die Studie wird finanziert durch den Hersteller von Hizentra, die CSL Behring GmbH, Philipp-Reis-Str. 2, Hattersheim. 14. Kontaktadressen Studienleitung: CSL Behring GmbH Philipp-Reis-Str Hattersheim CSL Behring 11 von 12 VERTRAULICH

12 Adresse für Meldung von unerwünschten Arzneimittelwirkungen: CRO: CSL Behring GmbH Pharmakovigilanz Postfach Marburg Fax: GKM Gesellschaft für Therapieforschung mbh Lessingstraße München Tel.: Fax: CSL Behring 12 von 12 VERTRAULICH