Physiologie Vorlesung SS04

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1 Physiologie Vorlesung SS04 Ruhe- und Aktionspotential Nernstsche Gleichung zu Membranpotential 70% Energie/ATP im Gehirn gegen für Pumpen drauf Goldman Gleichung Ionenkanalstruktur K+ Pufferung durch Gliazellen Maximale Feuerfrequenz der Aktionspotentiale 1000Hz, ~300Hz realistisch APstärke maximal bis Na+ -Umkehrpotential erreicht ist Fr, Der spannungsabhängige Natriumkanal 4x so gross wie Kaliumkanal -> 4 Untereinheiten mögliche Konformationsänderung durch Depolarisation bei Änderung Membranpotential Verschiebung integrierter Ladungen, Öffnung des Kanals Schließung nach festgelegter Zeit, unabhängig von Membranpotential, danach Refraktärphase Patch-Clamp-Methode Beobachtung eines einzigen Ionenkanals möglich, zwei Minielektroden um minimales Membranstück selektiv permeabel für Na+, weil das Ion genau durch Porenfilter passt aber warum geht Na+ nicht durch Kaliumkanal? Das Ion passt genau in die Pore der Selektivitätsfilter ersetzt die Wasserhülle des dehydrasierten Ions Na+ ist zu klein, passt nicht in den Filter Tierische Gifte Tedrodotoxin (TTX), das Gift des Pufferfisches blockiert Na+-Kanäle Saxitoxin (STX) Gonyaulax-Dinoflagellengift in Muscheln Batrachotoxin (BTX) Gift des Pfeilgiftfrosches hemmt Na+-Kanalinaktivierung Kegelschneckengifte (Conotoxine), oft verschiedenste Giftpeptide, z.b. Blockade K+ Strom, Blockade Inaktivierung des Na+ Stromes (-> Überregungsstarre) Summation vieler Elementarströme Einzelne, eher unkoordiniert wirkende Kanalaktionen summieren sich zu einer charakteristischen Stromkurve erst schneller Na+ Einwärtstrom dann langsamer K+ Ausstrom Apotentiale wandern entlang von Axonen nur in eine Richtung Leitung des Aktionspotentials Strominduzierte Aktionspotentiale (z.b. mitten am Axon) können sich orthodrom (normal) oder antidrom bewegen Faktoren der Leitungsgeschwindigkeit Nervenfasern werden nach Erlanger und Gasser in 6 Fasertypen eingeteilt, Unterschiede in versch Kategorien Lokalanästhetika kleinere Fasern sind sensitiver gegenüber Lokalanästhetika

2 erstes LA: Kokain saltatorische Erregungsleitung Erregung springt von Knoten zu Knoten Na Kanäle sind am Knoten konzentriert, Ort höchster Ionenkanalkonzentration im Körper Multiple Sklerose (MS), Myelin-Oberflächenproteine lösen Immunantwort aus, die zur Zerstörung der Myelinscheiden führt -> Störungen der Sinneswahrnehmungen, motorische Koordination Shiverer Maus -> sehr abgeschwächte Myelinisierung Transfektion des normalen Gens verstärkt Myelinisierung -> therapeutischer Ansatz, noch nicht übertragbar auf Menschen Jedes Neuron generiert etwas andere Aktionspotentiale Thalamus wec hselt zwischen Bursting Modus, Tonischer Modus je nach Bewusstseinszustand Synaptische Übertragung Elektrische Synapsen Gap junctions / Nexus Zusammengesetzt aus 2 Hemikanälen (Konnexone) Jedes Konnexon besteht aus 6 Konnexinen Jedes Konnexin besteht aus 4 membrandurchspannenden Domänen elektrische Übertragung findet bei unterschweliiger Reizung statt Übertragung ist bidirektional und schnell -> elektrische Kopplung Chemische Synapse Synaptischer Spalt Prä- und Postsynapse Synaptische Vesikel Sekretorischhe Granula Membrandifferenzierung Aktive Zone Postsynaptische Verdichtung Unterschiede in... Synaptisches Arrangement Synapsengröße, -form Membrandifferenzierung (z.b. Gray Typ I, exzitatorisch, Gray Typ II, inhibitorisch) Motorische Endplatte Synthese und Speicherung von Neurotransmitter Peptide -> Sekretorische Granula 1. Synthese des Voläuferpeptids im ER 2. Umwandlung in das aktive Neuropeptid 3. Abspaltung sekr. Granula vom Golgi-Apaarat 4. Transport in die Axonterminale Neurotransmitter

3 Aminosäuren (GABA, Glutamat, Glycin) Amine (Acetylcholin, langsame Transporter: Katecholamine: Dopamin, Adrenalin, Noradrenalin, Serotonin, Histamin) Peptide (Substanz P, Somatostatin) schnelle, langsame, beides Mo, Stunde, von Johannes Glutamat: ZNS Glycin: Rückenmark: Hemmende Synapsen GABA: Hemmend ZNS Glutamat ---GAT---> GABA Acetylcholin-Synapse: im synaptischen Spalt Acetylcholinesterase, Zerlegung Ach für Resorption Vagus Muskel ZNS: kleine Stammhirnkerne Wenige Kerne mit wenigen Neuronen im Stammhirn projiziert ins gesamte Gehirn -> Lern + Gedächtnisvorgänge im Vorderhirn -> erste Ausfälle bei Alzheimer bei einfacher starker Erregung wird Rücktransport gestört -> Lähmung (u.a. durch organische Phosphate, Nervengase, Succinylcholin) Membrantransporter -> nachlesen Dopamin (CL-Dopa -> Vorstufe, Therapie von Parkinson) Ventrales Tegmentum, substantia nigra Motorische Koordination, Belohnungssystem/Verstärkung -> Sucht Amphetamine Kokain -> Neurotransmitter transporter Kortex: stimulierend Vorderlappen: Sucht Neuromodulation Aktionspotentiale werden verändert normal: auf/ab Noradrenalin: nur auf (nicht unter normales Membranpotential) bei stärkerem Impuls schnellere Folge von Aps B2-Rezeptoren evtl nachlesen Serotonin Aufmerksamkeit Angst Schlaf/Wach Entstehung aus Tryptophan Prozac: Häufigst verkaufes Antidepressivum Transmitter bleibt länger im synaptischen Spalt -> LSD: Agonisten Serotoninrezeptoren Halluzinogene <-> Thoxanine Transmitter im Blut -> unselektiv aber systemisch

4 Autonomes Nervensystem Ein Ganglion auf viele andere Neurone Diffuses modulatorisdches System stark divergierend axonale Projektion Allgemeine Aktivierung 2. Stunde (selbst mitgeschrieben) Rezeptoren für Neurotransmitter Neurotransmitter wirken entweder direkt oder indirekt auf Ionenkanäle um das postsynaptische Potential zu verändern 2 Rezeptortypen: Ionotrop: Transmitter-geschaltete Kanäle Metabotrop: G-Protein-gekoppelte Rezeptoren für einen Transmitter können beide Typen von Rezeptoren existieren Prototyp des ligandengeschalteten Neurotransmitterrezeptors ist der nikotinische Acetylcholinrezeptor (AchR) AchRs sind Pentamere (2xa, b, c,d) Wenn an beide a ein Ach-Molekül gebunden öffnet sich Kanal, Na+ rein, K+ raus Exzitatorische postsynaptische Potentiale (EPSPs) Strom-Spannungskurve: Membranspannung wird gegen Membranstrom aufgetragen, es entsteht eine Gerade welche etwa durch Nullpunkt geht (Membranstrom Raus -> Membranspannung +, Membranstrom Rein -> Membranspannung -, im Normalzustand -80mV fließt Membranstrom nach innen) EPSP: ausgelöst durch Ligandengesteuerte Kanäle, die sich depolarisieren, Membranspannung wird positiver Kobragift, a-bungarotoxin, blockiert nikotinische AchR bei Mungos a-btx-bindeaffinität am Rezeptor um Faktor 100 verringert -> Kobrafresser Rezeptorpharmakologie verschiedene Typen nikotinischer Acetylcholinrezeptoren, u.a. Muskel, Neuronal... Agonisten: Nikotin Antagonisten: Curare, u.a. Myastenia gravis schwere Muskelschwäche (gr.) morphologische Veränderungen an der neuromuskulären Synapse, weniger und veränderte Ach-Rezeptoren Autoimmunkrankheit mit Störung der neuromuskulären Reziübertragung infolge Blockade der Ach-Rezeptoren der motorischen Endplatte durhc Autoantikörper Symptome belastungsabhängige Ermüdung der quergestreiften Muskulatur, Schluck- und Atemlähung Therapie

5 Cholinesterase-Hemmer, Immunsuppressiva, Thymektomie Weitere Typen ligandengesteuerter Kanäle Ionotrope Glutamatrezeptoren (sehr unterschiedliche Typen, u.a. AMPA, NMDA) Ionotrope GABArezeptoren (GABA wichtigster inhibitorischer Transmitter, Bindungsstellen für verschiedenste Moleküle, u.a. GABA, Ethanol, Neurosteroide) Ionotrope Glyzinrezeptoren, ATP Rezeptoren, Ach Rezeptoren inhibitorische postsynaptische Potentiale IPSPs Strom-Spannungskurve geht nicht durch Nullpunkt, bei Membranspannung -80mV leichter Ausstrom positiver Ladungen -> Bsp: GABAkanal eigentlich Cl- Kanal, also Cl- Einstrom Ernährung, Funktion des Magen-Darm-Traktes (MDT) a) Wozu Magen-Darm-Trakt-Physiologie? Störungen im Bereich MDT sind mit die häufigsten Ursachen, die einen Patienten zum Arzt führen 10% der Bevölkerung: Sodbrennen (-->--> Ösophagus-Krebs!) sehr häufig sind: akute Gastritis und/oder Erbrechen bis zu 50% der älteren Menschen: chronische Gastritis 0,05% bzw 0,15% leiden an einem Magen-bzw. Duodenalgeschwür (Ulcus) sehr häufig: Durchfall (Infektionen, Lebensmittelvergiftung, Tumor, Pankreasinsuffizienz, Gallensalzmangel, Hyperthyreose, chron. Darmentzündungen, Nahrungsmittelunverträglichkeit...) Verstopfung bei ca 25% aller Menschen über 60 Jahre chronische Pankreatitis durch Gallenwegserkrankungen, Alkoholmissbrauch, Mukoviszidose chronische Hepatitis durch Infektionen u.a. --> --> Leberzirrhose Übergewicht --> --> Fettsucht (20% der Erwachsenen) --> --> Diabetes Mellitus, Schlaganfall, Myokardinfarkt, Erblindung... Unterernährung, Anorexia nervosa, Bulimie b) Übersicht Der Körper ist ein offenes System, d.h. Was verbraucht (energiereiche Stoffe) oder ausgeschieden wird (z.b. Wasser oder Na+), muss ersetzt werden --> Regelung, z.b.: des Energiehaushaltes (Homöostase der Energiespeicher = Fettpolster), v.a. Durch Leptin (von Fettzellen gebildet, misst der Hypothalamus) des Wasserhaushaltes durch ADH (misst der Hypothalamus, Regulation der Harnmenge) des Na+ - Haushaltes durch Aldosteron und Atriopeptin Energie wird benötigt zum Leben, d.h. Um thermodynamisch Ordnung zu schaffen, z.b. in Form von Gradienten für Ionen und andere Stoffe Druckgradienten elektrischen Potenzialen

6 ATP ist die universelle Energie- Währung --> Ionenpumpen (=ATPasen) halten Ionenkonzentrationsgradeinten aufrecht, die sekundär Konzentrationsgradienten anderer Stoffe aufrecht erhalten zu elektrischen Zellmembran-Potentialen führen --> Die Atmung hält 0² und CO²-Gradienten aufrecht und ermöglicht so die 0²-Aufnahme und CO²-Abgabe (ATP speist die Atemmuskulatur) --> Das Herz erzeugt einen Druckgradienten im Blutgefäßsystem (ATP speist Herzmuskulatur) --> Im Stoffwechsel synthetisieren Enzyme ATP-abhängig Stoffe, die der Körper laufend braucht (z.b. Strukturproteine) --> Skelettmuskulatur c) Motilität des MDT Aufgaben der Magen Darm-Motorik: Längstransport: überall, Ösophagus ausschließlich Speicherung: proximaler Magen, Zäkum, Colon asc, Rektum Aufbereitung der Nahrung, mechanisch (Mund, distaler Magen, Mischung) und chemisch: Spaltung durch Enzyme: Magen (Speichel, Magensaft), Dünndarm (Pankreassaft, Galle, Darmsaft, Mukosazellen) Absorption durch Transportproteine: Dünndarm, Dickdarm Eigenschaften des glatten Muskels: Single-Unit -Typ in den unteren 2/3 des Ösophagus, in Magen, Darm, Gallenwegen, u.a. elektrisch gekoppelt, spontane Erregung macht generelle Kontraktion Schrittmacherzellen in Magen und Darm Kontraktion: Reiz Ca2+-Einstrom, Konzentration verhundertfacht sich 4 Ca2+ binden an Calmodulin Calmodulin aktiviert Myosin-Leichtketten-Kinase --> Myosin II Phosphorylierung d) Integration des MDT wozu und wodurch? Zeitliche Koordination: zu schnelle Passage: Aufschließung und Absorption zu niedrig zu langsame Passage: Versorgung zu niedrig Intensitätsanpassung an Kost: große/kleine Mahlzeiten Glucose <=> Fett Anpassung an die Gesamtbedürfnisse des Körpers Ruhe/körperliche Arbeit normales HZV / vermindertes HZV (Herzzeitvolumen) Koordinationssysteme: Enterisches Nervensystem Vegetative Innervation Hormone des MDT e) Enterisches und vegetatives Nervensystem

7 Plexus in Darmwand eingelagert Plexus myentericus (Auerbach) Plexus submucosus (Meissner) Reflexe in der Darmwand Mechano- und Chemosensoren Kontraktion (v.a. Cholinerg) aktive Erschlaffung NCNAerg (VIP u.a.), z.b. beim Akkomodationsreflex (Platzmachungsreflex) peristaltischer Reflex (=Kombination von Erschlaffung und Kontraktion) Vegetatives Nervensystem Modifikation d. Motorik Steuerung d. Durchblutung Reflexe f) Hormone des MDT Der Magen-Darm-Trakt iser der größte Hormonproduzent Die wichtigsten Magen-Darm-Hormone sind (alle sind Peptidhormone): Gastrin (aus G-Zellen in Magen und Duodenum) CCK = Cholezystokinin (aus Dünndarmwand) Secretin (aus Duodenalwand) Motilin (aus Dünndarmwand) Funktion der Speicheldrüsen Drüsen: Glandula... parotis, sublingualis, submandibularis, linguales et buccales Feinbau: Endstücke, Schaltstücke, Streifenstücke, Ausführungsgänge Speichelbildung 1. Bildung des Primäspeichels in den Endstücken basolaterale Na+ - K+ - ATPase Na+ - 2Cl- - K+ Symporter: sekundär-aktive Cl- -Akkumulation in der Zelle K+ aus beiden Eintrittswegen rezirkuliert über K+ -Kanäle --> Hyperpolarisierung der basolateralen Membran luminal (=apikal) : Cl- /HCO3- -Kanal Cl- strömt passiv ins Lumen --> depolarisiert die apikale Membran Lumennegatives Potential treibt Na+ parazellulär (passiv) aus dem Interstitium ins Lumen Wasser folgt aus osmotischen Gründen --> Primärspeichel hat eine ähnliche Ionenzusammensetzung wie das Plasma Exozytose von Muzin, Enzymen, IgA 2. Bildung des Sekundärspeichels in den Schaltstücken, Streifenstücken und Ausführungsgängen - Resorption von Na+ und Cl- --> Sekretion von K+ und HCO3- - geringe Wasserpermeabilität (Speichel gewöhnlich hypoton, bis <100 mosm/kgh²o!) Steuerung der Speichelsekretion parasympathisch (Acetylcholin) --> M1-Cholinozeptoren: IP3 erhöht --> [Ca2+]i steigt --> öffnet Cl- Kanäle --> Sekretion von wässrigem Primärspeichel

8 --> stimuliert Proteinexozytose --> M³-Cholinozeptoren --> Kontraktion der myoepithelialen Zellen --> setzt VIP frei: Vasodilatation (maximaler Speichelfluss > Ruhedurchblutung!) sympathisch (Noradrenalin) β²-adrenozeptoren: camp erhöht (Second Messenger) setzt v.a. Muzin frei Zusammensetzung und Aufgaben des Speichels Wasser und Elektrolyte HCO3- (ph-wert 5,8 bis 7,8) Hypotonie α-amylase (=Ptyalin) Muzin Lysozym Immunglobulin A Lösung der Nahrung, Spülung der Zähne (Nahrung) --> Erregerwachstum vermindert sich, Säugling: Mamillenabdichtung beim Stillen Pufferung: - Mund (Zitrone!, Erbrechen) - Ösophagus (Reflux: ph-clearance Freispülung der Geschmackssensoren ( salzig ) Abbau von Stärke und Glykogen im Mund (und Magen) Schmierfilm für Zunge (Sprache) und Bissen Immunabwehr Ösophagus a) Anatomie - Oberer und unterer Sphinkter Außen Längs-, innen Ringmuskulatur oberes 1/3 quergestreifte Musk. Untere 2/3 glatte Musk. Innerviert vom N.vagus b) Schlucken Schlucken ist kompliziert, weil der Rachen die meiste Zeit für andere Dinge benötigt wird (Atmen, Sprechen, Nur der Säugling kann atmen und trinken zugleich 3 Phasen: willkürliche Einleitung des Schluckens 1 unwillkürlich Reflexe im Rachen 2-4 unwillkürliche Reflexe im Ösophagus 4-5 primäre (und u.u. Sekundäre) Peristaltikwelle oberer und unterer Ösophagussphinkter öffnen sich beim Beginn des Schluckens reflektorisch: rezeptive Relaxation (vago-vagaler Reflex) durch NCNA-Neurone (VIP,NO, u.a.)

9 unterer Sphinkter ansonsten meist geschlossen -> Schutz vor Reflux des aggressiven Magensaftes (Parasympathischer Schluss) Druckmessung für Funktionsdiagnostik Druck im Lumen des unteren Sphinkters: mmhg (=Sphinkter zu) c) Gastorösophagealer Reflux Der Druck im Lumen des unteren Sphinkters entscheidet über seine Durchlässigkeit Druck sinkt durch VIP, NO, Secretin, CCK, GIP, Progesteron Druck steigt durch Acetylcholin, Gastrin, Motilin, erhöhten Abdominaldruck (ein Teil des Sphinkters im Bauchraum!), Einatmung (Crus dexter + sinister des Zwerchfells) Sporadischer Reflux beim Schlucken (wenige Sek.), beim Aufstoßen, bei unverhofftem Druck auf vollen Magen Saurer und pepsinhaltiger Magensaft greift Ösophagusepithel an! -> Schutz: Volumen-Clearance: rasche Entleerung in den Magen in 10-15s (lokale Dehnung als Auslöser) ph-clearance bei jedem Schlucken puffert der Speichel: stufenweise ph-anstieg vielschichtiges Ösophagusepithel Refluxkrankheit -> Ulzerierte u. Entzündetes Epithel -> Metaplasie -> Karzinom Magen a) Anatomie, b)digestive Motorik proximale Hälfte Speicher, distale Hälfte Verarbeitung (rezeptive Relaxation; allgemein: Akkomodationsreflex = Platzmachungsreflex) Magen leer: 50 ml Magen maximal: ~1500ml Aufgaben der distalen Magenperistaltik: Mischung Zerkleinerung Emulgierung Portionierte Weitergabe Schrittmacherzellen an der Obergrenze des distalen Magens: spontan erregbare Zellen, Entladungsfrequenz ca 3/min -> peristaltische Welle distalwärts mit 0,5-4 cm/s; Gastrin (endokrines Hormon) stimuliert Steuerung der digestiven Magenmotorik kephale Phase: Parasympathikus aktiviert die Magenmotorik, setzt Gastrin frei Sympathikus: macht Magen aus gastrische Phase: Gastrin erreicht Schrittmacherzellen und ganze Magenwand Futter kommt in Magen, beeinflusst Motorik Fördernd: Acetylcholin (Parasympathikus) ZNS (n.vagus) lokaler Reflex Gastrin (endokrine Wirkung) Hemmend: GIP (Glucose-dependent-insulino-tropic peptide)

10 Noradrenalin (Sympathikus), Adrenalin c) Proximaler Magen und Magenentleerung Steuerung des Proximalen Magens Fördernd: Acetylcholin (Parasympathikus.) Motilin Hemmend: VIP (vasoactive intestinal peptide) -> Rezeptive Relaxation Noradrenalin (Symp.), Adrenalin CCK GIP Secretin Gastrin d) interdigestive Motorik: Migrating Motor Complex (MMC) Magenfunktion II (Sekretion) a) Anatomie Faltung der Oberfläche, 0,1nm durchmessende Krater = Mündung der Magendrüse (Foveola gastrica) Drüsenaufbau (tubuläre Magendrüse): Oberflächenepithel, Foveolaepithel, Parietalzellen, Nebenzellen, Hauptzellen b) Magensaft 2-3 Liter/Tag ph-wert (ohne Essen als Puffer) um 1 Hcl (Vorarbeit: Proteindenaturierung) Pepsinogene werden im sauren Milieu zu --> Pepsine ( schneiden Proteine in Stücke ) Muzin (Schutz- und Schmierfilm) Intrinsic Factor (für Vit B12-Absorption im Ileum) Parietal-(Beleg-)zelle bei Aktivierung durch Stimulation weiten sich Tubuläre Kanäle (+Zottenbildung) und Ausführungsgänge Hcl kommt aus Belegzellen, die Tubulovesikel enthalten bei Aktivierung werden daraus sekretorische Canaliculi --> ph im Lumen fällt auf ph 1 (Zellinneres ph 7); H+ -Gradient 10^-1 / 10^-7 = 1: > eigene ATPase erleichtert enorme ph-veränderung Luminal: H+/K+ -ATPase sezerniert H+ -Ionen und resorbiert K+ -Ionen K+ rezirkuliert über luminale K+ -Kanäle OH- -Ionen bleiben zurück und verbinden sich mit CO² zu HCO3- (Carboanhydrase) HCO3- (Bicarbonat) verlässt die Zelle basolateral im Austausch gegen CL- Cl- strömt luminal über CL- -Kanäle aus Jetzt haben wir HCl im Lumen --> Problem beim Essen: Pro sezerniertem H+ verlässt ein HCO3- die Zelle auf der Blutseite (postprandiale Basenflut) Ähnlich viel HCO3- wird dann vom Pankreas sezerniert, um im Duodenum die H+ -Ionen aus dem Magen zu neutralisieren

11 Omeprazol und ähnliche Medikamente hemmen die H+/K+ -ATPase Pepsinogene / Pepsine Pepsinogene sind in den Hauptzellen gespeichert Hauptzellen werden zusammen mit Belegzellen aktiviert Pepsinogene werden durch H+ Einwirkung zu Pepsinen aktiviert Es gibt verschiedene Pepsin-Typen Gruppe 1, ph-optimum um 2, werden bei ph 7,2 zerstört Gruppe 2, ph-optimum bei 3,5, sind bei ph 7,2 stabil (Duodenum) c) Steuerung der Magensaftfunktion 1. Kephale Phase: Auslöser: Geruch, Geschmack, bedingte Reflexe (konditionierte Reflexe) Efferenz: N.Vagus; Acetylcholin aktiviert - Belegzellen direkt (M³-Cholinozeptoren) - GRP (Gastrin-releasing peptide)-neurone -> G-Zell-Aktivierung -> Gastrin aktiviert Belegzellen -> Belegzellen aktivieren Pepsinogene zu Pepsin -> ph sinkt auf unter 3 -> ph <3 hemmt GRP 2. Gastrische Phase: Auslöser: chemische Reize (anverd. Proteine, Röstprodukte, Alkohol); mechanische Reize Efferenz: Gastrin, vago-vagale Reflexe Hemmung: luminaler ph << 2 Vagus setzt via CGRP hemmendes SIH (Somatostatin, Hormon, welches Freisetzung von Wachstumshormonen reguliert) frei (SIH greift über Histamin an Belegzellen H2- Rezeptor an) 3. Intestinale Phase: v.a. endokrin: Sekretin, GIP, chemische und mechanische Reize hemmen d) Mukosaschutz Mukusfilm liegt auf Wandoberfläche, bildet ph-pufferschicht Zellen sezernieren HCO3- in Mukusfilm zur ph-steigerung EGF (Wachstumsfaktor aus Speichel) verbessert Epithelbarriere Mukosadurchblutung sehr gut, falls doch H+ Ionen eindringen können diese flott entfernt werden e) Pathophysiologie des Ulkus Wo? Magen, Duodenum, unterer Ösophagus Wodurch? Magensaftsekretion zu hoch (z.b. Gastrin hoch) Magensaftsekretion dauert zu lange, v.a. Auch interdigestiv (z.b. kein ph-feedback; autonomes Gastrinom, auch außerhalb des Magens: Zollinger-Ellison) Zusammenbrechen der Mucosa-Barriere, z.b. durch Hemmung der Prostaglandinsekretion (nichtsteroidale antientzündliche Pharmaka) oder zu geringe Durchblutung (Streß, Operationen, Verbrennungen, Extremsport) Helicobacter pylori bei uns einer der Hauptursachen von Ulcera Cortison Gallereflux (Dysfunktion des Pylorus) Psychische Belastungen bei gestörtem Bewältigungsverhalten konzentrierter Alkohol Rauchen Kopfweh...(-> evtl Konsum nichtsteroidaler antientzündlicher Pharmaka)

12 Erbrechen a) Physiologische Auslöser des Erbrechens Erbrechen ist ein Schutzreflex Überdehnung des Magens (zu viel gegessen, schwere Mahlzeit ) Schädigung des Magens (Alkohol etc) widerlicher Geruch, Geschmack, Anblick Toxine im Magen (Speise wird später oft nicht mehr gemocht: Konditionierung) willkürliche Auslösung möglich (Finger in den Hals) Reaktion auf Angst, Abscheu ( klare Botschaft ; etwas ist zum Kotzen ) Kinetose (Papa fährt wieder wie gesengte Sau) Schwangerschaft (Vomitus matutinus) b) Pathologische Auslöser des Erbrechens Hyperemesis gravidarum (übermäßiges Erbrechen der Schwangeren, hochpathologisch!) Bulimia nervosa Dehnung von Magen (verzögerte Entleerung,z.B. bei Tumor, Darm (Obstruktion), Gallenwege, Pankreasgang(Gallenseine) Entzündung von Darm, Peritoneum, Pankreas, Gallenwege Vestibularerkrankung, z.b. Meniére-Krankheit (Drehschwindel, Übelkeit, Erbrechen, einseit. Ohrgeräusche und Schwerhörigkeit) erhöhter Hirndruck (Blutung, Tumor) starke Schmerzen Strahlenbelastung Urämie Nikotin Digialis (Medikament gegen Herzinsuffizienz) Anoxie, Koronarischämie Apomorphin (Dopaminantagonist) c) Regelung, Vorboten und Reflexablauf Brechzentrum in medulla oblongata Afferenzen von der chemorezeptorischen Triggerzone (Area postrema) ( offene Blut-Hirn-Schranke ), Information über verschiedene Stoffe im Körper, z.b. Nikotin, Apomorphin, Digitalis u.a. aus Magen-Darm-Trakt Hirndruck Strahelnexposition psychogen Schwangerschaft Bewegungskrankheit, Vestibularerkrankung entweder direkt zum Brechzentrum oder in die Area postrema Vorboten Schweissausbruch weiße Pupillen Blässe, Speichelfluss Übelkeit Würgen Reflex Duodenum zu

13 Atmung fixiert Bauchpresse Folgen Zahnschäden Pneumonie Magensaftverlust Magenruptur Mallory-Weiss-Syndrom Ösophagusruptur chronisch: verringerte Nahrungsaufnahme Hypokaliämie Hyponatriämie nichtrespiratorische Alkalose (durch H+ Verlust) 6.5. Pankreas a) Anatomie Exokrines Pankreas grösster Teil des Organs, viel ER usw Endokrines Pankreas 10^6 Langerhans-Inseln (2-3% des Pankreasgewebes) --> Hormone 4 Zelltypen: A-Zellen (25%) Glucagon, B-Zellen (60%) Insulin, D-Zellen (10%) STH, PP- Zellen Pankreatische Polypeptidzellen Venöser Ausgang direkt an Leber angeschlossen b) Zusammensetzung des Pankreassaftes 1-2 liter/d Sekretionsrate 0,25-2,5ml/min folglich starke Regulation Inhalt: Proenzyme/Enzyme (5-8g Protein) Trypsinogene, Chymotrypsinogene, Pro-Elastasen, Pro-Carboxypeptidasen, Pro- Colipasen /Phospholipase A², Pankreaslipase, Pankreas-α-Amylase, Dnasen,... Aktivierung durch Enteropeptidase/Trypsin: CCK (Hormon) führt zur Ausschüttung von Trypsinogen, dieses gelangt in Darmlumen, durch Enteropeptidase wird es zu Trypsin aktiviert, Trypsin aktiviert dann seinen eigenen Vorgänger durch positive Rückkopplung und aktiviert die anderen Coenzyme, hemmt CCK-Ausschüttung Trypsin Schlüsselprodukt! IgA --> Immunabwehr Lithostatin (=PSP =pancreatic stone protein), Citrat --> hemmen Ausfällung von Ca2+ Salzen isoton (im Gegensatz zum Mundspeichel) (isoton heißt immer isoton zum Plasma) hoher HCO³- Gehalt (bis 100 mmol/l) für Pufferung der H+ Ionen aus dem Magen Sekretion des Primärspeichels in den Azini (ähnlich wie in den Endstücken der Speicheldrüsen), Sekundär Aktiver Transport von K+ aus Blut in Azinuszelle mit Hilfe Na/K-ATPase, Cl- und HCO3- durch sekundär aktiven Symporter in Lumen, negatives

14 Lumenpotential, Na+ kann passiv parazellulär nachdiffundieren --> physiologische Kochsalzlösung im Lumen. --> Primärspeichel Modifikation des Speichels in den Ausführungsgängen: HCO3- Sekretion im Austausch gegen Cl- (Anionenaustausch + CFTR: für Chloridrezirkulation, Defekt bei Mukoviszidose) d) Steuerung der Sekretion 1. Kephale Phase: Parasympathikus (ACh, VIP u.a.) 2. Gastrische Phase: v.a. Gastropankreatische Reflexe (Ach, VIP, u.a.) 3. Intestinale Phase (wichtigste): Hormone (CCK, Sekretin) entero-pankreatische Reflexe (Ach, VIP u.a.) CCK (ausgelöst durch Fettsäuren Monoacylglycerin u.a. im Darmlumen) erhöht Ach-Wirkung auf Azini (CCK_A-Rezeptoren an cholinergen Endigungen), d.h. Der Enzymgehalt steigt potenziert die Sekretinwirkung an Ausführungsgängen bremst die Magenentleerung führt zur Gallenblasenkontraktion --> -entleerung erzeugt Sattheit (Neurone in der Medulla oblongata) Sekretin (ausgelöst durch niedrigen ph-wert im Darmlumen) erhöht HCO3- Sekretion in Pankreas- und Gallengängen hemmt Säuresekretion im Magen hemmt Magenentleerung e) Pathophysiologie Mukoviszidose (Cystic fibrosis) CFTR-Kanal auf verschiedene Art und Weise mutiert, autosomal-rezessiver Gendefekt auf Chromosom 7, jedes 2000ste Neugeborene betroffen damit Cl- Rezirkulation im Ausführungsgangsystem des Pankreas gestört --> Pankreasinsuffizienz und damit v.a. Fettverdauung gestört, Stuhlgang voller Fett oft auch Megadarmtrakt, da dort CFTR ebenfalls gebraucht wird Schleimansammlung im Atemtrakt durch gestörte Zilienbewegung --> ununterbrochene Bronchopneumonie (chronische bakterielle Entzündung der Bronchien) Akute Pankreatitis Ablauf: Gallensteine in ductus Druckerhöhung Gallenreflux Reflux von Duodenalinhalt (aktivierte Enzyme) Enzymdiffusion, Proteinausfällung vorzeitige, intrazelluläre Enzymaktivierung Akute Pankreatitis Darm a) Anatomie und Rolle des Darms 5-6m langer Dünndarm mit Duodenum, Jejunum und Ileum 1,5m langer Dickdarm mit Caecum, Kolon, Rektum und Analkanal In den Dünndarm münden - der Pylorus (Chymus) - Pankreasgang/-gänge - Gallengang

15 Der Dünndarm hat Transport-, Verdauungs- und Absorptionsaufgaben Der Dickdarm hat Absorptions- (Elektrolyte, Wasser) und Speicheraufgaben (Caecum, Rektum) Die Motorik dient also zur Mischung, Weiterbeförderung, Speicherung und Defäkation b) Motilität des Dünndarms langsame Wellen --> Spikes (zytosol. Ca2+ ) --> rhytmische Kontraktionen Eigenerregungen durch Schrittmacherzellen und Weiterleitung der Erregung über Gap junction, Wechsel des Schrittmachers Parasympathikus fördert, Sympathikus ist allgemein hemmend (v.a. α²- Adrenorezeptoren an cholinergen Faserenden) Bewegungstypen: 1. Segementationsbewegungen 2. Pendelbewegungen 3. Peristaltik (meist nach aboral) Spasmus an den Sphinkteren (α1-adrenorezeptoren direkt am glatten Muskel) lokale Reflexe im enterischen Nervensystem lange Reflexschleifen über viszerale Afferenzen und vegetatives Nervensystem Hormoneinflüsse (z.b. Motilin) c) Motilität des Dickdarms ähnlich wie im Dünndarm, gefördert durch Balaststoffe Schrittmacher im Colon transversum Haustrierungen Peristaltik, auch Rückwärtsperistaltik Massenbewegungen (jedes Mal wenn Magen neu befüllt wird) Defäkationsreflex Dehnungsrezeptoren im Rektum Stuhldrang Zwerchfell in Insirationsstellung Bauchdecke angespannt d) Pathophysiologie Obstipation ( zu wenig, zu hart, zu selten ) durch: ballaststoffarme Ernährung Analfissur Anismus (falscher Reflex, z.b. bei Parinsonpatienten) Paralytischer Ileus( Reflex) nach Bauchoperationen, Peritonitis medikamentös (z.b. Opiate) Durchblutungsstörungen Obstruktion neurogen (Hirschsprung, Chagas-Krankheit: Trypanosoma cruci zerstört Darmganglien myogen mechanische Hindernisse (außen, Darmwand, innen) 7.5. Darmtrakt

16 a) Was, wie viel und wo wird absorbiert? Insgesamt ca. 8L/Tag werden absorbiert, Getränke und Wasser, Speichel, Magensaft, Pankreassaft, Darmsaft Wasser wird entlang eines osmotischen Gradienten absorbiert (v.a. Im Dünndarm = leck; Dickdarm weniger leck), d.h. Gelöste Teilchen müssen absorbiert werden, damit Wassser foglen kann! Wenn Darminhalt hyperton --> Wassersekretion! NaCl Absorption = NaCl-Aufnahme: 5-10 g/tag (es wird immer alles absorbiert) Absorption von H20, Na+, Cl-, HCO3-, K+, Ca2+, Fe2+ und 1000 Vitamine und Spurenelemente b) Das Darmepithel Plicae Circulares (Oberfläche x3), Zotten + Krypten (x7-14), spez. Epithelzellen, Mikrovilli (x15-40), Becherzellen Dünndarmoberfläche ca. 100m² c) Mechanismen der Na + Absorption Na + /K + ATPase --> [Na + ] i, [K + ] i --> Membranpotential (innen negativ) und elektrochemischer Na + Gradient in der Zelle --> hohes elektrochemisches Na + Potential 1. Na + Symport mit Glucose, Galactose, Aminosäuren, Gallensalzen, Phosphat u.a. (Cloder K + parazellulär) (Dünndarm) --> Orale Na + Gabe: Absorption beschleunigt durch Glucose 2. Na + / H + Austausch und Cl - /HCO 3 - Austausch = NaCl Absorption (Cl - transzellulär) (Jejunum, Gallenblase) 3. Na + Kanäle (Cl - parazellulär) (proximales Kolon) Wasser folgt in jedem Fall d) K + und HCO 3 - Absorption im Kolon Luminale H + /K + ATPase primär aktive K + Absorption & primär-aktive H + Sekretion Lumen: H + + HCO > CO 2 Zelle: CO 2 + OH - --> HCO 3 - e) Cl - und Na + Sekretion Lieberkühn-Krypten (Glandulae intestinales): Zellteilung: Epithelmauserung transzelluläre Cl - und Na + -Sekretion (wie in Azini); camp-abhängig Paneth-Zellen: Sekretion von Lysozym und diversen Enzymen f) Pathophysiologie: Durchfall Osmotischer Durchfall, z.b. - Sorbitol --> Fisherman's Friend u.a. :p - Polyethylenglykol - Abführmittel (Karlsbader Salz) - Disaccharase-Mangel (Lactose > Glucose + Galactose; Milch macht dann Durchfall z.b.) Sekretorischer Durchfall (z.b. Choleratoxin; VIP-Tumoren) Hormone oder Neurotransmitter, Laxantien (Abführmittel), Toxine wirken auf camp Exkretorische Leberfunktion Aufbau der Leber

17 zweitgrößtes Organ (nach Haut) 1,2 1,5 kg (4-5% des KG) 28% des HZV (in Ruhe) 20% des gesamten O 2 -Verbrauchs (in Ruhe) wichtigste Zelltypen: Hepatozyten 80%: trennen canaliculäres Lumen (apikal) vom Sinusoid (bzw Disse Raum, basolateral) --> vektorieller, unidirektioneller Transport von Blut in Galle Endothelzellen fenestriert, d.h. Zellen werden im Sinusoid zurückgehalten Kupfer-Zellen: Fixierte Makrophagen Ito-Zellen: Fettspeicher u. Vitamin A Speicherung (Transdifferenzierung zu Myofibroblasten?) Blutversorgung der Leber: Portalvene: 75% der Gesamtdurchblutung Leberarterie: 25% der Gesamtdurchblutung Portaltrankt: Portale Triade (= portale Venole, Hepat. Arteriole, Gallengängchen) + Nerven + Lymphgefäße Zentralvene Aufgaben der Leber Stoffwechsel-Schaltstelle (Glucose, Acetoacetat, Proteine, Fette,...) Entgiftung (Metabolisierung, Inaktivierung, Solubilisierung=in Lösung bringen) Filtersystem (Kupffer-Zellen (Makrophagen)) Exokrine Drüse (Galle, Gallensalze) Endokrine Drüse (Angiotensinogen = Vorläufer von Angiotensin) Synthese (Proteine z.b. Albumin, Cholesterin) Galle (Ausscheidung und Lipidverdauung) Aktivierung (T4 nach T3, Vitamin D-Hydroxylierung) Exkretion (Galle oder Blut (Niere)) Synthese von Proteinen für den Export: Plasmaproteine Prohormone Apolipoproteine Koagulation Fibrinolyse Bindungsproteine Immunabwehr Hepatozyten 1. Aufnahme 2. Intrazellulärer Transport 3. Verarbeitung 4. Sekretion Was wird alles ausgeschieden: Organische Anionen

18 Organische Kationen Gallensalze (Steroide) Bilirubin Medikamente Toxine Kanzerogene Zytostatika Bilirubinmetabolismus und -ausscheidung als Beispiel für die exkretorische Leberfunktion: Lebensdauer Erythrozyten ca 120 Tage Makrophagen phagozytieren Erythrozyten und bauen Hämoglobin zu Bilirubin ab (Eisen und Peptide recycled) (Häm -> Biliverdin -> Bilirubin -> Urobilinogen -> Urobilin im Urin) Bilirubin zirkuliert an Albumin gebunden im Plasma Wieso Bilirubin? Aufnahme in Hepatozyten: OATP-1, Bilitranslokase, elektroneutraler Transporter Intrazellulärer Transport (ins ER) Intrazelluläre Bindungsproteine (ibp) Cholesterin / Phospholipid- Ratio Biotransformation (Hydrophilisierung): Urindindiphosphat glucorosyl transferase (UGT) Bilirubinmono- (bzw di-)glucuronid (also Zuckereinheit wird an Bilirubin gebunden) Sekretion in Galle: MRP2 Unterscheidung: Konjugiertes (direktes) Bilirubin unkonjugiertes (indirektes) Bilirubin) Enterohepatischer Kreislauf des Bilirubin: Resorption in terminalem Ileum und Kolon (15%) Ausscheidung im Stuhl (85%) Weitere Entgiftungs- und Kopplungsmechanismen mit Hepatozytenbeteiligung: Lysosomale Spaltung (Proteine, Fettsäuren, Kohlenhydrate) Biotransformation (RH Phase 1--> ROH Phase 2--> ROH Konjugat --> Weitergabe in Galle / Blut - Urin) Aminosäureabbau Biotransformation Phase 1: Insertion von Sauerstoffatom, dadurch Erhöhung Polarität Oxidation (seltener Reduktion) durch Cytochrom P450 Monooxygenasen Bsp: Hydroxylierungen u.a. Cyt P-450: ER mehr als 1000 Isoformen (über 50 beim Menschen) Substrate: Medikamente, Karzinogene, Gallensalze, Steroide, Fettsäuren Andere Formen an Steroidogenese beteiligt (Nebennierenrinde, Testes, Ovar, Placenta u.a.) Eigener Forschungszweig beschäftigt sich mit Cyt P450 bzw deren Polymorphismen

19 (Wirkung von Medikamenten und Aktivierung von Kanzerogenen) Phase 2: Konjugation, dadurch Steigerung der Hydrophilie! 3 Hauptreaktionen: Bindung an Glucuronat, Sulfat, Glutathion Aminosäuremetabolismus und Harnstoffsynthese: Abgabe ins Plasma, Ausscheidung in Niere (Hepato-renale Kooperation) Ikterus Gelbfärbung von Gewebe und Körperflüssigkeiten (BspBild: Sklera gelb) Sklerenikterus: 35-45yM Hautikterus: über 50yM Physiologischer Bilirubinplasmaspiegel: kleiner 17yM (=1mg/dl) Ikterus ist eine bei verschiedenen Grundkrankheiten auftretendes Symptom Gemeinsam ist diesen Krankheiten die Entstehung von Hyperbilirubinämien Achtung: Karotten- oder Bräunungscrememissbrauch! Hyperbilirubinämie prähepatische, z.b. bei Hämolytischen Anämien (Sichelzellenanämie, Toxine, Malaria) Transfusionszwischenfälle intrahepatische, gestörte Aufnahme ausblut (Transportikterus ) gestörte Bilirubinkonjugation (Konjugationsikterus z.b. Crigler-Najjar-Syndrom) gestörte Sekretion posthepatische Abflusshindernis mit Rückstau (Verschlussikterus z.b. Gallensteine, Tumore, Pankreatitis) Hier auch Cholestase (Gallenstau) mit Erhöhrung Plasmakonzentration aller gallenpflichtigen Substanzen 13.5 ionotrop <--> metabotrop : langsame Prozesse G-Protein gekoppelte Rezeptoren: 7-transmembran GABArezeptoren inhibitorisch : -ionophore, -g-protein venuns-flytrap mechanismus bindet GABA Rhodopsin Prototyp für G-Protein Retinis pigmentosa -> Nethautdegeneration Cannabinoidrezeptoren CB1/2 : die häufigsten im Körper : Bindung von Cannabinol endogenes Cannabinoid noch nicht endgültig bekannt G-Protein-Zyklus Rezeptor aktiviert G-Protein (idr 3 Untereinheiten), GDP wird durch GTP ersetzt α-untereinheit mit GTP dissoziiert ab, bindet an spez. Zielprotein und aktiviert dieses GTP wird intern zu GDP dephosphoryliert, G-Protein löst sich vom Zielprotein, danach Regeneration Direkter Signalweg z.b. Gβγ-Untereinheiten aktivieren den Zielkanal direkt (u.a. in Atriumszellen des Herzens:

20 Muskarinerger Ach-Rezeptor aktiviert G-Protein, Gα-Untereinheit wird mit GTP beladen, die Gβγ-Untereinheiten dissoziieren ab und aktivieren K + -Kanal -> Vagusaktion am Herzen) Signalkaskaden via 2 nd messenger die 4 wichtigsten: camp-system Phosphoinositol-System Arachidonsäure-System Biochemie Basiswissen Kap. 17 Vorteile: Vervielfachung der Signalstärke ganze Zelle, nicht nur kleine Gebiete können aktiviert werden divergente Wirkung (Rezeptoren aktivieren mehrere nachgeschaltete Systeme konvergente Wirkung (versch. Rezeptoren lösen additiven Effekt auf ein Zielprotein aus) Proteinkinasen vs Proteinphosphatasen Phosphorylierung vs Dephosphorylierung ATP->ADP vs H 2 O -> PP i Prinzip der Transmitterausschüttung an präsynaptischen Membranen 1. Synaptische Vesikel mit Transmitter beladen 2. Einstrom von Ca 2+ durch spannungsgeschaltete Ca + -Kanäle 3. Fusion der Vesikelmembran und Ausschüttung in den synaptischen Spalt 4. Vesikelrecycling durch Endozytose AP Präsynapse -> Ca 2+ -Einstrom zentrale Rolle für die Transmitterausschüttung 5 verschiedene Grundtypen von Calciumkanälen Calciumkanäle an der Endplatte: pro präsynaptischem Ca 2+ -Kanal ein postsynaptischer Ach Rezeptor AP Präsynapse -> 1ms -> AP Postsynapse Quantenfreisetzung der Transmitter 1. Neurotransmitter wird in Portionen (Quanten ) freigesetzt 2. Wahrscheinlichkeit der Quantenausschüttung errechnet sich nach der Binomialverteilung (Quantenanalyse) 3. Entstehung spontaner Miniaturendplattenpotentiale (MEPPs, ugs.: Minis) Quanten entstehen durch Entleerung eines einzigen Vesikels Exozytose an der Präsynapse Untersuchung: Gefriebruchtechnik wird auf Membran angewandt, danach Membranbruch entlang der hydrophoben Innenseite der Lipiddoppelschicht Abdrücke von Vesikeln erkennbar (im EM), ganz selten erwischt man ein Vesikel beim Fusionieren, aber damit ist es dann bewiesen Fusionszyklus synaptischer Vesikel total kompliziert, bis heute nicht so recht kapiert... Proteine auf Membranen, die sich gegenseitig erkennen: SNARE-Proteine (v-snare (vesicle) und t-snare (target membrane)), die finden sich, Interaktionsstellen, ziehen sich dann zueinander. Die beteiligten Proteine heißen immer irgendwas mit Synap...

21 Trigger für Fusion: Ca 2+ Tetanustoxin blockiert Synaptotagmin, verhindert Fusion Botulinus-Toxin: verschiedene Proteine des synaptischen Apparates, stärkstes bekanntes Gift Gift der Schwarzen Witwe α-latrotoxin verhindert Transmitterausschüttung Elektrotonische Potentialausbreitung im Neuron Elektrotonische Potentialausbreitung ist für die Integration der neuronalen Regionen und ihrer Funktion fundamental. Die Effektivität einer Synapse, ein AP zu generieren, hängt davon ab wie weit sie von der AP-Initiationszone entfernt ist. Rezeption -> Integration -> Intrinsisch -> AP-Kodierung -> Ausgangsfunktion Wie wird aus vielen synaptischen Eingängen eine Ausgangsfunktion generiert? Im ZNS entstehen EPSPs durch Summation, der einfachsten Form synaptischer Integration ein präsynaptisches AP triggert ein kleines EPSP Räumliche Summation oder zeitliche Summation führt zu einem größeren Potential. Wird bestimmte Schwelle überschritten wird ein AP generiert. Dendritische Kabeleigenschaften sorgen für Exponentiellen Signalabfall (Dendritische Längskonstante λ, Dendritendurchmesser und Membrankapazität beeinflussen Längskonstante. Hoher Membranwiderstand, lange Zeitkonstante (langsame Membrandepolarisierung) aber große zeitliche Summation bei hohem Widerstand Inhibition durch Leckströme: inhibitorische Synapse frisst Potential: shunting-inhibition präsynptische Hemmung: Hemmung auf den Bouton des ausführenden Axons z.b. Potentialsenkung weniger Transmitterausschüttung präsynpatische Bahnung: Ansetzen eines zusätzlichen Axons am Bouton Verstärkung des Potentials - mehr Transmitterausschüttung Errgende axonaxonale Synapse: trotz erregneden Neurons inhibitorisch durch zu große Verengung (Schwelle wird nicht überschritten) Hyperekplexia und Spastik Dysfunktion inhibitorischer Glycin Rezeptoren Sehen Licht-elektromagnetische Strahlung Wellenlänge Interaktionen mit Umgebung: Reflexion, Absorption, Brechung Anatomie des Auges Augenhintergrund Retinis pigmentosa: Degeneration der Netzhaut -> Tunnelblick Lichtbrechung durch Kornea und Linse D kornea =42dpt f Kornea =2,4cm D linse = 12 dpt D total = 58,6 dpt (f total =1,7 cm)

22 Akkomodation Brechungsänderung der Linse durch Linsenanpassung über M ciliaris und Membrana elastica interna Akkomodationsbreite D nah -D fern (Jugend: 15 dpt = 6,7 cm ; Alter: 0,5 dpt = 2m) Fehlsichtigkeit und Korrektur Normalsichtigkeit: Emmetropie Refraktionsanomalien (pathologische Veränderungen des brechenden Systems des Auges) Hyperopie: Fernakkomodation: unscharfes Bild, Nahakkomodation: scharfes Bild für ferne, unscharfes für nahe Gegenstände. Fernakkomodation mit + Brille: scharfes Bild für ferne Gegenstände, Nahakkomodation mit + Brille: scharfes Bild für nahe Gegenstände Myopie: Fernakkomodation: unscharfes Bild, Mittelstellung: scharfes Bild für nahe Gegenstände, Mittelstellung mit Brille: scharfes Bild für ferne Gegenstände, Nahakkomodation mit Brille: scharfes Bild für nahe Gegenstände Astigmatismus (Stabsichtigkeit): Korneaoberfläche ist nicht ideal rotationssymmetrisch gekrümmt, zwischen den beiden Brennpunkten wird ein Punkt als Ellipse abgebildet; physiologischer, regulärer, schiefer, irregulärer Astigmatismus; Korrektur z.b. durch Kontaktlinsen kompliziertere korrigierende Methoden: Radiale Keratotomie, Photorefraktive Kertektomie (PRK), Laser-in-situ-Keratomileusis (LASIK) Häufige Erkrankungen des abbildenden Apparates Strabismus (schielen), Katarakt (grauer Star), Glaukom (Grüner Star) Gesichtsfeld und Sehschärfe, Sehwinkel u.a. Visus: Schärfe an Stelle des schärfsten Sehens (Fovea) Visus = 1/α (Winkelminuten -1 ) Bestimmung mit Landolt-Ringen Netzhautanatomie/histologie Pigmentepithel, Photorezeptoren, Horizontalzellen, Bipolarzellen, Amakrine Zellen, Ganglienzellen Verteilung von Photorezeptoren Zapfen v.a. zentral, Stäbchen nicht in Fovea, nach aussen viel langsamer abnehmend Verschaltung: zentral fast 1:1, peripher viele Photorezeptoren auf eine Ganglienzelle (Sehschärfe nimmt nach aussen ab, Lichtsensitivität dafür zu) Duplex Retina (eigentlich haben wir zwei Netzhäute, 2 unterschiedliche Systeme, skotopischer und photopischer Anteil) Foveagrube: keine Bipolar- und Ganglienzellen, die sind zur Seite verlagert Phototransduktionskaskade Photorezeptoren hyperpolarisieren auf Lichtreize Na + -Einstrom bei Dunkelheit, der bei Lichteinfall erlischt Dunkelheit: cgmp bindet an Na + -Kanäle, diese sind offen

23 Lichtreiz: Rhodopsinzyklus gebundener Ligand: 11-cis-Retinal, Licht -> all-trans-retinal, Konformationsänderung des ganzen Proteins, Aktivierung des Transducins. Transducin (G-Protein) wird aktiviert, die a-untereinheit aktiviert Enzym (Phosphodiesterase) macht aus GdP cgmp, verursacht Abdissoziation des cgmp, Na + - Kanal wird gestoppt, Hyperpolarisation Farbensehen Drei Zapfentypen, unterschiedliche Spektralsensitivität additive Farbmischung (trichromatische Theorie von Young-Helmholtz) Farbanomalien und Farbblindheit/-anopie (rot-grün-blindheit x-chromosomal rezessiv) Signalweg Photorezeptor -> Bipolarzelle Rezeptive Felder mit antagonistischer Zenturms-Umfeld-Organisation Bipolarzellen erhalten Eingang von Photorezeptoren und Horizontalzellen (direkter / indirekter Weg) Horizontalzellen hemmen also das Umfeld Ganglienzelle registriert eigentlich nicht ob Raum ganz hell oder ganz dunkel ist, sondern sie reagiert auf relative Unterschiede, Kontraste Somatosensorik Propriorezeptoren Dehnungsrezeptoren der Muskeln 1a- Afferenzen: Muskelspindel: Intrafusale Fasern aktivieren α Motoneurone, diese die γ Motoneurone 1b- Afferenzen: Golgi-Sehnenorgan, in Serien in Muskelsehnen verschaltet, sollen Muskeln vor zu starker Kontraktion schützen Oberflächensensibilität Somatosensorische Rezeptoren in der Haut Spezialisierte Endorgane für verschiedene Sinnesmodalitäten Freie Nervenendigungen Merkel-Scheibe (verdickte Endknöpfchen) Meissner-Korpuskel Pacini Körperchen (zwiebelschalenartige Verdickungen um Nervenendigungen) Haarfollikelrezeptoren Lage in der Haut unterschiedlich tief, ebenso rezeptive Feldgröße (Meissner, Merkel sehr klein) und phasisches Verhalten 2 Punkt-Diskriminierung zur Messung der Größe rezeptiver Felder Sensorischer Rezeptor -> Spinalnerv -> Hinterwurzelganglion -> Hinterwurzel -> Verschaltung auf Efferenzen Achtung: Buchwerte für Leitungsgeschwindigkeit der Nerven idr zu hoch angesetzt, da an Katzen gemessen.. Segmentale Innervation des Rückenmarks (Dermatome) (-> Herpes zoster) Weg der mechanosensitiven Aβ-Fasern: über Hinterhorn ipsilateral (Hinterstrangprojektion) zu den zuständigen Bereichen des Gehirns Weg der nozizeptiven C-Fasern: Hinterwurzel, kontralaterale Verschaltung über Spinothalamischen Trakt in Lissauer Zone

24 Protopathische Sensibilität Vorderseitenstrangbahn Schmerz, Thermorezeption Medulla der Pons -> Thalamus (synaptische Umschaltung) -> s1 Region (primärer somatosensorischer Kortex (Gyrus postcentralis) Epikritische Sensibilität Hinterstrangbahn Mechanorezeptoren Verschaltung auf kontralaterale Seite in der Pons -> Thalamus -> s1 Region Somatosensorik des Kopfes Trigeminus Umschaltung in Medulla Thalamus parietaler bereich der s1 Region Somatosensorische Gebiete im Kortex primärer somatosensorischer Kortex s1 hinter Sulcus centralis lateral davon sekundärer somatosensorischer Kortex s2 dahinter hinterer parietaler Kortex (areas 5,7) Funktionelle Säulen im somatosensorischen Kortex langsam adaptierende neuronen wechseln sich mit schnelladaptierenden Neuronen ab Somatosensorische Karte der Körperfläche auf dem primären sensorischen Kortex bestimmte Bereiche (z.b. Lippen, Zunge) wesentlich stärkere Repräsentation als andere ) z.b. Ellbogen). Determinierte Bereiche können sich im Laufe des Lebens (z.b. bei Lähmungen oder verstärkter Benutzung eines Bereichs) größenverschieben Schädigungen des somatosensorischen Kortex Agnosia: Unfähigkeit, Objekte trotz normaler sensorischer Fähigkeiten zu fühlen (Asterognosia) Neglect syndrom : Ein Teil des Körpers oder der Umwelt wird ignoriert oder verneint Funktionelle Komponenten des Schmerzes Zur Schmerzempfindung tragen sensorische, affektive, vegetative und motorische Komponenten bei, die nur in loser Beziehung zueinander stehen Schmerzempfindung Noxischer Reiz direkt oder indirekt --> Nozizeptoren (Periphere Sensibilisierung) Aufnahme und Weiterleitung und Verarbeitung noxischer Signale (Zentrale Sensibilisierung) Schmerzkomponenten: sensorisch-diskriminative affektive (emotionale) motorische vegetative (autonome) Schmerzbewertung (kognitive Komponente) (beeinflusst vom Schmerzgedächtnis) Schmerzäußerung (psychomotorische Komponente) bei der kognitiven Schmerzbewertung wird der aktuelle Schmerz mit den Schmerzen der Vergangenheit verglichen Adaption und Sensibilisierung Schmerzmessung (Algesimetrie) Schmerzschwelle Schmerzintensivität Schmerztoleranzschwelle subjektiv findet keine Adaption der Schmerzempfindung statt Empfindlichkeit der Nozizeptoren steigt mit der Zeit an (Sensibilisierung) Schmerz ungeliebtes Warnsystem Warum erzeugt unser Gehirn die unangenehme Empfindung Schmerz?

25 Signal- und Warnfunmktion zur Wiederherstellung der Unversehrtheit des Körpers Akut -> Chronisch -> Pathologisch, Psychogen Hypoalgesie/Analgesie/Anästhesie Verringerte/keine Empfindlichkeit auf noxische Reize Hyperalgesie/Hyperästhesie verstärkte Empfindlichkeit auf noxische Reize (Sensibilisierung nozizeptiver Afferenzen und zentraler nozizeptiver Neurone) bzw. verstärkte Berührungssensitivität Allodynie Schmerzauslösung durch einen nichtnoxischen Reiz bei Verletzungen und Entzündungen (Berühren der Haut bei Sonnenbrand) Schmerzqualitäten Die Modalität Schmerz umfasst somatischen und viszeralen Schmerz Schmerz somatisch oder viszeral somatisch: Oberflächenschmerz (1. Schmerz), Tiefenschmerz (2. Schmerz) viszeral: Eingeweideschmerz (zentraler Schmerz) Primärafferenzen des nozizeptiven Systems Beim Oberflächenschmerz wird der 1. Schmerz von schnelleren Aδ-Fasern (stechend, schnell, hell) der 2. Schmerz von langsamen C-Fasern vermittelt (langsam, dumpf) Ultrastruktur der Nozizeptoren Nervenfasernendigungen der Aδ und C-Fasern bilden in regelmäßigen Abständen perlschnurartige Verdickungen aus, die die Transdunktionsareale der Nozizeptoren darstellen Transduktion von Schmerzreizen Gewebsdehnung, -stress : Mechanorezeptoren Gewebsverletzung: Chemische Nozizeptoren schlafende Nozizeptoren Scharfe Gewürze : Chemische Nozizeptoren? Verbrennung, Verbrühung : Nozizeptive Hitzezeptoren Säure, Laktatübersäurerung : H + sensitive Nozizeptoren Tierische Gifte : Histaminrezeptoren Nozizeptoren Nozizeptoren müssen verschiedene physikalische und chemische Reizmodalitäten erkennen z.b. Photonen (Sehen), Duftstoffe (Geruch), Hitze/Kälte/mechanischer Stress u.a. (Schmerz) Scharf ist keine Geschmacksqualität sondern eine Sinneswahrnehmung, die Hitze und Schmerz vereint Afferenzen von Geschmackssinneszellen reagieren nicht auf Capsaicin aber manche Hinterwurzel- und Trigeminusneurone sind Capsaicin-sensitiv Capsaicin K.O. Mäuse : VR1-/- Mäuse sind insensitiv gegenüber Vanilloidsubstanzen, Protonen und (moderate) Hitze, aber nicht mechanischen Noxen

26 Kandidaten für die Detektion von Noxen TTX-resistente Natriumkanäle PGE 2 Acid-sensing Ion Channels (ASIC) Säure ATP-aktivierte Kationenkanäle (P2X 3 ) ATP, Mech. Reize Capsaicin-Rezeptoren (VR1, TRP) Chili, Säure, Hitze Tandem-Poren K + Kaliumkanäle (TASK) Mechanische Reize, Wärme, Säure Sensibilisierung Erste Form der körpereigenen Schmerzkontrolle Verletzte oder entzündete Gewebe sind überempfindlich (hyperalgetisch, hypersensibel) Substanz P wird von den Nozizeptoren selbst produziert Regulation der Schmerzwahrnehmung Afferente Regulation : Schmerztheorie nach Melzack und Wall starke Beeinflussung durch zeitgleiche Mechanorezeption Efferente Regulation: Absteigende Bahnen z.b. aus dem PAG (Periaquäduktales Grau) aktiviert Raphé Kerne im Pons: Endorphinausschüttung, Wirkung auf Interneuron im Hinterhorn, negative Beeinflussung der Schmerzperzeption Projizierter Schmerz: Erregung der Afferenzen wird in das Versorgunggebiet projiziert Phantomschmerz ( besondere Form projiz. Schm.) Abgetrennte Gliedmaße, da noch betreffende Cortexregion existiert Schmerzempfindung in fiktiver Gliedmaße möglich Neuralgischer Schmerz: Projizierte Schmerzen durch fortgesetzte Reizung oder Verletzung eines Nerven/Hinterwurzel Übertragener Schmerz: Noxischer Reizung der Eingeweide wird als Schmerz im Versorgungsgebiet interpretiert (Dermatom, Head Zonen) Schmerztherapie Noxe -> Reaktionskette -> Nozizeptor -> Afferente Aδ und C-Fasern -> Rückenmark -> Supraspinales ZNS Unterschiedliche Wirkstoffe, unterschiedlicher Wirkort: ZNS: Endogene Agonisten: Opioide, nicht-oploide Analgetika, Psychopharmaka Axone: Symptomale Therapie: Leitungsanästhetika Haut ua.: Kausale Therapie: Oberflächenanästhetika, nicht opioide Analgetika, Opioide nicht nur Pharmakologisch, auch Physikalisch und Neurologisch kann eingegriffen werden, z.b. Vereisung Gehör und Schall