Schweres Asthma: Definition, Diagnostik und Therapie Marek Lommatzsch, J. Christian Virchow

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1 ÜBERSICHTSARBEIT Schweres Asthma: Definition, Diagnostik und Therapie Marek Lommatzsch, J. Christian Virchow ZUSAMMENFASSUNG Hintergrund: Eine Minderheit der Patienten mit Asthma hat trotz intensiver Therapie ein nur teilweise kontrolliertes oder unkontrolliertes Asthma. Diese Patienten stellen aufgrund der zeitaufwendigen Diagnostik, der Evidenzlage personalisierter Therapieoptionen und des hohen Ressourcenverbrauchs das Gesundheitswesen vor besondere Herausforderungen. Methode: Anhand einer selektiven Literaturrecherche und der klinischen Erfahrungen der Autoren werden Definition, Diagnostik und Therapie von schwerem Asthma dargestellt. Ergebnisse: Schweres Asthma besteht, wenn eine hochdosierte Therapie mit inhalativen Glukokortikoiden und zusätzlichen Wirkstoffen (langwirksame inhalative Betamimetika, Montelukast und/oder Theophyllin) oder eine orale Glukokortikoidtherapie (mindestens sechs Monate pro Jahr) keine ausreichende Asthmakontrolle erzielt oder bei Therapiereduktion die Asthmakontrolle ver - loren geht. Vor Evaluation zusätzlicher Therapieoptionen sollten Differenzial - diagnosen ausgeschlossen, Komorbiditäten behandelt, persistierende Trigger eliminiert und die Adhärenz optimiert werden. Des Weiteren sollten Rehabilitationsmaßnahmen zur nachhaltigen Asthmastabilisierung und Verringerung von Fehltagen in Schule und Beruf angestrebt werden. Zu den medikamentösen Zusatzoptionen zählen Tiotropium, Omalizumab (bei IgE-vermitteltem Asthma) und Azithromycin (bei nichteosinophilem Asthma). Die Zulassung von Antikörpern gegen Interleukin-5 oder dessen Rezeptor zur Behandlung von schwerem eosinophilen Asthma wird in den nächsten Jahren erwartet. Schlussfolgerungen: Die Diagnostik und Therapie des schweren Asthmas ist zeitaufwendig und erfordert eine spezielle Erfahrung. Es besteht Bedarf an kompetenten Behandlungszentren, an ärztlicher Fortbildung und an Forschung zur Prävalenz von schwerem Asthma. Zitierweise Lommatzsch M, Virchow JC: Severe asthma: definition, diagnosis and treatment. Dtsch Arztebl Int 2014; 111: DOI: /arztebl Abteilung für Pneumologie/interdisziplinäre internistische Intensivstation, Universität Rostock, Rostock: Prof. Dr. med. Lommatzsch, Prof. Dr. med. Virchow Die Prävalenz von Asthma hat im 20. Jahrhundert deutlich zugenommen und wird in Europa derzeit mit 5 10 % angegeben (1). Im 20. Jahrhundert dominierte die von Francis M. Rackemann 1918 vor - geschlagene Einteilung der Erkrankung in ein aller- gisches Asthma (Nachweis einer allergischen Sen - sibilisierung) und ein intrinsisches Asthma (kein Nachweis einer allergischen Sensibilisierung) das medizinische Denken (2, 3). Im 21. Jahrhundert wird dies langsam abgelöst von einer Asthmaphänotypisierung, die sich an Biomarkern zur gezielten Behandlung bestimmter Subtypen orientiert. Auch die Klassifizierung in Schweregrade hat sich gewandelt: Die lungenfunktionell geprägte Schweregradeinteilung weicht einer Klassifizierung nach dem Grad der Asthmakontrolle. Dieses Konzept hat sich in nationalen ( gungsleitlinien.de) und internationalen Empfehlungen ( durchgesetzt. In der Praxis wird die Asthmakontrolle mit Fragebögen erfasst, wie dem asthma control test (ACT) (Tabelle 1) oder dem asthma control questionnaire (ACQ) (4). Ein Großteil der Patienten lässt sich mit einer modernen Standardtherapie erfolgreich behandeln: Dies hat zu einem Rückgang notfallmedizinischer Einsätze und Hospitalisierungen bei Patienten mit Asthma geführt (5). Eine Minderheit zeigt jedoch trotz verordneter intensiver Behandlung ein nur teilweise kontrolliertes oder sogar unkontrolliertes Asthma. Dieses sogenannte schwere Asthma rückt auch medizinökonomisch in den Fokus, da diese Minderheit den Großteil der medizinischen Ressourcen verbraucht (6, 7). Definition Eine universell akzeptierte Definition, nach welchen Charakteristika ein Asthma als schwer einzustufen ist, fehlt. Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) empfahl im Jahr 2010, schweres Asthma in drei Gruppen zu unterteilen (6) (Tabelle 2). Vorteil der WHO-Klassifikation ist die realistische Einschätzung der Patienten mit schwerem Asthma: Die Mehrheit ist nicht therapierefraktär, sondern entweder (8) unbehandelt oder falsch behandelt oder schwierig zu behandeln (wegen fehlender Adhärenz, fehlender Beseitigung von Triggern oder Komorbiditäten). Aus der aktuellen Definition (2014) der European Respiratory Society (ERS) und der American Thoracic Deutsches Ärzteblatt Jg. 111 Heft Dezember

2 TABELLE 1 Asthma Control Test (ACT): deutschsprachige Version Alltagseinschränkung 1 Punkt Wie oft hat Ihr Asthma Sie in den letzten 4 Wochen daran gehindert, bei der Arbeit, in der Schule/im Studium oder zu Hause so viel zu erledigen wie sonst? immer 2 Punkte meistens 3 Punkte manchmal 4 Punkte selten 5 Punkte nie Beschwerden tagsüber > 1 x/tag Wie oft haben Sie in den letzten 4 Wochen unter Kurzatmigkeit gelitten? 1 x/tag 3 6 x/woche 1 2 x/woche überhaupt nicht Beschwerden nachts Nutzung Notfallinhalator Wie oft sind Sie in den letzten 4 Wochen wegen Ihrer Asthmabeschwerden (pfeifendes Atemgeräusch, Husten, Kurzatmigkeit, Engegefühl oder Schmerzen in der Brust) nachts wach geworden oder morgens früher als gewöhnlich aufgewacht? > 3 x/woche > 2 x/tag 2 3 x/woche Wie oft haben Sie in den letzten 4 Wochen Ihren Notfallinhalator eingesetzt? 1 2 x/tag 1 x/woche 2 3 x/woche 1 2 x/monat < 2 x/woche überhaupt nicht überhaupt nicht subjektive Einschätzung Wie gut hatten Sie in den letzten 4 Wochen Ihr Asthma unter Kontrolle? überhaupt nicht schlecht einigermaßen gut völlig Beim ACT (4) müssen 5 Fragen beantwortet werden, pro Antwort werden 1 5 Punkte vergeben. Es können somit maximal 25 Punkte erreicht werden. In der Defini - tion der European Respiratory Society und der American Thoracic Society von 2014 ist ein Wert < 20 Punkte unter Hochdosis-ICS-Therapie (ICS, inhalative Glukokortikoide) mit zusätzlichem Controller oder unter oraler Kortikosteroid-Therapie > 6 Monate pro Jahr als schweres Asthma definiert. TABELLE 2 Einteilung des schweren Asthmas nach WHO-Empfehlung (2010) (6) WHO-Klasse I II III Bezeichnung unbehandeltes schweres Asthma schwierig zu behandelndes Asthma therapierefraktäres Asthma Erläuterung fehlende Asthmakontrolle bei bislang unbehandeltem Asthma fehlende Asthmakontrolle bei Adhärenzproblemen, persistierenden Triggern oder Komorbiditäten fehlende Asthmakontrolle trotz maximaler Therapie oder Asthmakontrolle, die nur unter maximaler Therapie aufrechterhalten werden kann WHO, World Health Organization Society (ATS) sind unbehandelte Patienten (die kein genuin schwergradiges Asthma haben müssen) entfernt worden. Die Kriterien für schweres Asthma wurden präzisiert (7) (Kasten 1). Auch der Begriff der Hoch - dosis inhalativer Glukokortikoide (ICS) wurde definiert (7) (Tabelle 3). Sie liegt im Einzelfall (Ciclesonid: maximale zugelassene Tagesdosis 160 µg) oberhalb der in der Fachinformation festgelegten Tageshöchstdosis. Beim lungenfunktionellen Definitionskriterium (forciertes exspiratorisches Volumen in der ersten Sekunde [FEV 1 ]: < 80 %) ist zu beachten, dass dieses nur bei eingeschränktem Tiffeneau-Index (FEV 1 /FVC [FVC, forcierte Vitalkapazität]: Parameter der Obstruktion) gilt: Dieser Zusatz ist wichtig, da auch restrikti - ve Ventilationsstörungen die nicht automatisch den Asthma schweregrad erhöhen eine niedrige FEV 1 aufweisen. Diagnostik Zur Basisdiagnostik (9) gehören: Anamnese (Kasten 2) klinische Untersuchung Lungenfunktionsprüfung (Spirometrie oder Ganzkörperplethysmographie) mit anschließender Reversibilitätstestung (bei Obstruktion) oder Hyperreagibilitätstestung (bei fehlender Obstruktion). Zusätzlich sollte immer eine Allergiediagnostik (Anamnese, Hauttest, serologische Tests) erfolgen. Andere Untersuchungen, zum Beispiel des exhalierten Stickstoffmonoxids (FeNO, Stickstoffmonoxid-Frak - tion in der Ausatemluft [in ppb, parts per billion]), sind optional (9). Patienten mit schwerem Asthma hatten typischerweise bereits eine Basisdiagnostik. Im Folgenden wird erläutert, wie vorzugehen ist, wenn Betroffene sich zur Therapieoptimierung vorstellen. 848 Deutsches Ärzteblatt Jg. 111 Heft Dezember 2014

3 Ausschluss von Differenzialdiagnosen Bei vermutetem schwerem Asthma sollten zunächst Differenzialdiagnosen ausgeschlossen werden, die ein Asthma imitieren können (Kasten 3). Das erfordert eine ausführliche Anamnese (Kasten 2). Da in Europa bis zu 40 % der Patienten mit Asthma rauchen (10), sollte zur Abgrenzung von einer chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung (COPD) neben einem akuten Reversibilitätstest (mit einem kurzwirksamen Bronchodilatator) auch eine subakute Reversibilitätstestung mit einem systemischen Steroid (zum Beispiel Prednisolon 50 mg über 7 14 Tage) erfolgen. Kommt es unter der Prednisolonstoß-Therapie zu einer weitgehenden oder vollständigen Normalisierung der Lungenfunktion, ist eine COPD unwahrscheinlich. Des Weiteren kann eine Computertomographie des Thorax (CT-Thorax) sinnvoll sein, da mit ihr viele Differenzialdiagnosen (unter anderem Malformationen, Dysplasien, Raumforderungen, Bronchiolitiden, Bronchiektasen, Lungenembolien, Alveolitiden, diverse interstitielle Lungenerkrankungen) abgeklärt werden können. Daher gibt es eine schwache Empfehlung für eine CT-Thorax-Untersuchung bei atypischer Präsentation eines schweren Asthmas seitens des Konsensuspapiers der Fachgesellschaften ERS und ATS (7). Zusätzlich können sinnvoll sein: eine Bronchoskopie zum Ausschluss endobronchialer Veränderungen, zur Biopsie oder zur diagnostischen bronchoalveolären Lavage eine Echokardiographie zum Ausschluss einer Herzinsuffizienz beziehungsweise struktureller Herzerkrankungen eine 24-Stunden-pH-Metrie zum Ausschluss eines gastroösophagealen Reflux. Ausschluss von Erkrankungen, die mit Asthma einhergehen können Die Aspirin-exazerbierte Atemwegserkrankung ( aspirin exacerbated respiratory disease, AERD; auch als ASS- Intoleranz [ASS, Acetylsalicylsäure] bezeichnet) ist eine Unverträglichkeit gegenüber Cyclooxygenase (COX)-1-Hemmern, die mit ASS-Überempfindlichkeit, Polyposis nasi, chronischer Sinusitis und oft schwerem Asthma einhergeht. Die genaue AERD-Prävalenz ist nicht sicher und wird zwischen 4 21 % der Asthmapatienten angegeben (37). Die Diagnose kann nur durch eine (stationäre) ASS-Provokation gesichert werden, da es keine validen Haut- oder Labortests für eine AERD gibt (9). An eine allergische bronchopulmonale Aspergillose (ABPA) ist zu denken bei sehr hohen Gesamt-IgE-Konzentrationen (meist weit über ku/l) spezifischen IgG- und IgE-Antikörpern gegen Aspergillus fumigatus (inbesondere aber IgE-Antikörpern gegen die rekombinanten Aspergillus- Antigene rasp f4 und rasp f6) flüchtigen pulmonalen Infiltraten zentralen Bronchiektasen. KASTEN 1 Definition schweres Asthma (nach ERS/ATS 2014) (7) Unter Therapie mit Hochdosis-ICS + mindestens einem zusätzlichen Controller (LABA oder Montelukast oder Theophyllin) oder oralen Glukokortikoiden > 6 Monate/Jahr trifft mindestens einer der folgenden Punkte zu bzw. würde bei Reduktion der Therapie zutreffen: ACT < 20 oder ACQ > 1,5 mindestens 2 Exazerbationen in den letzten 12 Monaten mindestens 1 Exazerbation mit Krankenhausbehandlung oder Beatmungs - notwendigkeit in den letzten 12 Monaten FEV 1 < 80 % (bei FEV 1 /FVC unterhalb der Altersnorm) Mit der Altersnorm des FEV 1 /FVC-Quotienten ist das altersabhängige, sogenannte lower limit of normal (LLN) des FEV 1 /FVC-Quotienten gemeint, das mit entsprechender Spirometersoftware berechnet werden kann. In den aktuellen Empfehlungen wird ein FEV 1 /FVC-Quotient < LLN zur Detektion einer Atemwegsobstruktion empfohlen (40). Falls das LLN jedoch nicht bekannt ist, kann aus Sicht der Autoren weiterhin auch der bisherige generelle Grenzwert (FEV 1 /FVC < 70 % bei Erwachsenen, FEV 1 /FVC< 75 % bei Kindern) verwandt werden. ICS, inhalative Glukokortikoide; ACT, asthma control test ; ACQ, asthma control questionnaire ; FEV 1, forciertes exspiratorisches Volumen in der ersten Sekunde; FVC, forcierte Vitalkapazität; ERS, European Respiratory Society; ATS, American Thoracic Society; LABA, long-acting beta2-agonist TABELLE 3 Definition der ICS-Hochdosis-Therapie gemäß ERS/ATS-Konsensus 2014 Beclometason Budesonid Ciclesonid Fluticasonpropionat Mometasonfuroat 6 12 Jahre 800 µg* µg* µg 160 µg* µg 500 µg* 3 Dargestellt sind die Tagesgesamtdosen inhalativer Steroide (ICS), die gemäß Konsensus (7) der European Respiratory Society (ERS) und der American Thoracic Society (ATS) als Hochdosis-ICS-Therapie gelten, nach Altersgruppen getrennt (6 bis 12-jährige Patienten und Patienten > 12 Jahre alt). Die auf den Inhalationsgeräten angegebenen Dosierungen weichen manchmal von den Dosierungen ab, die in die Berechnung der Hochdosis eingehen. So wird bei der Fixkombination Budesonid/Formoterol die Dosis angegeben, die das Mundstück verlässt (in der höchsten Dosierung: 360 µg pro Inhalation). In die Berechnung der Hochdosis geht jedoch die im Gerät abgemessene Dosis ein (400 µg Budesonid). Bei der Fixkombination Beclometason/Formoterol (Dosieraerosol) wird eine Dosis von 100 µg Beclometason angegeben. Aufgrund der extrafeinen Zubereitung entspricht diese Dosis aber 250 µg Beclo metason in einer nicht extrafeinen Zubereitung: Die letztere Dosis geht in die Berechnung der Hoch dosis ein. * 1 Beclometason-Dosis gilt für Pulverinhalatoren * 2 Beclometason-Dosis gilt für Hydrofluoralkan(HFA)-Dosieraerosole * 3 für Kinder unter 12 Jahren in Deutschland nicht zugelassen An ein Churg-Strauss-Syndrom (CSS) sollte gedacht werden bei Nachweis von > 10 % Eosinophilen im Blut wechselnden pulmonalen Infiltraten Sinusitis Neuropathie. > 12 Jahre µg* µg* µg 320 µg µg 800 µg Deutsches Ärzteblatt Jg. 111 Heft Dezember

4 KASTEN 2 Inhalte einer detaillierten Anamneseerhebung bei Asthma Art, Dauer und Auslöser der Beschwerden Lebensalter und Begleitumstände bei erstmaligem Auftreten der Beschwerden Bezug der Beschwerden zu körperlicher Belastung und zum beruflichen Umfeld jahreszeitlicher und tageszeitlicher Verlauf der Beschwerden Änderung der Beschwerden unter Asthma-spezifischen Therapien Änderung der Beschwerden auf Reisen aktives und passives Rauchen Allergien und Komorbiditäten Familienanamnese (Asthma/allergische Erkrankungen) regelmäßige Tierkontakte berufliche oder private Stressoren Verträglichkeit von Cyclooxygenase(COX)-1-Hemmern Dauermedikation, Therapieadhärenz, Inhalationstechnik Exazerbationen/Hospitalisierungen in den letzten 12 Monaten KASTEN 3 Erkrankungen, die ein Asthma häufig imitieren angeborene oder erworbene Immundefekte primäre ziliäre Dyskinesie zystische Fibrose (CF) vocal cord dysfunction (VCD) Stenosen der zentralen Atemwege rezidivierende Aspiration Bronchiolitis gastroösophageale Refluxerkrankung (GERD) psychogene Hyperventilation chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD) Herzinsuffizienz Medikamentennebenwirkungen (z. B. ACE-Hemmer-induzierter Husten) (rezidivierende) Lungenembolie ACE, Angiotensin-konvertierendes Enzym Dieser Verdacht sollte möglichst mittels Biopsie (Nachweis extravaskulärer eosinophiler Infiltrationen) weiter abgeklärt werden. Adhärenz, Trigger und Komorbiditäten Häufige Ursachen eines schweren Asthmas sind schlechte Therapieadhärenz und/oder persistierende Trigger (WHO-Klasse II: Tabelle 2) (8). Vor jeder Erweiterung der Medikation sollten daher die Adhärenz und das Vorliegen von Triggern systematisch geprüft werden (Kasten 4). Des Weiteren muss nach Komorbiditäten geforscht werden, die den Asthmaschweregrad beeinflussen, wie etwa chronische Rhinosinusitis, gastroösophagealer Reflux, schlafbezogene Atmungsstörungen oder kardiale Erkrankungen. Adipositas kann nicht nur ein Asthma negativ beeinflussen, sondern selber Ursache von Asthmafehldiagnosen sein, da sowohl die Symptomatik als auch die lungenfunktionellen Befunde ein Asthma imitieren können (7). Hier ist eine pneumologische Begutachtung notwendig. Wie häufig COPD und Asthma gemeinsam auftreten, wird gegenwärtig unter dem Schlagwort des Asthma- COPD-overlap-Syndroms (ACOS) diskutiert ( nasthma.com). In der Mehrheit der unklaren Fälle findet sich jedoch bei sorgfältiger Anamneseerhebung und Verlaufskontrolle eine relativ klare Zuordnung zum Krankheitsbild einer COPD oder eines Asthmas. Hinweise auf eine psychiatrische Komorbidität eine Depression oder Angststörung liegen bei bis zu 50 % der Patienten vor sollten fachärztlich abgeklärt werden (11, 12). Biomarker Allergietests (Prick-Test und/oder Bestimmung Allergen-spezifischer IgE-Antikörper) gehören zur Standardabklärung, die Gesamt-IgE-Konzentration im Serum ist zur Evaluation einer Omalizumab-Therapie notwendig (9). Das Differenzialblutbild wird zur Bestimmung des eosinophilen Phänotyps benötigt (dies ist unter anderem für die Frage einer Anti- Interleukin(IL)-5-Therapie oder einer Makrolid-Therapie essenziell) (13). Dabei ist die Gesamtzahl an Eosinophilen entscheidend: Es werden aktuell Grenzwerte zwischen 0, /L (13, 14) und 0, /L (15) diskutiert. Eine systemische Glukokortikoid-Therapie verhindert die Feststellung des genuinen Eosinophiliestatus: Hier kann ein Auslassversuch zur Klärung erwogen werden. Von einer Therapiesteuerung mittels FeNO-Messung wird im ERS/ATS-Konsensuspapier mit schwacher Empfehlung abgeraten (7). Persistierend hohe FeNO-Werte (> 50 ppb) unter Hochdosis-ICS-Therapie können jedoch auf mangelnde Adhärenz, persistierende Allergenexposition oder starke intrinsische Krankheitsaktivität hinweisen (16). Therapie Details der Standardtherapie lassen sich der Asthmaleitlinie (17) und der nationalen Versorgungsleitlinie entnehmen. Die Basistherapie besteht aus einem inhalativen Glukokortikoid (ICS), das bei unzureichender Asthmakontrolle um zusätzliche Controller ergänzt 850 Deutsches Ärzteblatt Jg. 111 Heft Dezember 2014

5 KASTEN 4 Systematische Prüfung der Adhärenz und persistierender Trigger Versteht der Patient das Konzept der inhalativen Therapie zur Asthmakontrolle? Erfolgt eine leitliniengerechte, dem Schweregrad der Erkrankung angepasste inhalative Basistherapie? Geht der Patient korrekt mit dem Inhalator/den Inhalatoren um? (wenn nein: Wer schult den Patienten, und wer kontrolliert den Schulungserfolg?) Nutzt der Patient die inhalative Therapie regelmäßig? (wenn nein: Wie lässt sich dies individuell optimieren?) Wird Tabakrauch aktiv und passiv gemieden? Kennt der Patient sein Allergenspektrum, und werden auslösende Allergene effektiv vermieden? Werden nicht empfohlene Medikamente gemieden (z. B. Betablocker, für die es kardiologische Behandlungsalternativen gäbe)? TABELLE 4 Therapieprinzipien bei mit Asthma einhergehenden Erkrankungen Erkrankung Aspirin-exazerbierte Atemwegserkrankung ( ASS-Intoleranz ) allergische bronchopulmonale Aspergillose Churg-Strauss-Syndrom Abkürzung AERD ABPA CSS Therapieprinzipien lebenslange Therapie mit ASS (mindestens 300 mg/tag); stationäre Therapieeinleitung zwingend erforderlich (37) systemische Glukokortikoid-Therapie, beginnend mit 0,5 0,75 mg Prednisolon-Äquivalent/kg Körpergewicht, in absteigender Dosierung, bei rezidivierenden Exazerbationen begleitend antimykotische Therapie (mit Itraconazol, bei Unverträglichkeit alternativ Voriconazol) (7, 38) Therapie mit einem Glukokortikoid und einem zusätzlichen Immunsuppressivum (Methotrexat, Cyclophosphamid oder Azathioprin); nach hochdosierter Initialtherapie schrittweise Reduktion auf niedrigstmögliche Dauer - therapie (39) ASS, Acetylsalicylsäure wird: langwirksame inhalative Betamimetika (LABA), Montelukast und/oder Theophyllin. Falls diese Therapie das Asthma nicht ausreichend kontrolliert, werden orale Glukokortikoide (zum Beispiel Prednisolon) hinzugefügt. Eine spezifische Immuntherapie (Hyposensibilisierung) ist bei schwerem Asthma nur eine theoretische Option, da (18, 19) entweder kein nachweisbares Allergen oder eine Polysensibilisierung ohne klare Beziehung zwischen Allergenexposition und Symptomen vorliegt die Lungenfunktion oft zu schlecht ist (aus Sicherheitsgründen wird eine FEV 1 > 70 % gefordert) randomisierte klinische Studien zu schwerem Asthma fehlen. Obwohl es Patienten mit schwerem Asthma häufig an Vitamin D mangelt, kann aufgrund der aktuellen Studienlage eine Vitamin-D-Therapie nicht generell empfohlen werden (20). Bei den Erkrankungen, die mit Asthma einhergehen, gibt es spezifische Therapieprinzipien (Tabelle 4). Im Folgenden soll auf die Basismaßnahmen und therapeutische Zusatzoptionen nach Diagnose eines schweren Asthmas eingegangen werden. Basismaßnahmen Optimierung der inhalativen Therapie Schlechte Inhalationstechnik und mangelnde Therapieadhärenz sind häufige (banale) Ursachen für unkontrolliertes Asthma. Gegebenenfalls ist der Patient erneut zu schulen und aufzuklären, wozu im Internet auch Lehrfilme (circa 2 3 min pro Film) kostenfrei zur Verfügung stehen ( Ob eine Umstellung auf Inhalatoren mit extrafeiner Formulierung (mittlere Teilchengröße von 1 3 µm) über eine bessere ICS-Deposition in den kleineren Atemwegen die Asthmakontrolle verbessern kann, wird diskutiert (21). Wesentlicher Schlüssel zum Erfolg inhalativer Therapien ist die Optimierung der Patient-Inhalator-Interaktion, daher sollte der Patient in die Auswahl des Inhalationsgerätes einbezogen werden (zum Beispiel Pulverinhalator oder Dosieraerosol). Schließlich bleibt zu prüfen, ob die in der Fachinformation beschriebene ICS-Tageshöchstdosis beziehungsweise die in der internationalen Empfehlung beschriebene ICS-Hochdosis (Tabelle 3) verordnet wurde. Elimination persistierender Trigger Persistierende Asthmatrigger sind wesentliches Merkmal des schwierig zu behandelnden Asthmas (WHO- Klasse II). Die Identifizierung persistierender (oft perennialer häuslicher) Allergenquellen kann herausfordernd sein. Einerseits kann es sich um seltene Allergene handeln, andererseits kann die Exposition wenig offensichtlich sein und vom Patienten als nicht berichtenswert empfunden werden. Noch schwieriger kann aufgrund emotionaler Hindernisse die Beseitigung der Allergenquellen sein (zum Beispiel die Katze). Eine unterschätzte Herausforderung ist die Beseitigung von Berufsallergenen, deren Meidung für viele Betroffene nicht nur emotional, sondern auch existenziell bedrohlich sein kann (zum Beispiel ein Bäcker in Familientradition). Deutsches Ärzteblatt Jg. 111 Heft Dezember

6 GRAFIK 1 Hochdosis-ICS-Therapie mit zusätzlichen Controllern (LABA, Montelukast und/oder Theophyllin) bzw. orale Glukokortikoid-Therapie > 6 Monate pro Jahr: darunter keine Asthmakontrolle oder Kontrollverlust bei Therapiereduktion Überweisung zum Facharzt/Spezialisten erwägen Liegt eine andere Erkrankung vor? Liegt eine mit Asthma einhergehende Erkrankung vor (ABPA, CSS, AERD)? ja Therapie der Grunderkrankung nein Gibt es persistierende Trigger oder Komorbiditäten? Nutzt der Patient die Therapie unregelmäßig? Gibt es Probleme beim Umgang mit dem Inhalator? nein ja Ausschalten der Trigger Therapie der Komorbiditäten Steigerung der Adhärenz Inhalatorschulungen bzw. Auswahl eines für den Patienten evtl. geeigneteren Inhalators ohne Phänotypisierung Evaluation zusätzlicher Therapieoptionen mit Phänotypisierung Rehabilitation Tiotropium Einschluss in das Register schweres Asthma anstreben IgE-vermitteltes Asthma: Omalizumab eosinophiles Asthma: Anti-IL-5-Therapie* 1 nichteosinophiles Asthma: Azithromycin* 2 Algorithmus zur Diagnostik und Therapie von schwerem Asthma * 1 derzeit in Deutschland nur im Rahmen von klinischen Studien möglich * 2 bei niedriger Bluteosinophilenzahl (< 0,2 x 10 9 /L unter systemischer Glukokortikoidkarenz) und unter Beachtung eventueller Kontraindikationen für eine Makrolid-Therapie ICS, inhalatives Glukokortikoid; LABA, langwirksames inhalatives Betamimetikum; ABPA, allergische bronchopulmonale Aspergillose; CSS, Churg-Strauss-Syndrom; AERD, Aspirin-exazerbierte Atemwegserkrankung (ASS-Intoleranz); IgE, Immunglobulin E; IL, Interleukin Behandlung typischer Komorbiditäten Bei Adipositas kann eine Gewichtsreduktion die Asthmakontrolle positiv beeinflussen (22). Eine chronische Rhinosinusitis ist ein wichtiger Asthmatrigger und sollte fachärztlich abgeklärt und konsequent therapiert werden: Hierzu existiert eine Leitlinie (ARIA, allergic rhinitis and its impact on asthma ) (23). Eine symptomatische gastroösophageale Refluxerkrankung (GERD) erfordert ebenso eine Therapie wie eine Depression oder eine Angststörung (11, 12). Therapeutische Zusatzoptionen Falls die oben genannten Basismaßnahmen ausgeschöpft wurden, gilt es, zusätzliche Therapieoptionen zu evaluieren, die insbesondere der Reduktion der oralen und inhalativen Glukokortikoiddosis dienen. Die generelle Evidenzlage dieser Zusatzoptionen ist schwach (7), da jeweils nur wenige spezifische klinische Studien zu schwerem Asthma vorliegen. Daher können im klinischen Alltag Therapieentscheidungen vielfach nur mit Erfahrungswissen und anhand von Analogieschlüssen getroffen werden. Die Therapieoptionen lassen sich einteilen in Behandlungen, die ohne weitere Phänotypisierung eingeleitet werden können, und solche, die einer weiteren Phänotypisierung bedürfen (Grafik 1). Rehabilitation Asthma erfordert bei der Mehrzahl der Betroffenen eine lebenslange medizinische Versorgung, deren optimale Einstellung sich ambulant oder in Akutkrankenhäusern nicht leisten lässt. Deshalb ist eine stationäre Rehabilita- 852 Deutsches Ärzteblatt Jg. 111 Heft Dezember 2014

7 GRAFIK 2 Epithel glatte Muskulatur Gefäße LAMA LABA β 2 M 3 Parasympathikus Sympathikus Steuerung des Atemwegstonus beim Menschen und Wirkung von Broncho - dilatatoren (vereinfachte Darstellung). Präganglionäre parasympathische Nerven - fasern (aus dem N. vagus) schalten in den parasympathischen Ganglien in der Atemwegswand auf postganglionäre parasym - pa thische Fasern um, die durch Acetylcholin- Freisetzung zu einer Bronchokonstriktion führen (vor allem vermittelt durch den M3- Rezeptor auf der glatten Muskulatur). Postganglionäre sympathische Fasern innervieren die humane Atemwegsmuskulatur nicht, sondern beeinflussen indirekt (unter anderem über die Innervation der parasym - pathischen Ganglien und über die Steuerung der Gefäßpermeabilität und Katecholamin- Freisetzung) den Atemwegstonus. Langwirksame inhalative Parasympathiko lytika ( long-acting muscarinic antagonists, LAMA) führen über eine Hemmung von muskariner gen Rezeptoren (insbesondere des M3-Rezeptors) zu einer Bronchodilatation. Langwirksame inhalative Beta-Mimetika ( long-acting beta2-agonists, LABA) bewirken vor allem über eine Stimulation von β2-rezeptoren auf der glatten Atemwegs-Muskulatur eine Bronchodilatation (27). tion in geeigneten Fachkliniken anzustreben. Dies gilt insbesondere für Patienten mit schwerem Asthma, bei denen häufig psychosoziale oder sozioökonomische Kofaktoren zum Asthmaschweregrad beitragen (24, 25). Rehabilitationsmaßnahmen helfen bei der Einarbeitung therapeutischer Notwendigkeiten in die tägliche Routine und vermitteln dem Patienten Krankheitskenntnisse, die eine Selbstorganisation im Alltag ermöglichen. Eine Rehabilitation kann zur nachhaltigen Asthmastabilisierung und deutlichen Verringerung des Ressourcenverbrauchs weniger Hospitalisierungen und weniger Fehltage in Schule und Beruf führen (26). Langwirksame Anticholinergika Der Einsatz langwirksamer Anticholinergika (LAMA) ist naheliegend, da primär der Parasympathikus den Atemwegstonus des Menschen steuert (27) (Grafik 2). Drei placebo kontrollierte klinische Studien zeigten übereinstimmend, dass eine Zusatztherapie mit Tiotropium die Lungenfunktion (mittlere FEV 1 -Anstiege um etwa 100 ml über den Placeboeffekt) bei Asthmapatienten verbessert und die Zahl an Exazerbationen senkt. Diese Patienten hatten trotz höherdosierter ICS/ LABA-Therapie (ICS-Dosis: 800 µg Budesonidäquivalent) persistierende Symptome und mindestens eine mit systemischen Glukokortikoiden behandelte Exazerbation in den letzten 12 Monaten (28, 29). Tiotropium wurde daher mit dieser Einschränkung (höherdosierte ICS-LABA-Kombinationstherapie, mindestens eine mit systemischen Glukokortikoiden behandelte Exazerbation in den letzten 12 Monaten) im September 2014 in Deutschland für Patienten mit Asthma zugelassen. Für andere langwirksame Anticholinergika (Glycopyrronium, Aclidinium, Umeclidinium) liegen bislang keine Zulassungsstudien für die Indikation Asthma vor. Anti-IgE Bei Patienten mit schwerem allergischen Asthma führt eine zusätzliche Therapie mit dem Anti-IgE-Antikörper Omalizumab zur Reduktion schwerer Exazerbationen (um 50 %), zur Besserung der Asthmakontrolle und der Lebensqualität (30) und zur Abnahme des Glukokortikoidbedarfs: Die mittlere Prednisolontagesdosis sinkt von 15,5 mg auf 5,8 mg (31). Die Omalizumab-Therapie ist nebenwirkungsarm (32), aber kostenintensiv. Omalizumab wird alle zwei bis vier Wochen subkutan appliziert und ist unter folgenden Voraussetzungen zugelassen: persistierende Symptome und rezidivierende Exazerbationen trotz ICS/LABA-Hochdosistherapie FEV 1 < 80 % Sensibilisierung gegen ein ganzjährig auftretendes Aeroallergen Gesamt-IgE zwischen ku/l Serum (ab einem Körpergewicht > 50 kg ergeben sich allerdings niedrigere Obergrenzen: siehe Fachinformation). Bleibt eine Verbesserung innerhalb von vier Monaten Therapie aus, ist ein Ansprechen im weiteren Verlauf unwahrscheinlich (7). Omalizumab kann bei intrinsischem Asthma (Patienten ohne Allergienachweis) genauso wirksam sein wie bei allergischem Asthma (3), ist dafür aber nicht zugelassen: Diese off-label -Option sollte in einem ausgewiesenen Zentrum geprüft werden. Deutsches Ärzteblatt Jg. 111 Heft Dezember

8 Makrolide Aufgrund immunmodulierender Effekte wird der Einsatz von Makroliden bei Asthma seit Jahren diskutiert. In einer klinischen Studie senkte Azithromycin (3 250 mg pro Woche; initial 250 mg pro Tag über 5 Tage) bei schwerem nichteosinophilem Asthma nicht jedoch bei eosinophilem Asthma das Exazerbationsrisiko um 46 % (33). Aufgrund potenzieller Nebenwirkungen (Ototoxizität, QT-Zeitverlängerung, Entwicklung von Makrolidresistenzen) und des Vorliegens von nur einer positiven Studie wird im aktuellen ERS/ATS-Konsensuspapier von einer Makrolid-Dauertherapie bei schwerem Asthma mit schwacher Empfehlung abgeraten (7). Da alternative spezifische Therapieoptionen für nichteosinophiles Asthma fehlen, kann jedoch aus Sicht der Autoren eine Azithromycin-Therapie als Ultima Ratio bei häufigen Exazerbationen und niedriger Bluteosinophilenzahl (< 0, /L unter systemischer Glukokortikoidkarenz) erwogen werden. Potenzielle zukünftige Therapieoptionen Zum Phosphodiesterase-4-Hemmer Roflumilast, der bei Asthma eine klinische Wirksamkeit zeigte (34), liegen noch keine Studien als Zusatztherapieoption bei schwerem Asthma vor. Eine Thermoplastie (endobronchiale Radiofrequenzablation via Spezialkatheter) sollte, trotz erster positiver Studiendaten, ausschließlich im Rahmen von klinischen Studien oder unabhängigen und geprüften Registern durchgeführt werden (7). Der Einsatz von Antikörpern gegen Interleukin-5 (Mepolizumab, Reslizumab) oder dessen Rezeptor (Benralizumab) wird aktuell in Phase-III-Studien bei Patienten mit eosinophilem Asthma geprüft (14, 15, 35). Patienten können derzeit nur im Rahmen von Studien mit Anti-IL-5-Antikörpern beziehungsweise Anti-IL-5-Rezeptor-Antikörpern behandelt werden. Die Zulassung für schweres eosinophiles Asthma wird in Deutschland in den nächsten Jahren erwartet. In klinischer Entwicklung befinden sich Antagonisten von Th2-Zytokinen (Lebrikizumab, Tralokinumab, Dupilumab) (35). Herausforderungen bei der Therapieoptimierung Die Betreuung von Patienten mit schwerem Asthma erfordert spezielle Erfahrung, ist zeitaufwendig und bewegt sich therapeutisch oft in Bereichen, die jenseits aktueller Zulassungen liegen. Dies führt dazu, dass schweres Asthma bisweilen nicht ausreichend diagnostiziert und therapiert wird (36). Daher ist aus Sicht der Autoren anzustreben, möglichst viele der Patienten in das deutschlandweite Register schweres Asthma einzuschließen ( die Diagnostik und Therapie des schweren Asthmas in der Qualifikation der Ärzte besser zu implementieren Patienten mit schwerem Asthma in spezialisierten Zentren zur Mitbeurteilung vorzustellen, um den Patienten die Möglichkeit zu geben, an aktuellen klinischen Studien teilzunehmen. KERNAUSSAGEN Seitens der internationalen respiratorischen Fachgesellschaften wurde im Jahr 2014 der Begriff schweres Asthma genau definiert. Der Ausschluss von Differenzialdiagnosen, die Behandlung von Komorbiditäten, die Elimination persitierender Trigger und die Adhärenzsteigerung sind Basismaßnahmen bei einer Therapieevaluation von schwerem Asthma. Rehabilitationsmaßnahmen und Therapien mit Tiotropium, Omalizumab oder Azithromycin sind Zusatztherapieoptionen bei schwerem Asthma. Die Zulassung von Antikörpern gegen Interleukin-5 oder dessen Rezeptor für die Behandlung von schwerem eosinophilen Asthma wird in den nächsten Jahren erwartet. Es besteht Bedarf an Forschung zur Prävalenz von schwerem Asthma, an kompetenten Zentren und an ärztlicher Fortbildung. Interessenkonflikt Prof. Lommatzsch erhielt Honorare für Beratungen und Vorträge sowie Reisekosten und Teilnahmegebühren von den Firmen Allergopharma, Astra Zeneca, Bencard, Berlin-Chemie, Boehringer-Ingelheim, Chiesi, GSK, Janssen-Cilag, MSD, Mundipharma, Novartis, Nycomed/Takeda, TEVA, UCB. Darüber hinaus bekam er von Astra Zeneca Honorare für klinische Auftragsstudien und Gelder für Forschungsvorhaben von der Firma GSK. Prof. Virchow erhielt Honorare für Beratungen und Vorträge sowie Reisekosten und Teilnahmegebühren von den Firmen Allergopharma, Astra Zeneca, Avontec, Bayer, Bencard, Berlin-Chemie, Bionorica, Boehringer-Ingelheim, Chiesi, Essex/Schering-Plough, GSK, Janssen-Cilag, Leti, MEDA, Merck, MSD, Mundipharma, Novartis, Nycomed/Takeda, Pfizer, Revotar, Roche, Sanofi-Aventis, Sandoz-Hexal, Stallergens, TEVA, UCB, Zydus/Cadila. Darüber hinaus bekam er Gelder für Forschungsvorhaben von der Firma GSK und MSD. 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Marek Lommatzsch Abteilung für Pneumologie/Interdisziplinäre Internistische Intensivstation Medizinische Klinik I, Zentrum für Innere Medizin Universitätsmedizin Rostock Ernst-Heydemann-Straße Rostock marek.lommatzsch@med.uni-rostock.de Zitierweise Lommatzsch M, Virchow JC: Severe asthma: definition, diagnosis and treatment. Dtsch Arztebl Int 2014; 111: DOI: The English version of this article is available online: Deutsches Ärzteblatt Jg. 111 Heft Dezember