Neurobiologie der Angst

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1 Neurobiologie der Angst Neurobiologische Grundlagen WS 2012/2013 1

2 Übersicht 1. Einführung 2. Angststörungen 3. Verarbeitung angstauslösender Reize 4. Neurobiologie pathologischer Angst Genetische Faktoren Neurotransmitter HPA-Achse Panikogene Substanzen Modelle Neuroanatomische Veränderungen 5. Neurobiologie der Sozialen Phobie 6. Studie 7. Diskussion 2

3 Warum gibt es Angst? 3

4 Normale vs. pathologische Angst Normale Angst Physiologische Angstreaktionen Pathologische Angst Konkrete Bedrohung Adaptiv Sehr starke und häufige Angst Vermeidung Beeinträchtigung der Lebensqualität Ohne konkrete Gefahr Maladaptive 4

5 Prävalenz European Neuropsychopharmacology (2001) 21,

6 Übersicht 1. Einführung 2. Angststörungen 3. Verarbeitung angstauslösender Reize 4. Neurobiologie pathologischer Angst Genetische Faktoren Neurotransmitter HPA-Achse Panikogene Substanzen Modelle Neuroanatomische Veränderungen 5. Neurobiologie der Sozialen Phobie 6. Studie 7. Diskussion 6

7 Phobische (F40) und andere Angststörungen (F41) Welche Angststörungen gibt es? 7

8 Agoraphobie mit Panikstörung Frau Schmidt, 24 Jahre alt, berichtet von starken Beklemmungen und Angstzuständen, die erstmalig vor 6 Monaten im Fahrstuhl eines großen Einkaufszentrums aufgetreten seien. Plötzlich sei die Luft knapp geworden, sie habe angefangen zu schwitzen und habe panische Angst in sich aufsteigen gefühlt. Sie habe nur noch raus aus dem Fahrstuhl und dem Einkaufszentrum gewollt und erst als sie an ihrem Auto war, begann sie, sich wieder zu beruhigen. Nach diesem Erlebnis habe es weitere Situationen gegeben, in denen sie von öffentlichen Plätzen die Flucht ergriffen habe, aufgrund von erneuten Angstanfällen. Daraufhin habe sie angefangen, Situationen in denen sie sich von Menschen umringt sieht, zu meiden, insbesondere Kaufhäuser und öffentliche Verkehrsmittel oder Plätze, in denen es schwer sei, schnell zu flüchten. Ihre privaten Kontakte habe Frau S. eingeschränkt, da sie sich nicht mehr im Stande sehe, ein Kino, ein Cafe oder ähnliches zu besuchen. 8

9 Soziale Phobie Herr Peter, 39 Jahre alt, habe seit einigen Monaten massive Probleme in seinem Privatleben und seinem Job, da er aufgrund einer Beförderung des öfteren Vorträge halten müsse, die er nur unter Einnahme von Medikamenten oder Alkohol meistern könne. Herr P. sei schon immer sehr schüchtern gewesen und habe in der Schule und an der Uni jede Möglichkeit genutzt, Referate oder Vorträge zu meiden, da ihm der Gedanke im Zentrum der Aufmerksamkeit zu stehen großes Unbehagen bereiten würde. Mittlerweile könne er nachts nicht mehr schlafen, wenn er am nächsten Tag einen Vortrag halten müsse. Während eines Vortrags würde er große Furcht vor Kritik empfinden, welche mit Erröten, Händezittern und Übelkeit einherginge. Vor einigen Wochen habe er während eines Vortrags panische Angst verspürt, die ihn dazu gezwungen habe, aus der Situation zu flüchten. Er spiele bereits mit dem Gedanken, seinen Job zu kündigen. 9

10 Generalisierte Angststörung Frau Klein, 38 Jahre alt, leide seit Jahren an Muskelverspannungen, Schlafstörungen, Kopfschmerzen, ständiger Anspannung und Nervosität. Frau K. berichtet viel zu grübeln und sich die meiste Zeit des Tages Sorgen über ihre Ehe, ihre Gesundheit, die Arbeit und finanzielle Angelegenheiten zu machen. Vor allem der Gedanke, dass ihr, ihrem Mann oder ihren Kindern etwas zustoßen könne, bereite Frau K. große Sorgen. Letzte Woche habe sie beispielsweise eine schlimme Grippe gehabt und sich Gedanken darüber gemacht, ob dies ein Zeichen sei, dass ihr Immunsystem nicht mehr richtig funktioniere, ob Sie den Stress bei der Arbeit aushalten könne ohne ernsthaft zu erkranken bis hin zu Sorgen darüber, wer sich denn um die Familie kümmern solle, sollte sie öfter krank werden und wie sie die Raten für das Haus bezahlen könnten, sollte ihr Chef ihr deshalb kündigen. 10

11 Panikstörung Frau Jordan, 26 Jahre alt, leide seit 2 Jahren an wiederkehrenden Gefühlen der Todesangst und Panik. Das erste Mal sei es in der U- Bahn aufgetreten, als sie ganz plötzlich Angst bekommen habe und das Gefühl gehabt hätte, gleich ohnmächtig werden zu müssen. Seitdem seien die Attacken in unterschiedlichen Zeitabständen in den verschiedensten Situationen aufgetreten, wie ihrem Arbeitsplatz, beim Einkaufen oder wenn sie alleine zuhause war. Das Gefühl ginge meist mit Herzklopfen, Brustschmerzen, Schweißausbrüchen, Schwindel, Luftnot und der Angst zu sterben einher und dauere etwa 15 Minuten an. Die letzten 6 Monate sei es gar so schlimm gewesen, dass Frau J., aus Angst vor einer neuen Panikattacke, angefangen habe, sich immer mehr zurückzuziehen und die Wohnung nicht mehr zu verlassen. 11

12 Spezifische Phobie Herr Burkhard, 28 Jahre alt, berichtet, sich in Therapie begeben zu haben, da er endlich wieder eine Freundin haben wolle und sich sehr einsam fühle. Seine bisher einzige Beziehung sei vor 2 Jahren zu Ende gegangen, da er sich vehement geweigert habe, im Dunkeln zu schlafen oder in der Nacht das Haus zu verlassen. Herr B. leide unter der starken Angst, die Wohnung zu verlassen, wenn es draußen bereits dunkel sei oder im Dunkeln zu schlafen. Es müsse mindestens eine Nachttischlampe brennen. Müsse er zwangsläufig nachts nach draußen oder sei er in einem dunklen Raum, bekäme er starke Herzklopfen, Zittern, Atemnot, Brustschmerzen und die panische Angst es könne etwas Schlimmes passieren. Dies habe dazu geführt, dass Herr B. sehr zurückgezogen lebt und wenige Freunde hat. 12

13 Diathese-Stress-Modell genetisch bedingte Vulnerabilität Belastende bzw. traumatisierende Lebenserfahrungen Angst- Störungen 13

14 Übersicht 1. Einführung 2. Angststörungen 3. Verarbeitung angstauslösender Reize 4. Neurobiologie pathologischer Angst Genetische Faktoren Neurotransmitter HPA-Achse Panikogene Substanzen Modelle Neuroanatomische Veränderungen 5. Neurobiologie der Sozialen Phobie 6. Studie 7. Diskussion 14

15 Verarbeitung von Gefahrenreizen 15

16 2 Notfallschaltkreise schneller Weg Sofortige Reaktion langsamer Weg Genaue Analyse der Situation 16

17 Auslösung von Angstreaktionen der schnelle Weg 17

18 Auslösung von Angstreaktionen der langsame Weg 18

19 Verarbeitung pathologischer Ängste Normale Angst Physiologische Angstreaktionen Pathologische Angst konkrete Bedrohung Unabhängige Mechanismen Ohne konkrete Gefahr 19

20 Übersicht 1. Einführung 2. Angststörungen 3. Verarbeitung angstauslösender Reize 4. Neurobiologie pathologischer Angst Genetische Faktoren Neurotransmitter HPA-Achse Panikogene Substanzen Modelle Neuroanatomische Veränderungen 5. Neurobiologie der Sozialen Phobie 6. Studie 7. Diskussion 20

21 Genetische Faktoren 4 Studientypen zur klinisch-genetischen Untersuchung: Familienuntersuchungen Zwillingsuntersuchungen Adoptionsuntersuchungen Untersuchungen zum Erbgang 21

22 Serotonin Limbisches System Raphekerne PFC Hirnstamm Gebiete, die mit Verarbeitung von Angstreizen in Verbindung gebracht werden: hohe Serotoninkonzentrationen 22

23 Serotonin Bsp.: Knockout-Mäuse Genetisch bestimmte Rezeptoren ausgeschaltet 5-HT1A-Rezeptoren: Bindung von Serotonin verminderte 5-HT-Freisetzung Agonisten haben eine potentiell angstlösende Wirkung! Knockout-Mäuse ohne 5-HT1A-Rezeptor vermehrtes Angstverhalten 23

24 Serotonin Bsp.: Knockout-Mäuse Gross et al. (2002): Generierung von Mäuse mit 5-HT1A-Rezeptoren selektiv im: Kortex Hippocampus Raphekerne Keine Angst! Nur Rezeptoren im Hippocampus und Cortex für Angst bedeutsam? 24

25 Serotonin Panikstörung: Sehr widersprüchliche Befunde! Eindeutigste Hinweise auf Dysfunktion des Serotoninsystems: Therapiestudien mit Medikamenten SSRI wirken langfristig, nicht akut 25

26 Noradrenalin Verschiedenste Befunde: Reduziert Entladungsrate des Locus Coeruleus Effektiv gegen Panikstörung! Yohimbin Imipramin Entladung des Locus Coeruleus Panikattacken! 26

27 Noradrenalin Verschiedene Untersuchungen weisen auf Beteiligung des noradrenergen Systems bei Panikstörung hin 27

28 Zwischenfazit Beteiligung bei Panikstörung: Serotonin Noradrenalin Adrenalin Dopamin 28

29 Der GABA-Benzodiazepin- Rezeptorkomplex GABA (γ-aminobuttersäure) Wichtigster inhibierender Neurotransmitter im zentralen NS Benzodiazepine Bei akuten Angstzuständen Binden an GABA A - Rezeptoren GABA- Wirkung wird verstärkt Auch andere Substanzen die GABA-Wirkung verstärken wirken angstlösend, z.b. Ethanol 29

30 Hypothalamus CRH Hypophyse ACTH Nebennierenrinde 30 Kortisol Hypothalamus-Hypophysen- Nebennierenrinden(HPA)-Achse Feedback- Inhibition

31 HPA-Achse CRH: Erhöht die Entladungsrate des Locus coeruleus erhöhte NA-Ausschüttung Anxiogen Ausschalten des CRH1-Rezeptors weniger Angstverhalten Offensichtliche Beteiligung der CRH- Rezeptoren an der Auslösung von Angst 31

32 HPA-Achse Panikstörung: Verschiedene Veränderungen, z.b.: Gabe von CRH Sig. geringere ACTH- + Kortisol- Reaktion bzw. geringere ACTH- bei gleicher Kortisol-Freisetzung 32

33 HPA-Achse Panikstörung: Ursache oder Folge? Veränderungen der HPA-Achse trait oder state? 33

34 Zwischenfazit Bei der Angst scheinen folgende Mechanismen beteiligt zu sein: Serotonerges System Noradrenerges System GABA-Benzodiazepin-Rezeptorkomplex HPA-Achse Genaue Wirkmechanismen noch unklar! 34

35 Panikogene Substanzen Substanzen mit unterschiedlichen biologischen Eigenschaften, die Panikattacken nur bei Panikpatienten auslösen, nicht bei Kontrollprobanden 35

36 Panikogene Substanzen Natriumlaktat CO 2 Yohimbin Fenfluramin Koffein m-cpp Noradrenalin Adrenalin Hypertone NaCl-Lösung Cholezystokininanaloga 36

37 Panikogene Substanzen Natriumlaktat CO 2 Yohimbin Fenfluramin Koffein m-cpp Noradrenalin Adrenalin Hypertone NaCl-Lösung Cholezystokininanaloga 37

38 False-Suffocation-Alarm Hypothese Allgemein: Schlechte Sauerstoffversorgung (Gehirn, Organe) Sauerstoffmangel Hyperventilation Klein (1993) Alkalose CO 2- Mangel 38

39 False-Suffocation-Alarm Hypothese Atemlosigkeit, Luftnot Verkrampfung der Hände Muskelverkrampfungen Leeregefühl im Kopf, Benommenheit 39

40 False-Suffocation-Alarm Hypothese Überempfindliche CO 2-Sensoren Suggerieren Sauerstoffmangel Hyperventilation, Panik und Fluchttendenz Allgemein: Viszerosensorische Info wird als bedrohlich interpretiert 40

41 Panikogene Substanzen Kohlenstoffdioxidinhalation und Hyperventilation Hyperkapnie kann Panikattacken provozieren 1 Atemzug mit 35% CO 2 kann bei 70% der Panikpatienten eine Panikattacke auslösen (KG:10%) Auch Hyperventilation von Raumluft kann Panikattacken auslösen, aber schwächere anxiogene Wirkung Reduktion der Chance eine Panikattacke zu bekommen bei Anwesenheit einer vertrauten Person 41

42 Integrierende Hypothese Diathese: erblicher Faktor betrifft Angstsensitivität 1. Amygdala-Hippocampus-Komplex: Bewertung der Bedrohlichkeit 2. Mangelnde Suppression des Angstnetzwerks durch PFC 3. Fehlinterpretation sensorischer Reize im Kortex 42

43 Integrierende Hypothese Bei starken Anforderungen an das Angstzentrum: PFC gibt Kontrolle an niedrigere Gebiete ab (Arnsten, 1998) Verlust höherer kognitiver Fähigkeiten Einengung von Denken und Verhalten Panikattacke 43

44 EEG-Veränderungen bei Panik- Patienten Vorsicht: Differentialdiagnose Epilepsie! bei Epilepsie: Viszerale und emotionale Angstreaktion (Aura) bei Panikattacke: Muskelverkrampfungen 44

45 EEG-Veränderungen bei Panik- Patienten Dysfunktion in Temporallappen Angst als Anfallsäquivalent Dantendorfer et al. (1996) Epilepsie + Panikattacken Schädigung von Angstrelevanten Strukturen Krampfen d. Hippocampus 45

46 Neuroanatomische Veränderungen PFC Temporallappen Hippocampus Amygdala 46

47 Neuroanatomische Veränderungen Fazit: Ergebnisse stützen Existenz eines Angstnetzwerks! Limbische, temporale und frontale Regionen beteiligt unterschiedliche Ergebnisse 47

48 Soziale Phobie Soziale Phobie (ICD-10) Furcht vor prüfender Beobachtung Beschwerden: Erröten, Übelkeit, Zittern, Vermeiden von Blickkontakt Oft: Niedriges Selbstwertgefühl und Angst vor Kritik Beschränkt auf klar abgegrenzte soziale Situationen oder alle sozialen Situationen betreffend 48

49 Soziale Phobie Amygdala Serotonin Anlage + Umwelt Co2 & Koffeinempfindlichkeit 49

50 Aktuell 50

51 Film Sheldon Cooper und die Soziale Angst 51

52 Studie You don t like me, do you? Enhanced ERP responses to averted eye gaze in social anxiety Schmitz, Scheel, Rigon, Gross & Blechert (2012) 52

53 Bewertung 53

54 Bewertung 54

55 Bewertung 55

56 Bewertung 56

57 Bewertung 57

58 Bewertung 58

59 Bewertung 59

60 Bewertung 60

61 Bewertung 61

62 Bewertung 62

63 Bewertung 63

64 Bewertung 64

65 Hintergrund - Soziale Angst wird in Verbindung gebracht mit - einem Aufmerksamkeits-Bias gegenüber verärgerten und ängstlichen Gesichtern - einer generell gesteigerten Verarbeitung von Gesichtern 65

66 Hintergrund Förderung negativer Selbst- Überzeugungen Vermeidung der Hinweisreize Aufmerksamkeits-Bias für negative soziale Hinweisreize Außenwahrnehmung: weniger warm, weniger interessiert 66

67 Hintergrund - bisherige Forschung befasst sich hauptsächlich mit verärgerten und ängstlichen Gesichtern - bisherige Forschung berichtet teilweise von Hypervigilanz gegenüber verärgerten oder ängstlichen Gesichtern, teilweise von Vermeidung -> mögliche Erklärung: Hypervigilanz-Vermeidungs- Hypothese (Heinrichs & Hoffmann, 2001) - Auch die Blickrichtung ist ein wichtiger, wenn auch subtiler, sozialer Hinweisreiz 67

68 Fragestellung - Wenn der zugehörige Gesichtsausdruck fehlt und nur die Blickrichtung berücksichtigt wird: Wie sieht die emotionale und attentionale Verarbeitung aus? - Wie unterscheiden sich die Reaktionen auf abgewandten Blick bei Menschen mit hoher sozialer Angst (HSA) und niedriger sozialer Angst (LSA)? - Verglichen werden in der EEG-Studie unter anderem ERPs und subjektive Bewertungen der Versuchspersonen 68

69 Hypothesen 1, Verhaltensebene: Teilnehmer mit HSA werden den direkten Blick als unangenehmer bewerten als Teilnehmer mit LSA 2, Neuronale Ebene: Teilnehmer mit HSA werden eine erhöhte Verarbeitung von direktem Blick und/oder generell gesteigerte Verarbeitung aller Blick-Stimuli zeigen; untersucht werden hierzu ERPs (P100; N170; EPN; LPP) 69

70 Versuchsablauf 70

71 Ergebnisse:EPN 71

72 Ergebnis 1, Verhaltensebene: Teilnehmer mit HSA werden den direkten Blick als unangenehmer bewerten als Teilnehmer mit LSA Ergebnis: beide Gruppen bewerten indirekten Blick als unangenehmer 2, Neuronale Ebene: Teilnehmer mit HSA werden eine erhöhte Verarbeitung von direktem Blick und/oder generell gesteigerte Verarbeitung aller Blick-Stimuli zeigen; untersucht werden hierzu ERPs (P100; N170; EPN; LPP) Ergebnis: HSA zeigen höhere P100 und LPP-Amplituden für indirekten Blick; HSA zeigt höhere EPN-Amplitude für beide Arten von Stimuli 72

73 Diskussion - Welche Limitationen weist die Studie auf? - Welche Möglichkeiten bieten die Ergebnisse für die Therapie? - Inwiefern ist Angst in unserer Welt noch wichtig? - Warum haben Angststörungen eine so hohe Prävalenz? 73

74 Danke für eure Aufmerksamkeit! 74

75 Literatur Bandelow, B. (2003). Angst- und Panikerkrankungen. Ätiologie - Diagnostik Therapie. Bremen: UNI- MED Verlag. Bear, M. F., Connors, B. W. & Paradiso, M. A. (2009). Neurowissenschaften. Ein grundlegendes Lehrbuch für Biologie, Medizin und Psychologie. Heidelberg: Spektrum Akademischer Verlag. Förstl, H., Hautzinger, M. & Roth, G. (2006). Neurobiologie psychischer Störungen. Heidelberg: Springer Verlag. Lautenbacher, S. & Gauggel, S. (2010). Neuropsychologie psychischer Störungen. Berlin [u.a.]: Springer Verlag. Möller, H.-J., Laux, G. & Deister, A. (2009). Psychiatrie und Psychotherapie. Stuttgart: Georg Thieme Verlag. Schmitz, J., Scheel, C., Rigon, A., Gross, J. J., Blechert, J. (2012) You don t like me, do you? Enhanced ERP responses to averted eye gaze in social anxiety. Biological Psychology. 91, Wittchen, H.-U. & Hoyer, J. (2011). Klinische Psychologie & Psychotherapie. : Berlin-Heidelberg: Springer Verlag. Wittchen, H.U., Jacboi, F., Rehm, J., Gusavsson, A., Svensson, M., Jönssen, B., Olesen J., Allgulander C., Alonso, J., Farabelli, C., Fratiglioni, L., Jennum, P., Lieb, R., Maercker, A., van Os, J., Preisig, M., Salvador-Carulla, L., Simon, Rl, Steinhausen, H.C. (2011). The size and burden of mental disorders and other disorders of the brain in Europe European Neuropsychopharmacology, 21,