Frage Antwort. Misoprostol in der Geburtshilfe

Transkript

1 Frage Antwort Misoprostol in der Geburtshilfe Frage Es gibt inzwischen Diskussionen zum weiteren Einsatz von Cytotec in der Geburtshilfe. Wie schätzen Sie den Einsatz von Cytotec (Misoprostol) als Off-Label-Use ein? Können Sie Für und Wider dieses Medikaments aufzeigen? Wie wird der Einsatz unter versicherungsrechtlichen Aspekten gesehen? Handelt es sich um ein Off-Label-Use-Medikament oder Non-Label-Non-Indication-Use? Antwort Misoprostol (Cytotec), ein ursprünglich zur Prophylaxe und Therapie von Gastroduodenalulzera entwickeltes synthetisches Prostaglandin (PGE1-Analogon), hat in den vergangenen Jahrzehnten speziell in unserem Fach weltweit eine beachtliche Karriere gemacht: Ohne spezifische Zulassung und offenbar gegen den Willen des Herstellers (Searle bzw. Pfizer) bewährte es sich im Off-Label-Use in der Gynäkologie zur Abortinduktion und zum zervikalen»softening«vor intrauterinen Eingriffen; in der Geburtshilfe erwies sich Misoprostol als sicheres und effektives Medikament zur Geburtseinleitung, das nur bei Zustand nach Sectio bzw. transmuralen Uterusoperationen als kontraindiziert gilt. Darüber hinaus kann Misoprostol vor allem in Entwicklungsländern wertvolle Dienste zur Prävention und Therapie der postpartalen Hämorrhagie (PPH) leisten, in denen andere Uterotonika nicht zur Verfügung stehen. Seine Potenz zur Geburtseinleitung ist inzwischen durch viele kontrollierte und randomisierte Studien belegt (1 3). Gegenüber den für gynäkologisch-geburtshilfliche Indikationen zugelassenen Präparaten, die Prostaglandin E2 enthalten (PGE2), hat Misoprostol z a h l r e i c h e Vo r z ü g e. So kann der Wirkstoff bei Raumtemperatur problemlos über Jahre gelagert werden und lässt sich oral, sublingual, bukkal, vaginal sowie rektal applizieren. Darüber hinaus übt Misoprostol keinen nennenswerten Effekt auf die Bronchien oder die Blutgefäße aus und ist deshalb auch bei Asthmatikerinnen und bei Hypertonie, wie bei einer Präeklampsie, anwendbar. Die häufigsten u n e r w ü n s c h t e n W i r - k u n g e n manifestieren sich als selbstlimitierendes Zittern, Durchfall und Fieber. Die uterine Tachy- bzw. Hypersystolie, die bei der Anwendung auftreten kann, ist dosis- bzw. vom Modus der Applikation abhängig und lässt sich durch Betamimetika kupieren. Last but not least handelt es sich bei Misoprostol um ein sehr preiswertes Medikament (Tablette 200 g etwa 0,5 ) (1, 4, 5). Diese Eigenschaften führten zusammen mit den vorliegenden Studienergebnissen dazu, dass der Wirkstoff inzwischen ungeachtet der fehlenden Zulassung auch in wichtigen Leitlinien zur Geburtseinleitung empfohlen wird, z. B. WHO (World Health Organization), ACOG (American College of Obstetricians & Gynecologists), FIGO (International Federation of Gynecology und Obstetrics); die FIGO hat die Dosisempfehlung für Misorostol von der WHO übernommen) (6 8). Die WHO hat Misoprostol ferner im Zusammenhang mit der Behandlung der PPH in die Liste der unverzichtbaren Medikamente aufgenommen (9). Ebenso ist angesichts der Datenlage für die aktuell in Überarbeitung stehende deutsche Leitlinie zur»anwendung von Prostaglandinen in Geburtshilfe und Gynäkologie«(10) zu erwarten, dass Misoprostol nicht wie bisher Mittel der 2. Wahl bleibt. Dies gilt umso mehr, als nach dem Auslaufen des Patentschutzes für Misoprostol bereits 2013 ein entsprechendes Generikum in Form eines Vaginalinserts (200 g) zugelassen wurde und im Herbst 2014 unter dem Handelsnamen Misodel (Ferring) auf den Markt gebracht worden ist (11). Das Depotpräparat gibt pro Stunde etwa 7 g des Wirkstoffes ab (5). 1

2 Die aktuelle Diskussion über den geburtshilflichen Einsatz von Misoprostol in Deutschland, das als Cytotec seit dem nicht mehr zugelassen ist und nur noch über das Ausland bezogen werden kann (Off-License-Use), wird wie andernorts neben medizinischen Aspekten von medico-legalen Gesichtspunkten geprägt. Die medizinisch relevanten Fragen betreffen vor allem die bisher nicht eindeutig ermittelte optimale Dosierung von Misoprostol bei der Geburtseinleitung, den besten Applikationsmodus und die adäquate Überwachung des Feten durch das CTG. Medico-legal interessiert, inwieweit beim Off-Label- und Off-License-Use des Medikaments im Schadensfall Versicherungsschutz besteht. Verknüpft damit sind Vor- und Nachteile von Misoprostol im Vergleich zu den für die Geburtseinleitung bereits zugelassenen PGE2-Präparaten (Dinoproston) sowie den mechanischen Methoden. Die erwähnte medizinische Problematik ist erst kürzlich wieder Gegenstand zweier deutschsprachiger Publikationen gewesen (5, 12). Den haftungsrechtlichen Fragen widmen sich eine Veröffentlichung der AG Medizinrecht der DGGG von 2007, eine S1-Leitlinie von 2013 (13, 14) sowie ganz aktuell ein Beitrag des Medizinrechtlers ROLAND UPHOFF (15), der durch Kommentare der Fachanwälte RUDOLF RAT- ZEL (16) sowie CLAUDIA HALSTRICK (17) ergänzt wird. Letztere ist Justiziarin des Berufsverbandes der Frauenärzte. Die erste der genannten Publikationen zu den medizinischen Aspekten enthält eine aktuelle Übersicht zu den unterschiedlichen Methoden der Geburtseinleitung und deren Bewertung. In dieser Arbeit von KEHL (12) heißt es, bei Misoprostol scheine es sich um das effektivste Medikament für die Geburtseinleitung zu handeln. Der Autor weist jedoch gleichzeitig darauf hin, dass mechanisch wirksame Ballonkatheter im Vergleich zu vaginal appliziertem Misoprostol und Dinoproston äquieffektiv seien. Ausschließlich mit Prostaglandinen und schwerpunktmäßig mit der aktuellen Datenlage zu Misoprostol beschäftigt sich die Übersicht von RATH (5), in der auch auf Untersuchungen zu der sehr unterschiedlichen Resorptionskinetik von oral und vaginal appliziertem Misoprostol hingewiesen wird (Überblick in 4). Die daraus resultierenden Plasmaspiegel können die Empfehlung zu unterschiedlich langen Intervallen zwischen den Einzeldosen bei der oralen (z. B. alle 2 Stunden) und vaginalen Behandlung (z. B. alle 6 Stunden) mit Misoprostol begründen, sind aber auch unter Sicherheitsaspekten relevant (uterine Überstimulation, 5-Minuten-Apgar 7, Frequenz der CTG-Überwachung). Aus den zitierten Untersuchungen geht hervor, dass die Plasmakonzentration von Misoprostol nach oraler Gabe im Durchschnitt innerhalb von etwa 30 Minuten rasch zu einem Peak ansteigt, nach etwa 120 Minuten wieder stark abgefallen ist und dann auf niedrigem Niveau langsam weiter absinkt. Bei vaginaler Applikation entwickelt sich die Kurve wesentlich flacher, mit einem Scheitel nach etwa Minuten, bleibt aber über Stunden fast 3mal so hoch wie nach oraler Gabe. Damit ergibt sich für die vaginale Gabe eine größere Bioverfügbarkeit. Die Wirkung ist aber schlechter steuerbar nicht zuletzt auch deshalb, weil die vaginale Applika - tion große individuelle Schwankungen bei der Resorption zeigt (4). Mit Blick auf die in der Arbeit von RATH (5) ausführlich dargestellte aktuelle Datenlage, die von ihm zitierten Empfehlungen aus Leitlinien und seine Kernaussagen kann man zu dem Schluss gelangen, dass Misoprostol, oral und in niedriger Dosierung appliziert, allen anderen Formen der Prostaglandinbehandlung zur Geburtseinleitung in Terminnähe vorzuziehen ist. Dies schließt die Effizienz der Behandlung, die Therapiesicherheit, das geburtshilfliche Ergebnis, die Zufriedenheit der Patientinnen und die Behandlungskosten ein. Überwiegend empfohlen wird aktuell eine Dosis von 25 g alle 2 Stunden. Medizinisch besonders kritische Punkte sind nach RATH (5) die exakte Applikation 2

3 der gewählten Dosierung und die CTG- Überwachung. Zur Applikation rät der Autor, eine 200- g-tablette in 200 ml Wasser aufzulösen und dann jeweils 25-ml- Portionen des Gemisches zu verabreichen, in dem der Wirkstoff mindestens 24 Stunden stabil sei. Außerdem sind natürlich spezielle Zubereitungen durch eine Klinikapotheke möglich. Unprofessionelles Zerteilen von Tabletten sollte unterlassen werden. Für Zeitpunkt und Frequenz der CTG-Kontrollen gibt es ebenso wie für die zugelassenen Prostaglandinpräparate keine evidenzbasierten Empfehlungen. Ein CTG wird vor Beginn jeder Geburtseinleitung als obligatorisch betrachtet, ebenso die Kontrolle bei Kontraktionen (12). Darüber hinaus kann sich die Überwachung bei der Verwendung von Misoprostol zumindest an der beschriebenen Resorptionskinetik orientieren (5). Die SOGC (Society of Obstetricians & Gynaecologists of Canada) empfiehlt eine 30-minütige Überwachung nach jeder Dosis Misoprostol und eine 60-minütige CTG-Kontrolle nach jeder Tachysystolie (18). Zur Frage des Off-License- bzw. Off-Label- Use in Gynäkologie und Geburtshilfe hat die AG Medizinrecht der DGGG bereits 2007 in einem Arbeitspapier festgestellt, dass nach der gültigen Rechtslage jeder Arzt im Rahmen der Therapiefreiheit auch in Deutschland nicht zugelassene Arzneimittel (Off License) bzw. zugelassene und/oder nicht zugelassene Arzneimittel außerhalb ihres Indikationsgebietes (Off Label) anwenden kann. Voraussetzung dafür sind eine genaue Aufklärung und das Einverständnis des Patienten bzw. der Patientin. Allerdings ist die GKV abgesehen von Sonderfällen nicht verpflichtet, die Behandlungskosten zu tragen (13). Dieser Umstand spielt aber speziell bei der Anwendung von Misoprostol u. a. deshalb kaum eine Rolle, weil das Medikament so preisgünstig ist. An dieser grundsätzlichen Einschätzung hat sich bis dato nichts geändert. Schwieriger zu beantworten ist offenbar die Frage, unter welchen Bedingungen Versicherungsschutz besteht. UPHOFF (15) sieht die größten Haftungsrisiken darin, dass bei einem Rechtsstreit die Aufklärung einer Patientin u. U. als nicht ausreichend gerügt werden kann. Seiner Meinung nach sind die von vielen Kliniken speziell für den Einsatz von Misoprostol in der Geburtshilfe entwickelten Aufklärungsbögen»oft beschönigend und stellen der Schwangeren die Risikosituation häufig n i c h t v o l l s t ä n d i g dar.«im Falle von Misoprostol müsse nicht nur über den Off-Label-Use aufgeklärt werden, sondern auch über Hintergründe der fehlenden Zulassung von Cytotec, alternative Behandlungsmöglichkeiten, spezielle Risiken im Vergleich zu etablierten Methoden sowie die erforderliche Überwachung bei der Geburtseinleitung. Die Bedeutung einer korrekten Aufklärung wird auch von RATZEL (16) unterstrichen. Er geht dabei aber bei weitem nicht so ins Detail wie UPHOFF. Stattdessen ergänzt er, dass die Patientinnen beim Off-Labelbzw. Off-License-Use auch über den möglichen Wegfall der Gefährdungshaftung des Herstellers informiert werden müssten. Darüber hinaus würden in Haftungsfragen künftig möglicherweise pharmakologische Aspekte eine größere Rolle spielen, die sich aus den unterschiedlichen Dosierungen und Applikationsformen ergeben, mit denen Misoprostol eingesetzt wird. Die entscheidende Frage in einem Haftungsfall bleibt jedoch nach Ansicht der Justiziarin des Berufsverbandes, CLAUDIA HALSTRICK, wie eine individuelle Berufshaftpflichtversicherung ihre Deckungsverpflichtung interpretiert. Derzeit sei zu beobachten, dass viele Versicherer ihre Versicherungsbedingungen zum Off-Label-Use anpassten. HALSTRICK zitiert dazu neue Musterformulierungen des Gesamtverbandes der Deutschen Versicherungswirtschaft (GDV), die erfahrungsgemäß in der Praxis überwiegend übernommen würden (»Klarstellende Deckungserweiterung«). Auch darin spielen die Inhalte der Patientenaufklärung eine entscheidende Rolle. Explizit genannt werden folgende Punkte: 3

4 Die fehlende arzneimittelrechtliche Zulassung für das entsprechende Anwendungsgebiet; möglicherweise verfügbare Arzneimittel mit einer Zulassung für das betreffende Anwendungsgebiet; wesentliche Unterschiede in Bezug auf Chancen und Risiken der Anwendung im Vergleich zu Behandlungsalternativen; Kontraindikationen, bekannte (auch seltene) Risiken und die Tatsache, dass noch nicht bekannte Risiken der Anwendung bestehen können. HALSTRICK rät deshalb,»bei Unsicherheiten«den jeweiligen Haftpflichtversicherer zu kontaktieren (17). Von Interesse erscheinen abschließend 2 H i n w e i s e : In einer noch nicht vollständig aus - gewerteten Umfrage unter den 738 geburtshilflich tätigen Kliniken in Deutschland wurden 2013 Daten zur Verwendung von Misprostol zur Geburtseinleitung erhoben. Danach setzten von den knapp zwei Dritteln der angeschrieben Häuser, die auf die Umfrage antworteten, 65% Miso - prostol ein (14). Eine Recherche von UPHOFF (15) in den großen Urteilsdatenbanken ergab, dass bisher keine Urteile von deutschen Gerichten existieren, nach denen die Geburtseinleitung mit Misoprostol grundsätzlich als Behandlungsfehler einzustufen ist. Einzige Aus - nahme: eine Patientin mit Zustand nach Sectio, bei der der Gutachter diese spezielle Situation als groben Behandlungsfehler gewertet hatte. Fazit Das PGE1-Analogon Misoprostol dürfte bei sachgerechter Anwendung der sicherste und effektivste Wirkstoff für die medikamentöse Einleitung von Geburten in Terminnähe sein. Als Kontraindikationen gelten aktuell nur der Zustand nach Sectio bzw. transmuralen Uterusoperationen. Den größten Benefit für Mutter und Kind scheint die orale Applikation in niedriger Dosierung zu versprechen. Solange die optimale Dosierung unklar ist, sollte sich die Behandlung an den bereits vor - liegenden Leitlinienempfehlungen orientieren. Der Off-Label-Use des Off-Licence-Medikaments Cytotec birgt für die behandelnden Ärzte offenbar ein haftungsrechtliches Restrisiko, das von individuellen Versicherungsbedingungen abhängt. Es wird daher empfohlen, den Haftpflichtversicherer mit einer konkreten Fragestellung zur Deckungsverpflichtung zu kontaktieren. Dies könnte beispielsweise unter Vorlage des klinikinternen Standards zur Anwendung und Aufklärung geschehen. Welchen Einfluss die erwähnte Einführung eines zugelassenen Misoprostol-Vaginal - inserts haben wird, bleibt abzuwarten. Literatur 1. Weeks AD, Fiala CH, Safarc P. Misoprostol and the debate over off-label drug use [Commentary]. BJOG 2005; 112: Alfirevic Z, Aflaifel N, Weeks A. Oral misoprostol for induction of labour. Cochrane Database of Systematic Reviews 2014, Issue 6. Art. No.: CD DOI: / CD pub3. 3. Hofmeyr GJ, Gülmezoglu AM, Pileggi C. Vaginal misoprostol for cervical ripening and induction of labour. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 10. DOI: / CD pub2. 4. Tang OS, Gemzell-Danielsson K, Ho PC. Misoprostol: Pharmacokinetic profiles, effects on the uterus and side effects. Int J Obstet Gynecol 2007; 99: S Rath W. Misoprostol zur Geburtseinleitung. Eine aktuelle Übersicht. Frauenarzt 2014; 55: WHO Recommendations for Induction of Labour. Geneva / (abgerufen am ). 7. ACOG Practice Bulletin No. 107: Induction of labor. Obstet Gynecol 2009; 114: FIGO. Misoprostol. Recommended Dosages %20Recommendations% pdf (abgerufen am ). 9. WHO Model List of Essential Medicines 18th list (April 2013). 4

5 essentialmedicines/18th_eml_final_web_8jul13.pdf (abgerufen am ). 10. AWMF-Leitlinie 015/031 (S1). Anwendung von Prostaglandinen in Geburtshilfe und Gynäkologie. S1_Anwendung_von_Prostaglandinen_in_Geburtshilfe _und_gynaekologie_abgelaufen.pdf (abgerufen am ). 11. Das entfernbare vaginale Misoprostol-Freisetzungssystem (Vaginal-Insert) MISODEL von Ferring erhält im Rahmen des dezentralen europäischen Verfahrens die Zulassung. Pharma-Zeitung vom (abgerufen am ). 12. Kehl S. Geburtseinleitung. Geburtsh Frauenheilkd 2014; 74: R41 R54. DOI: /s Off-Label-Use in Gynäkologie und Geburtshilfe. AG Medizinrecht der DGGG. Frauenarzt 2007; 48: AWMF S1-Leitlinie 015/057 Off-Label-Use in Gynäkologie und Geburtshilfe. Aktueller Stand: 03/2013, gültig bis 3/ szleitlinien/ l_s1_off-label-use_in_gynäkologie _und_geburtshilfe_ pdf (abgerufen am ). 15. Uphoff, R. Misoprostol zur Geburtseinleitung: Haftungsrechtliche Konsequenzen. Frauenarzt 2014; 55: Ratzel, R. Kommentar. Rechtsfragen im Zusammenhang mit der Anwendung von Cytotec im Rahmen der Geburtshilfe. Frauenarzt 2014; 55: Halstrick, C. Off-Label-Use und Berufshaftpflichtversicherung. Frauenarzt 2014; 55: SOGC Clinical Practice Guidelines. Induction of labour. Published September content/uploads/2013/08/september2013-cpg296-eng- Online_REV-D.pdf (abgerufen am ). 19. Voigt F, et al. Therapiefreiheit oder Zulassungsdiktat Einsatz von Misoprostol in der Geburtshilfe. Z Geburtshilfe Neonatol 2013; S01: V24_3. DOI: /s Priv.-Doz. Dr. WOLFGANG FROBENIUS Luitpoldstraße Erlangen Deutschland wolfgang.frobenius@uk-erlangen.de gynäkol. prax. 39, (2015) 5