Neue Therapien für MS, Teil 2: Erkenntnisse vom Internationalen MS-Kongress 2014

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1 Neue Therapien für MS, Teil 2: Erkenntnisse vom Internationalen MS-Kongress 2014 Supported by an independent educational grant from Biogen Idec.

2 Neue Therapien für MS, Teil 2: Erkenntnisse vom Internationalen MS-Kongress Zielgruppe Dieses Fortbildungsangebot richtet sich an Neurologen. Ziel Ziel dieses Fortbildungsangebotes ist es, Einblicke von Experten in die Ergebnisse der neuesten klinischen Studien zu neuen krankheitsmodifizierenden Therapien für Multiple Sklerose zu vermitteln, die auf dem gemeinsamen Kongress des Americas Committees for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ACTRIMS) und des European Committees for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS) 2014 präsentiert wurden. Lernziele Die Teilnehmer und Teilnehmerinnen sind nach Abschluss der Aktivität in der Lage: 1. wichtige Ergebnisse der auf dem ACTRIMS-ECTRIMS-Kongress 2014 vorgestellten klinischen Studien zu diskutieren. 2. Strategien für die Anwendung neuer Daten zur Behandlung von Multipler Sklerose in der klinischen Praxis zu entwickeln. Informationen zu Autoren/Kollegium und Offenlegungserklärungen Es ist Grundsatz der Icahn School of Medicine am Mount Sinai Medical Center, sicherzustellen, dass bei allen Bildungsmaßnahmen im Zusammenhang mit gesponserter medizinischer Fortbildung Objektivität, Ausgewogenheit, Unabhängigkeit, Transparenz und wissenschaftlicher Strenge gewahrt werden. Von allen an der Planung und Umsetzung eines gesponserten Fortbildungsangebots beteiligten Lehrkräften wird die Offenlegung aller relevanten finanziellen Verbindungen sowie die Hilfeleistung bei der Lösung jeglicher eventuell aus dieser Verbindung erwachsenden Interessenkonflikte erwartet. Darüber hinaus müssen die Redner das Publikum über Diskussionen von zulassungsüberschreitenden oder nicht zugelassenen Medikamenten und Medizinprodukten angemessen informieren. Diese Information steht als Teil des Kursmaterials zur Verfügung. Prof. Dr. med. Stephen Krieger Assistenzprofessor für Neurologie; Programmdirektor, Facharztausbildung Neurologie, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, Mount Sinai Medical Center Corinne Goldsmith Dickinson Center for Multiple Sclerosis, Mount Sinai Hospital, New York, New York, USA Offenlegung: Prof. Dr. med. Stephen Krieger hat die folgenden relevanten finanziellen Verbindungen offengelegt: Berater oder Gutachter für: Acorda Therapeutics; Bayer HealthCare Pharmaceuticals; Biogen Idec Inc.; Genzyme Corporation; Questcor Pharmaceuticals, Inc.; Teva Neuroscience, Inc. Sprecher bzw. Mitglied eines Sprecherrates für folgende Unternehmen: Genzyme Corporation; Teva Neuroscience, Inc. Dr. Krieger beabsichtigt, die zulassungsüberschreitenden Anwendungen von Arzneimitteln, mechanischen Geräten, Biologika oder Diagnostika zu diskutieren, die von der FDA für die Anwendung in den Vereinigten Staaten zugelassen sind. Dr. Krieger beabsichtigt, Prüfpräparate, mechanische Geräte, Biologika oder Diagnostika zu diskutieren, die von der FDA für die Anwendung in den Vereinigten Staaten nicht zugelassen sind. Informationen zu Redakteuren und Offenlegungserklärungen Ron Schaumburg, MA Wissenschaftlicher Direktor, Medscape, LLC Offenlegung: Ron Schaumburg hat keine relevanten finanziellen Verbindungen offengelegt. Pg.2

3 Informationen zu Autoren und Offenlegungserklärungen Dr. med. Andrew N. Wilner Krankenhausarzt Neurologie (Neurohospitalist), Abteilung für Neurologie, Lawrence and Memorial Hospital, New London, Connecticut, USA Offenlegung: Dr. med. Andrew N. Wilner hat keine relevanten finanziellen Verbindungen offengelegt. Informationen zum Lenkungsausschuss und Offenlegungserklärungen Prof. Dr. med. Stephen Krieger Siehe oben. Dr. med. Mathias Buttmann Oberarzt Neurologie, Leiter der Spezialambulanz für Multiple Sklerose, Stellvertretender Leiter der Forschungsgruppe für Multiple Sklerose, Neurologische Klinik und Poliklinik, Universitätsklinikum Würzburg, Würzburg, Deutschland Offenlegung: Dr. med. Mathias Buttmann hat die folgenden relevanten finanziellen Verbindungen offengelegt: Berater oder Gutachter für: Bayer HealthCare Pharmaceuticals; Biogen Idec, Inc.; Genzyme Corporation; Merck Serono; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Ocatapharma Erhalt von Mitteln für die klinische Forschung von folgenden Unternehmen: Merck Serono; Novartis Pharmaceuticals Corporation Dr. med. Patricia K. Coyle Stellvertretende Vorsitzende, Klinische Angelegenheiten; Leiterin, MS Comprehensive Care Center, Stony Brook University, Stony Brook, New York, USA Offenlegung: Dr. med. Patricia K. Coyle hat die folgenden relevanten finanziellen Verbindungen offengelegt: Berater oder Gutachter für: Acorda Therapeutics; Bayer HealthCare Pharmaceuticals; Biogen Idec, Inc.; EMD Serono, Inc.; Genentech, Inc.; Genzyme Corporation; Mylan Laboratories, Inc.; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Roche; Sanofi; Teva Neuroscience, Inc. Erhalt von Mitteln für die klinische Forschung von folgenden Unternehmen: Actelion Pharmaceuticals, Ltd.; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Opexa Therapeutics, Inc. Prof. Gavin Giovannoni, MBBCh, PhD, FCP, FRCP, FRCPath Professor für Neurologie, Centre for Neuroscience and Trauma, Barts and The London School of Medicine and Dentistry, London, Großbritannien Offenlegung: Gavin Giovannoni, MBBCh, PhD, FCP, FRCP, FRCPath, hat die folgenden relevanten finanziellen Verbindungen offengelegt: Berater oder Gutachter für: FivePrime Therapeutics; Genzyme Corporation; Sanofi; GW Pharmaceuticals; Ironwood Pharmaceuticals, Inc.; Merck Serono; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Synthon BV; Vertex Pharmaceuticals Incorporated Mitglied des Lenkungsausschusses für folgende Unternehmen: Novartis Pharmaceuticals Corporation; Roche; Teva Pharmaceuticals USA; Biogen Idec Inc.; AbbVie Inc. Dr. med., Dr. rer. nat. Xavier Montalban Professor für Neurologie, Autonome Universität Barcelona; Leiter Abteilung für Neurologie/Neuroimmunologie, Universitätskrankenhaus Vall d Hebron; Leiter, Zentrum für Multiple Sklerose von Katalonien, Barcelona, Spanien Offenlegung: Dr. med., Dr. rer. nat. Xavier Montalban hat die folgenden relevanten finanziellen Verbindungen offengelegt: Berater oder Gutachter für: Almirall Prodesfarma, S.A.; Bayer HealthCare Pharmaceuticals; Biogen Idec Inc.; Genzyme Corporation; Merck & Co., Inc.; Neurotech Pharmaceuticals; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Sanofi; Teva Pharmaceuticals USA Sprecher bzw. Mitglied eines Sprecherrates für folgende Unternehmen: Almirall Prodesfarma, S.A.; Bayer HealthCare Pharmaceuticals; Biogen Idec Inc.; Genzyme Corporation; Merck & Co., Inc.; Neurotech Pharmaceuticals; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Sanofi; Teva Pharmaceuticals USA Pg.3

4 Neue Therapien für MS, Teil 2: Erkenntnisse vom Internationalen MS-Kongress 2014 Erhalt von Mitteln für die klinische Forschung von folgenden Unternehmen: Almirall Prodesfarma, S.A.; Bayer HealthCare Pharmaceuticals; Biogen Idec Inc.; Genzyme Corporation; Merck & Co., Inc.; Neurotech Pharmaceuticals; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Sanofi; Teva Pharmaceuticals USA Prof. Dr. med. Claire S. Riley Assistenzprofessorin Neurologie, Columbia University Medical Center, New York, New York, USA Offenlegung: Prof. Dr. med. Claire S. Riley hat die folgenden relevanten finanziellen Verbindungen offengelegt: Berater oder Gutachter für: Biogen Idec Inc.; Genzyme Corporation; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Teva Neuroscience, Inc. Informationen zu Planern/Gutachtern und Offenlegungserklärungen CME-Gutachter Dr. med. Nafeez Zawahir Klinischer Direktor CME, Medscape, LLC Offenlegung: Dr. Nafeez Zawahir hat keine relevanten finanziellen Verbindungen offengelegt. Informationen zu Fachgutachtern und Offenlegungserklärungen Prof. Dr. med. Michelle Fabian Außerordentliche Professorin für Neurologie, Icahn School of Medicine, Mount Sinai Medical Center Offenlegung: Prof. Dr. med. Michelle Fabian hat keine relevanten finanziellen Verbindungen offengelegt. Pg.4

5 Einführung Der gemeinsame Kongress des Americas Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ACTRIMS) und des European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS) fand Mitte September 2014 in Boston, Massachusetts statt. Während der viertägigen wissenschaftlichen Tagung besuchten die etwa 9000 Teilnehmer mehr als 1000 Podiums- und Posterpräsentationen, die die neuesten Erkenntnisse aus dem sich schnell verändernden Gebiet der Behandlung von Multipler Sklerose (MS) vermittelten. Dieser Bericht fasst einige der neuen Erkenntnisse zur Pathophysiologie von MS zusammen, betrachtet wichtige Daten klinischer Studien zu derzeitigen und zukünftigen krankheitsmodifizierenden Therapien (DMT) und vermittelt Einblicke von Experten zur Frage der Auswirkungen dieser Entwicklungen auf die klinische Praxis heutzutage und in naher Zukunft. Teil 1: Ergebnisse der klinischen Studien Monoklonale Antikörper Eine der wirksamsten Therapien für die schubförmig remittierende MS (RRMS) ist eine monatliche Infusion von Natalizumab, einem monoklonalen Antikörper, der an α4-integrinrezeptoren auf Lymphozyten bindet. Natalizumab hat eine hohe Wirksamkeit und da es nur alle vier Wochen verabreicht werden muss, besteht eine hohe Therapietreue. Natalizumab muss jedoch mit Vorsicht eingesetzt werden, da es mit dem Auftreten von progressiver multifokaler Leukenzephalopathie (PML) in Verbindung gebracht wird, einer durch das JC-Virus hervorgerufenen, potenziell tödlich verlaufenden Infektion des Gehirns. Das Risiko für PML erhöht sich mit der Dauer der Behandlung, einer früheren Anwendung von Immunsuppressiva, und der Anwesenheit von Antikörpern gegen das JC-Virus, insbesondere bei höheren Titern. Daher wird die Suche nach anderen Mitteln fortgesetzt, die eine ausgezeichnete Wirksamkeit besitzen, jedoch kein Risiko für das Auftreten von PML und anderer unerwünschter Ereignisse tragen. Alemtuzumab Alemtuzumab ist ein humanisierter monoklonaler Anti-CD 52-Antikörper, der T- und B-Lymphozyten zerstört. Es ist in mehr als 30 Ländern zugelassen, wurde jedoch ursprünglich von der US Food and Drug Administration (FDA) abgelehnt. Klinische Daten zu Alemtuzumab wurden der FDA erneut vorgelegt und zum Zeitpunkt dieses Berichts (Oktober 2014) steht eine aktuelle Entscheidung noch aus. Auf dem ACTRIMS-ECTRIMS-Treffen von 2014 fassten Forscher unter der Leitung von Dr. Eva Havrdova von der Prager Universität, Tschechische Republik, die Ergebnisse des dreijährigen Nachbeobachtungszeitraums der CARE-MS 1- und CARE-MS 2-Studien zu Alemtuzumab in RRMS zusammen. [1] In beiden Studien erhielten die Patienten 12 mg/tag intravenöses (i.v.) Alemtuzumab an 5 aufeinander folgenden Tagen, gefolgt von einer Behandlung an drei aufeinander folgenden Tagen ein Jahr später. Von den 349 Patienten der CARE-MS 1-Studie und den 393 Patienten der CARE-MS 2-Studie, die für 3 Jahre nachbeobachtet wurden, erfüllten nur 18% bzw. 20% die laut Protokoll festgelegte Definition einer Krankheitsaktivität von rezidivierender MS, und erforderten eine Nachbehandlung nach 3 Jahren. Bei den übrigen Patienten zeigte sich ein dauerhafter Effekt der ersten Behandlung in den Jahren 1 und 2. In der CARE-MS 1-Gruppe waren nach 3 Jahren Nachbeobachtung 65% der Patienten frei von klinischer Erkrankung, 40% zeigten keine Magnetresonanztomografie (MRT)-Aktivität und 30% waren frei von jeglicher MS-Krankheitsaktivität. In der CARE- MS 2-Gruppe waren 50% der Patienten frei von klinischer Erkrankung, 40% zeigten keine Magnetresonanztomografie (MRT)- Aktivität und 23% waren frei von jeglicher MS-Krankheitsaktivität. Daten zur Nachbeobachtung nach 4 Jahren Behandlung stehen noch aus. Daclizumab Prof. Ludwig Kappos vom Universitätsspital Basel in der Schweiz stellte die Ergebnisse der DECIDE-Studie vor, einer randomisierten, doppelverblindeten, doppel-dummy, aktiv kontrollierten Studie zu Daclizumab High-Yield-Process (HYP) verglichen mit Interferon β-1a bei der Therapie von RRMS. [2] Daclizumab HYP ist ein humanisierter monoklonaler IgG1-Antikörper, der spezifisch an die Alpha-Untereinheit (CD25) des Interleukin (IL)-2-Rezeptors auf T-Zellen bindet. Daclizumab inhibiert die Bindung von IL-2 an den IL-2-Rezeptor und damit die IL-2-vermittelte Signalkaskade, wodurch die T-Zellaktivierung gehemmt wird. Darüber kommt es zur Anreicherung der CD56 bright -Zellpopulation der natürlichen Killerzellen (NK). Daclizumab HYP besitzt ein anderes Glykosylierungsprofil als frühere Versionen von Daclizumab. Durch diese Modifizierung wird die antikörperabhängige zelluläre Zytotoxität verringert. [3] Pg.5

6 Neue Therapien für MS, Teil 2: Erkenntnisse vom Internationalen MS-Kongress 2014 An der DECIDE-Studie nahmen 1841 Probanden (Durchschnittsalter 36,3 Jahre, 68% Frauen, mittlerer Expanded Disability Status Score [EDSS] 2,5) in 245 Prüfzentren in 28 Ländern teil. 41% der Probanden waren bereits zuvor mit einer DMT behandelt worden. Den Probanden wurden entweder alle 4 Wochen 150 mg Daclizumab HYP subkutan (n=919) oder einmal pro Woche 30 mg Interferon β-1a intramuskulär (n=922) verabreicht. Daclizumab HYP reduzierte den primären Endpunkt der annualisierten Schubrate um 45% verglichen mit Interferon β-1a. In Bezug auf die MRT-Bildgebung zeigten die mit Daclizumab HYP behandelten Patienten im Vergleich zu Interferon nach 96 Wochen eine Verringerung von neuen oder sich neu vergrößernden T2-Läsionen um 54%, eine Reduzierung von Gadolinium-anreichernden Läsionen um 65% und eine Verringerung von T1-Läsionen um 52%. Die annualisierte Veränderung des Gesamt-Hirnvolumens betrug 0,56% mit Interferon β-1a im Vergleich zu 0,52% mit Daclizumab HYP (P <0,0001). Die nach 3 Monaten bestätigte Behinderungsprogression war in beiden Gruppen vergleichbar, das Risiko der nach 6 Monaten bestätigten Behinderungsprogression war mit Daclizumab jedoch um 27% reduziert verglichen mit Interferon (P =0,03). Nach 96 Wochen betrug der Multiple Sclerosis Functional Composite z-score 0,055 mit Interferon β-1a im Vergleich zu 0,091 mit Daclizumab HYP (P =0,0007). Die Multiple Sclerosis Impact Scale-29 zeigte mit Daclizumab HYP eine statistisch signifikante Reduzierung um 24% verglichen mit Interferon β-1a. In Bezug auf die Sicherheit traten bei 15% der Patienten in der Daclizumab HYP-Gruppe schwere unerwünschte Ereignisse auf, verglichen mit 10% in der Interferon β-1a-gruppe. Kutane unerwünschte Ereignisse traten bei 37% der mit Daclizumab HYP behandelten Patienten auf, verglichen mit 19% der mit Interferon β-1a behandelten Patienten. Typische Ereignisse waren unter anderem Erythem und Juckreiz. Diese konnten durch Steroide oder den Abbruch der Behandlung aufgehoben werden. Es gab keine opportunistischen Infektionen. In der Daclizumab HYP-Gruppe hatten 59% der Patienten abnorme Ergebnisse in Leberfunktionstests. In der Daclizumab HYP-Gruppe gab es einen Todesfall verglichen mit 4 Todesfällen in der Placebo-Gruppe; keiner der Todesfälle wurde mit der Behandlung in Verbindung gebracht. Auf der Grundlage der viel versprechenden Ergebnisse der DECIDE-Studie und der in der früheren 12-monatigen, randomisierten, placebokontrollierten SELECT-Studie [3] beobachteten signifikanten Verringerung der annualisierten Schubrate könnte Daclizumab bald der FDA zur Prüfung auf Zulassung für die Behandlung von RRMS vorgelegt werden. In seiner Präsentation stellte Prof. Kappos fest: Daclizumab hat das Potenzial, eine neue, einmal monatlich einzunehmende Behandlungsoption für Patienten mit schubförmiger MS zu werden. Ocrelizumab Ocrelizumab ist ein humanisierter monoklonaler Anti-CD 20-B-Zell-Antikörper, der zurzeit in klinischen Phase-III-Studien auf die Anwendung bei RRMS und primär progredienter MS (PPMS) untersucht wird. In einer randomisierten, placebo- und aktiv kontrollierten Phase-II-Studie zu RRMS senkte Ocrelizumab die Anzahl der Gadolinium-anreichernden Läsionen um 89% in der 600mg-Dosierung und um 96% in der 2000mg-Dosierung. [4] Zur Beurteilung der Wirkungen von Ocrelizumab auf B-Zellen, wurde Ocrelizumab in Dosierungen von 0, 10, 50, und 100 mg/kg an Javaneraffen verabreicht. [5] Nach zwei Infusionen im Abstand von zwei Wochen waren die peripheren B-Zellen (CD3-CD40+) auf nicht nachweisbare Konzentrationen supprimiert. Eine Erholung begann bei der 10-mg/kg-Dosis in der 6. Woche und bei den 50-mg/kg und 100-mg/kg-Dosierungen in der 14. Woche. Die durchschnittliche Ausschaltung des lymphatischen Gewebes in der 20. Woche betrug mit der 100-mg-Dosis 52% (Knochenmark), 0,8% (Milz) und 3% (Lymphknoten). Die Ausschaltung der peripheren und lymphatischen B-Zellen hatte sich bis zur 43. Woche vollständig erholt. RPC1063 Fingolimod ist ein oraler Modulator des Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptors (S1P), der mit 4 der 5 bekannten S1P-Rezeptoren interagiert (S1P1, 3, 4, 5). [6] Es wird vermutet, dass Fingolimod die entzündliche Aktivität bei MS durch Internalisierung von S1P- Rezeptoren reduziert, wodurch die Wanderung von T- und B-Zellen aus den Lymphknoten ins Blut gehemmt wird. Fingolimod bindet außerdem an S1P-Rezeptoren im zentralen Nervensystem (ZNS), was ebenfalls neuroprotektive Wirkungen auslösen kann. [6] Pg.6

7 Um die Wirksamkeit und Sicherheit von Fingolimod zu erhöhen, ist RPC1063, ein S1P-Rezeptormodulator mit einer höheren Selektivität, in der Entwicklung. RADIANCE, eine randomisierte, doppelverblindete, placebokontrollierte Studie zu RRMS umfasste 258 Patienten. Die Probanden wurden über einen Zeitraum von 24 Wochen in einem Verhältnis von 1:1:1 randomisiert und erhielten entweder niedrigdosiertes RPC1063 (0,5 mg; n=87), hochdosiertes RPC1063 (1,0 mg; n=83) oder Placebo (n=88). [7] Nahezu alle Probanden beendeten die Studie. Mit beiden Dosierungen von RPC1063 wurde, verglichen mit Placebo, der primäre Endpunkt einer Reduzierung der kumulativen Anzahl Gadolinium-anreichernder Läsionen laut MRT in der 12. bis 24. Woche erreicht. Die durchschnittliche Anzahl der MRT-Läsionen betrug 11,1 (± 29,9) für Placebo gegenüber 1,5 (± 3,7) für niedrigdosiertes RPC1063 und 1,5 (± 3,4) für hochdosiertes RPC1063 (P <0,0001 für beide Dosierungen gegenüber Placebo). Darüber hinaus reduzierte RPC1063 die Anzahl Gadolinium-anreichernder Läsionen nach 24 Wochen gegenüber Placebo; Placebo (3,2 ± 9,8), niedrige Dosis (0,3 ± 0,9) und hohe Dosis (0,2 ± 0,6) (P <0,0001 für beide Dosierungen gegenüber Placebo). Außerdem senkte RPC1063 die kumulative Anzahl neuer und sich vergrößernder T2-Läsionen in der 12. bis 24. Woche; Placebo (9,0 ± 20,9), niedrige Dosis (1,4 ± 3,2) und hohe Dosis (0,8 ± 1,9) (P < 0,0001 für beide Dosierungen gegenüber Placebo). Unter RPC1063 zeigte sich eine tendenzielle Reduzierung der annualisierten Schubrate (niedrige Dosis 31%, P =0,27; hohe Dosis 53%; P =0,053). Im Hinblick auf unerwünschte Ereignisse betrug die maximale Abnahme der mittleren stündlichen Herzfrequenz während der ersten 6 Stunden nach der ersten Dosis von RPC1063 <2 Schläge pro Minute bezogen auf den Ausgangswert. Es gab keine Fälle von Bradykardie mit weniger als 45 Schlägen pro Minute. Drei der mit RPC1063 behandelten Patienten hatten transiente Erhöhungen der Alanin- Aminotransferase-Werte auf das 3-fache der oberen Normgrenze, die trotz fortgesetzter Behandlung zurückgingen. Bei keinem der Patienten kam es zu nennenswerten unerwünschten Ereignissen, die Herz, Lunge oder Augen betrafen. Der Phase-III- Abschnitt der RADIANCE-Studie, die RPC1063 mit Interferon β-1a vergleicht, läuft zurzeit. MOR103 MOR103, ein neues Medikament in einer frühen Entwicklungsphase, ist ein humaner monoklonaler Antikörper, der an den Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (GM-CSF) bindet. [8] Experimente mit autoimmuner Enzephalomyelitis deuten darauf hin, dass die Hemmung von GM-CSF ein effektiver Ansatz für die Behandlung von MS sein könnte. MOR103 wurde bei 31 erwachsenen Probanden mit RRMS oder sekundär progredienter MS (SPMS) mit Schüben in einer dosiseskalierenden Sicherheitsstudie der Phase Ib beurteilt. In dieser doppelverblindeten, placebokontrollierten Studie erhielten die Probanden alle zwei Wochen eine intravenöse Infusion von Placebo (n=6) oder 0,5 mg/kg MOR103 (n=8), 1 mg/kg MOR103 (n=8) oder 2 mg/kg MOR103 (n=9). Die häufigsten behandlungsbedingten, unerwünschten Ereignisse waren Nasopharyngitis und Kopfschmerzen. Obwohl unerwünschte Ereignisse bei 100% der Patienten in der Placebo-Gruppe, der 0,5 mg/kg-gruppe und der 1 mg/kg-gruppe, sowie bei 89% der Patienten in der 2 mg/kg-gruppe auftraten, brach keiner der Patienten die Studie aufgrund unerwünschter Ereignisse ab. Es gab keine durch Infusion verursachte Reaktionen oder Todesfälle. MS-Schübe traten bei 3 Patienten auf Placebo, 5 Patienten in der 0,5 mg/kg-gruppe, 1 Patient in der 1 mg/kg-gruppe und keinem Patienten in der 2 mg/kg-gruppe auf. Die Patienten entwickelten keine Antikörper gegen MOR103. Pharmakokinetische Studien zeigten eine terminale Halbwertszeit von 17 Tagen und eine lineare Korrelation der Zunahme der Dosis und der Serumkonzentration. Pg.7

8 Neue Therapien für MS, Teil 2: Erkenntnisse vom Internationalen MS-Kongress 2014 Teil 2: Neue Daten zu aktuellen DMT Verlust von Hirnvolumen und Fingolimod Ein aktuelles Maß der Wirksamkeit einer Behandlung in klinischen Studien zu RRMS ist die Freiheit von Krankheitsaktivität (auch bekannt als Fehlen von Anzeichen für Krankheitsaktivität, no evident disease activity, NEDA), was normalerweise als das Fehlen von klinischen Schüben, Behinderungsprogression und MRT-Aktivität definiert wird. Üblicherweise wird der Verlust von Hirnvolumen nicht in diese Definition einbezogen (hauptsächlich weil er mit den derzeitigen Bildgebungsverfahren schwer zu messen ist). Hirnatrophie beginnt jedoch frühzeitig im Verlauf von MS und spiegelt die fortlaufende Schädigung des ZNS wider. Um die Wirkung von Fingolimod auf Hirnatrophie zu beurteilen, wurden die Ergebnisse der zweijährigen Phase-III-Studien FREEDOMS [9] und FREEDOMS II [10] zusammengefasst. [11] In dieser Analyse waren nach der traditionellen Definition 31% der 783 Probanden, die 0,5 mg Fingolimod erhielten, krankheitsfrei im Gegensatz zu 9,9% der 773 Probanden, die Placebo erhielten (Odds Ratio [OR] 4,7, P <0,0001). Als die Definition geändert und um den Verlust von Hirnvolumen (von mindestens 0,4% pro Jahr) erweitert wurde, waren 19,7% der mit Fingolimod behandelten Probanden krankheitsfrei im Gegensatz zu 5,3% der mit Placebo behandelten Probanden (OR 4,41; P <0,0001). (Der Verlust von Hirnvolumen in gesunden Personen beträgt etwa 0,2% pro Jahr.) Diese Daten legen nahe, dass der Verlust von Hirnvolumen als ein sensitives, objektives Maß der Wirksamkeit für klinische Studien und Patienten-Monitoring in Betracht gezogen werden sollte. Glatirameracetat Dr. Jeffrey Cohen, Leiter des Mellen Center der Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio, USA stellte die Ergebnisse der randomisierten, doppelverblindeten neunmonatigen GATE-Studie vor, die generisches Glatirameracetat mit dem Markenpräparat (Copaxone ; Teva Neuroscience, North Wales, PA) verglich. [12] Die Probanden waren zwischen 18 bis 55 Jahre alt, hatten im vorangegangenen Jahr mindestens einen Schub und hatten laut MRT 1 bis 15 Gadolinium-anreichernde Läsionen. Die 794 Probanden (66% Frauen) wurden in einem Verhältnis von 4,3:4,3:1 randomisiert und erhielten entweder generisches Glatirameracetat (n=353), Copaxone (n=357) oder Placebo (n=84). Die durchschnittliche Anzahl der Gadolinium-anreichernden T1-Läsionen, der primäre Endpunkt, betrug 0,42 (für generisches Glatirameracetat) gegenüber 0,39 (für Copaxone), was innerhalb der vordefinierten Äquivalenzgrenzen lag. Beide waren signifikant geringer verglichen mit der Placebogruppe (P <0,001). Die annualisierten Schubraten waren in allen drei Studienarmen vergleichbar: 0,31 (generisches Glatirameracetat), 0,41 (Copaxone) und 0,39 (Placebo). Der EDSS war in allen drei Gruppen stabil. Unerwünschte Ereignisse waren für generisches Glatirameracetat und Copaxone ähnlich im Hinblick auf Häufigkeit und Schweregrad. Schmerzen, Juckreiz, Rötungen, Schwellungen oder Verhärtungen waren stärker ausgeprägt mit generischem Glatirameracetat und Copaxone als mit Placebo. Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit über einen Zeitraum von zwei Jahren stehen noch aus. Generisches Glatirameracetat ist noch nicht von der FDA oder der European Medicines Agency zugelassen. Glatirameracetat zur Behandlung von RRMS wurde ursprünglich für eine Dosierung von 20 mg/ml täglich zugelassen. Um die Therapietreue zu verbessern, wurde eine Formulierung mit einer höheren Dosierung (40 mg/ml 3 mal pro Woche) entwickelt. Dieses neue Präparat erhielt die Zulassung der FDA im Januar Wie angenehm und einfach die Patienten die neue Formulierung mit der höheren Dosierung und geringeren Einnahmehäufigkeit empfanden, wurde in der GLACIER-Studie beurteilt. [13] Patienten, die älter als 18 Jahre waren (n=209, 82% Frauen, Durchschnittsalter 51 Jahre) mit RRMS und EDSS-Scores von 0 bis 5,5, die mindestens 6 Monate mit Glatirameracetat behandelt wurden, wurden in einem Verhältnis von 1:1 randomisiert und erhielten für 4 Monate entweder weiterhin 20 mg/ml Glatirameracetat oder wurden auf 40 mg/ml Glatirameracetat umgestellt. Vor Behandlungsbeginn erwarteten 87% der Probanden, dass die Dosierung von 40 mg/m Glatirameracetat angenehmer und einfacher sein würde als 20 mg/ml Glatirameracetat. 8% erwarteten keinen Unterschied und 3% dachten, es wäre weniger angenehm und komplizierter. Die Scores des Fragebogens Treatment Satisfaction Questionnaire for Medication-9 änderten sich um 1,75 vom Ausgangswert in der 20 mg/ml-glatirameracetat-gruppe und um 8,75 in der 40 mg/ml-gruppe, was die Erwartungen der Patienten bestätigte, dass eine höhere Dosierung verbunden mit einer weniger häufigen Injektion angenehmer und einfacher in der Anwendung ist. Pg.8

9 PEGyliertes Interferon (PEGinterferon) In einem weiteren Versuch, die Therapietreue durch Senken der Dosierungsfrequenz zu verbessern, wurde die Wirksamkeit von PEGinterferon β-1a als zweimal im Monat verabreichte Injektion untersucht. [14] In der ADVANCE-Studie wurden 1512 Patienten mit RRMS in einem Verhältnis von 1:1:1 randomisiert und erhielten entweder alle zwei Wochen 125 mg PEGinterferon, alle vier Wochen 125 mg PEGinterferon oder Placebo. Nach dem ersten Jahr wurden die mit Placebo behandelten Patienten auf eine der beiden PEGinterferon-Dosierungen umgestellt. Deutlich weniger der alle zwei Wochen mit PEGinterferon behandelten Patienten hatten einen Schub mit anhaltender Behinderungsprogression (n=6) gegenüber Patienten auf Placebo im ersten Jahr (n=24). Dies ist eine Senkung um 75% (P <0,001). Darüber hinaus kam es in deutlich weniger Patienten (n=10), die seit Studienbeginn alle zwei Wochen mit PEGinterferon behandelt worden waren, zu einer anhaltenden Behinderungsprogression im Vergleich zu Patienten, die nach einem Jahr von Placebo auf PEGinterferon umgestellt wurden (n=30; P =0,001). PEGinterferon wurde von der FDA im August 2014 zugelassen. Einblick von Experten: Neue Mittel in den späten Phasen klinischer Studien zu MS bieten Neurologen in Zukunft eine zunehmende Anzahl neuer Behandlungsmethoden und -optionen, bringen aber auch eine Reihe neuer Probleme mit sich. Monoklonale Antikörper, unter anderem Alemtuzumab und Daclizumab sind Beispiele für einen modernen Ansatz der klinischen Forschung zu MS, da beide Mittel neue Wirkungsmechanismen zur Behandlung dieser Krankheit einsetzen -- sie haben die Zielmoleküle CD52 bzw. CD25 -- und beide positive klinische Studien durchlaufen haben, deren Design direkte Head-to-Head- Vergleiche mit bereits zugelassenen injizierbaren Mitteln ermöglichten. Aus dem gleichen Grund hat jedes dieser Mittel ein einzigartiges Profil von Nebenwirkungen und Überwachungsanforderungen, und wir warten auf die Entscheidungen der Zulassungsbehörden, wie diese Mittel in die Praxis eingeführt werden können. Ocrelizumab, der monoklonale Anti-CD20-B- Zell-Antikörper, ist das nächste Mittel, das vermutlich in kurzer Zeit die Phase-III-Studien abschließen wird. Diese Daten werden angesichts des Erfolgs dieses Mittels in seiner klinischen Phase-II-Studie mit Spannung erwartet. Neueste Informationen zu Fingolimod im Hinblick auf Hirnatrophie liefern Erkenntnisse darüber, wie dieses Mittel den Krankheitsverlauf von MS über die Wirkung auf Schubraten und neue MRT-Läsionen hinaus modulieren könnte. Und die neuen, vor kurzem zugelassenen Formulierungen von Interferon und Glatirameracetat mit weniger häufigen Dosierungen geben Medizinern die Möglichkeit, Mittel mit bekannten Wirkungsmechanismen und bewährten Sicherheitsprofilen weiterhin einzusetzen, jedoch jetzt mit verbesserten Behandlungszeitplänen. Pg.9

10 Neue Therapien für MS, Teil 2: Erkenntnisse vom Internationalen MS-Kongress 2014 Teil 3: Biomarker, Risikostratifizierung und patientenspezifische Anpassung von Behandlungsergebnissen Abgesehen von MRT-Bildgebung stehen dem praktizierenden Arzt keine Biomarker zur Vorhersage des Ansprechens des Patienten auf eine bestimmte Therapie aus der Menge der verfügbaren Behandlungsmethoden für MS zur Verfügung. Biomarker, die das Ansprechen auf eine laufende Therapie bewerten, werden ebenfalls aktiv untersucht. Forschungsarbeiten aus dem Labor von Dr. Suhayl Dhib-Jalbut s an der Rutgers Robert Wood Johnson Medical School in New Brunswick, New Jersey, USA deuten darauf hin, dass zwei humane Leukozytenantigen (HLA)-Klasse II-Haplotypen gute Biomarker für die Prognose eines klinischen Ansprechens auf Glatirameracetat sein könnten. [15] Wenn Probanden beide Haplotypen, DR15+DQ6+ und DR17-DQ2, hatten, bestand eine 71%ige Wahrscheinlichkeit des Ansprechens dieser Patienten auf Glatirameracetat. Dagegen prognostizierte die entgegengesetzte Kombination von HLA DR15-DQ6- und DR17+DQ2+ eine Ansprechrate von nur 17%. Andere Daten legen nahe, dass ein Anstieg von IL-10 oder IL-4 und ein Rückgang von IL-18, Caspase 1 oder Tumornekrosefaktor 3 bis 6 Monate nach Beginn der Glatirameracetat-Behandlung mit einem klinischen Ansprechen korreliert. Biomarkerkandidaten für das Ansprechen auf Interferon wurden ebenfalls identifiziert. [15] So hatten beispielsweise Patienten, die 12 Monate lang mit Interferon β-1b behandelt wurden und bei denen Schübe auftraten, nach 6 Monaten deutlich höhere Konzentrationen von IL-17A (P =0,036). Auf der anderen Seite hatten Patienten, bei denen keine Schübe auftraten, nach 3 Monaten höhere BDNF (brain-derived neurotrophic factor)-konzentrationen (P =0,028). Eine Änderung in den IL- 4- Ausgangskonzentrationen korrelierte reziprok mit Behinderung, wohingegen eine Änderung der Ausgangswerte des Verhältnisses von IL-10 zu Interferon γ mit Schüben korrelierte. Darüber hinaus ging die Anzahl der CXCR3+CD8+ T-Zellen im Laufe der Behandlung bei Patienten zurück, die keine Schübe hatten. Mehrere Biomarker werden derzeit untersucht, die das Ansprechen auf eine Behandlung mit Natalizumab vorhersagen lassen, u. a. die sehr späte Antigen-4-Expression in T-Zellen, lösliches vaskuläres Zelladhäsionsmolekül - 1, leichte und schwere Ketten von Neurofilamenten im Liquor, Fetuin-A im Liquor, CD5-positive B-Zellen im Liquor und CD34-positive Blutzellen. In einer Studie zu Biomarkern im Liquor korrelierten die Konzentrationen der leichten Neurofilamentketten und Osteopontin mit MRT-Befunden in 41 aufeinanderfolgenden Patienten mit klinisch isoliertem Syndrom. [16] Messungen des Hirnvolumens mittels MRT wurden als entweder gering oder hoch für das Volumen der grauen Substanz, das Volumen der peripheren grauen Substanz, das Volumen der weißen Substanz und das Ventrikelvolumen eingestuft. Ein Corpus-Callosum-Index wurde ebenfalls etabliert. Höhere Konzentrationen von Neurofilamenten im Liquor traten bei Patienten mit einem geringen Volumen der grauen Substanz auf, verglichen mit Patienten mit einem hohen Volumen der grauen Substanz (P =0,03); sowie mit einem geringen Volumen der peripheren grauen Substanz verglichen mit einem hohen Volumen der peripheren grauen Substanz (P =0,01). In einer multivariaten Analyse mit Alter, Geschlecht, Anzahl von T2- und anreichernden Läsionen sowie der Anzahl der oligoklonalen Banden im Liquor als Kovariaten konnte auf Grundlage der Konzentrationen der Neurofilamente im Liquor das Volumen der grauen Substanz (P =0,01) und der peripheren grauen Substanz (P =0,008) unabhängig voneinander vorausgesagt werden. Die Osteopontin-Konzentrationen allein prognostizierten den Corpus-Callosum-Index (P =0,05). Zirkulierende Micro-RNAs (mirnas) sind nicht-kodierende, einzelsträngige RNA-Moleküle, die die Genexpression und Proteinsynthese regulieren und im Plasma und Serum gemessen werden können. [17] Im Labor von Dr. Howard Weiner am Brigham and Women s Hospital, Harvard Medical School, in Boston, Massachusetts, USA, wurden zirkulierende mirnas nachgewiesen, anhand derer sich RRMS von progredienter MS unterscheiden ließ. Darüber hinaus hatten Patienten mit benigner MS andere mirnas als Patienten, bei denen laut EDSS MS vorlag, oder als gesunde Kontrollprobanden. Die mirnas unterschieden sich auch beim selben Patienten in Abhängigkeit vom Vorhandensein bzw. der Abwesenheit Gadolinium-anreichernder MRT-Läsionen. Eine der klinischen Folgen der Anwendung einer wirksamen Therapie wie z. B. Natalizumab ist das mögliche Auftreten eines Rebound -Effekts der Krankheitsaktivität, wenn die Behandlung endet. [18] Wegen des PML-Risikos müssen Patienten Natalizumab unter Umständen absetzen. Es wurde eine hohe Entzündungsaktivität nach dem Absetzen von Natalizumab beobachtet, und es ist unklar, ob dies eine Exazerbation der zugrunde liegenden MS reflektiert oder eine Entzündungsreaktion auf das Absetzen von Natalizumab ist. Die beste Vorgehensweise für eine Umstellung von Natalizumab auf eine andere Therapie wird zurzeit untersucht. Pg.10

11 Nach Ansicht vieler Experten ist das beste Maß für die Wirksamkeit einer krankheitsmodifizierenden Therapie die Freiheit des Patienten von Krankheitsaktivität bzw. (nach der neuen Terminologie) das Erreichen von NEDA. Dieser zusammengesetzte Endpunkt wurde auf mehreren Sitzungen während des ACTRIMS-ECTRIMS-Treffens 2014 diskutiert. [11,19] Klinische Studien von neuen krankheitsmodifizierenden Mitteln konzentrieren sich normalerweise auf annualisierte Schubrate, Behinderungsprogression und neue oder sich vergrößernde T2-Läsionen und Gadolinium-anreichernde T1-Läsionen laut MRT. Diese Kriterien wurden in den klinischen Studien von Alemtuzumab, Cladribin, Dimethylfumarat, Fingolimod und der Kombination von Interferon β-1a und Glatirameracetat angewandt. Freiheit von nachweisbarer Krankheit ist ein erreichbares Ziel bei bis zu 50% der Patienten in diesen Studien. Medikamente mit einer höheren antiinflammatorischen Aktivität und stärkeren neuroprotektiven Eigenschaften sind notwendig, um den Prozentsatz der Patienten zu erhöhen, die einen krankheitsfreien Status erreichen. Die Diskussion um eine Erweiterung des Begriffs NEDA und der Einbeziehung anderer Parameter, wie z. B. einer Verringerung der Hirnatrophie-Rate, wird fortgesetzt. Einblick von Experten: Trotz der Verfügbarkeit zahlreicher zugelassener Mittel für die Behandlung von MS, die eine Reihe von Wirkungsmechanismen aufweisen, ist die Fähigkeit, patientenspezifische Behandlungsentscheidungen für einzelne Patienten zu treffen, noch immer nicht in Reichweite. Neue Daten zu Biomarkern können helfen, Prognosen für individuelle Patienten zu verbessern und DMTs auf der Grundlage des biologischen Hintergrundes sachkundiger auszuwählen und zu überwachen. Die Arbeit von Dr. Dhib-Jalbut ist ein Modell für die Identifizierung von Haplotypen und Immunprofilen, die das Ansprechen auf sowohl Glatirameracetat als auch Interferon vorhersagen. Obwohl es noch nicht kommerziell erhältlich ist, vermitteln diese Arbeiten eine Vorstellung vom Biomarker-Profiling, wie wir es in naher Zukunft zum Zeitpunkt der MS-Diagnose oder der Therapieauswahl für MS möglicherweise durchführen werden können. In Bezug auf Natalizumab wird eine ähnlich große Aufmerksamkeit auf Biomarker gerichtet, die ein Risiko prognostizieren, insbesondere in Bezug auf Antikörper gegen das JC- Virus und das damit verbundene PML-Risiko. Biomarker zur Identifizierung von Patienten, bei denen dieses Mittel wahrscheinlich anschlägt, könnten uns jedoch helfen, das Nutzen-Risiko-Verhältnis für individuelle Patienten zu maximieren. Biomarker werden nicht nur bei der Auswahl von Mitteln zur Behandlung von MS entscheidend sein, sondern auch im diagnostischen und prognostischen Bereich. Die Arbeit von Dr. Weiner an der Harvard Medical School verdeutlicht die spannende Möglichkeit, dass progrediente MS-Formen über Profile der zirkulierenden mirnas identifiziert werden können. Dies würde entscheidend zu unserem Behandlungsansatz bei progredienter Krankheit beitragen, die aktuell noch immer nur auf der Basis der klinischen Symptomatik beschrieben wird. Und schließlich besteht auch ein Bedarf an Biomarkern im Liquor für die Krankheitsaktivität und den Schweregrad von MS. Obwohl Analysen der Rückenmarksflüssigkeit auf oligoklonale Banden, IgG-Syntheserate und IgG-Index seit langer Zeit ein Teil des diagnostischen Repertoires sind, können neue Biomarker, wie z. B. leichte Neurofilamentketten und Osteopontin, weitere Informationen zum Schweregrad der Krankheit liefern, die uns momentan fehlen. Pg.11

12 Neue Therapien für MS, Teil 2: Erkenntnisse vom Internationalen MS-Kongress 2014 Teil 4: Neue wissenschaftliche Entwicklungen zu MS Benigne MS Benigne MS ist eine Bezeichnung, die auf Patienten angewandt wird, die seit langer Zeit MS haben, jedoch mit nur wenigen Schüben und einer mäßigen Krankheitsprogression. Wissenschaftler verglichen 34 Patienten mit benigner MS (EDSS 3, Durchschnittsalter 46,9 Jahre, mittlere Krankheitsdauer 21,9 Jahre) mit 35 Patienten mit nicht-benigner MS (Durchschnittsalter 49,1 Jahre, mittlere Krankheitsdauer 20,4 Jahre) und 44 Patienten mit SPMS (Durchschnittsalter 54,8 Jahre, mittlere Krankheitsdauer 24,3 Jahre). [20] Zwischen den 2 Gruppen gab es keinen Unterschied in den Ausgangswerten für die T2-Läsionslast der weißen Substanz (P =0,06). Der Ausgangswert für die mittlere Dicke der Hirnrinde war deutlich größer in der Gruppe mit benigner MS (2,365 mm) gegenüber der Gruppe mit nicht-benigner MS (2,298 mm) und der SPMS-Gruppe (2,262 mm; P <0,01). Nach 3 Jahren war die Dicke der Hirnrinde größer in der Gruppe mit benigner MS (2,358 mm) gegenüber der Gruppe mit nichtbenigner MS (2,298 mm) und der SPMS-Gruppe (2,260 mm; P <0,05). Die normalisierten Ausgangswerte für das Volumen der tiefen grauen Substanz waren signifikant höher bei Patienten mit benigner MS (3,4) gegenüber der nicht-benignen MS-Gruppe (3,2) und der SPMS-Gruppe (3,2; P <0,01). Nach 2 Jahren waren die normalisierten Werte für das Volumen der tiefen grauen Substanz signifikant höher in der benignen MS-Gruppe (3,35) gegenüber der nicht-benignen MS-Gruppe (3,17) und der SPMS- Gruppe (3,17; P <0,05). Nach 2 Jahren wiesen die Patienten in der nicht-benignen MS-Gruppe und in der SPMS-Gruppe eine deutlich höhere Atrophie der tiefen grauen Substanz auf (P <0,01), sowie eine regionale Verdünnung der Hirnrinde in den Temporallappen, was bei den Patienten in der Gruppe mit benigner MS nicht beobachtet wurde. Reparatur durch Oligodendrozyten Bei MS wird Myelin im Zentralnervensystem beschädigt oder zerstört. Daher ist das Verständnis der möglichen Mechanismen der Reparatur von Myelin durch Oligodendrozyten entscheidend für die Verhinderung einer irreversiblen Axonschädigung. Im Rückenmark von Mäusen stimuliert die Behandlung mit transformierendem Wachstumsfaktor (TGF)β1 die Proliferation von Oligodendrozyten, wohingegen Activin B deren Reifung stimuliert. [21] Eine Kombinationsbehandlung mit ttgfβ1 und Activin B führte zu einer Erhöhung der Anzahl reifer Oligodendrozyten über den Smad2- und Smad3-vermittelten Signalweg. Diese Beobachtung wird gestützt durch die Erkenntnis, dass Smad3 -/- -Mäuse eine geringere Anzahl reifer und unreifer Zellen haben und die Myelinisierung bei ihnen verzögert ist. Oligodendrozyten-Vorläuferzellen sind im gesamten zentralen Nervensystem verteilt und sind hauptsächlich für die Remyelinisierung verantwortlich. [22] Durchflusszytometrie von Hirnen ausgewachsener Mäuse, die PDGF-aR exprimieren, legen nahe, dass Oligodendrozyten-Vorläuferzellen bei Aktivierung zu einem neugeborenen-ähnlichen Transkriptom zurückkehren. Zwei Gene des angeborenen Immunsystems, IL-1β und CCL2, sind an der Aktivierungsreaktion beteiligt. Oligodendrozyten- Vorläuferzellen, die IL-1β oder CCL2 exprimieren, sind freier beweglich, weshalb sie in den geschädigten demyelinisierten Bereich wandern können. Die Lenkungsmoleküle Netrin-1 und Semaphorine der Klasse III sind nach Demyelinisierung hochreguliert und beeinflussen die Wanderung und Rekrutierung von ausgewachsenen Oligodendrozyten-Vorläuferzellen. Semaphorin 3F ist ein anziehendes Lenkungsmolekül, wohingegen Semaphorin 3A und Netrin-1 abstoßende Wirkungen zeigen. Fatigue (Müdigkeit) Neuronale Funktionsstörungen und Entzündungen können zu Müdigkeit beitragen, einem häufig vorkommenden, kräftezehrenden Symptom bei vielen Patienten mit MS. [23] Demyelinisierung führt zu einem Anstieg des Energiebedarfs, was durch kurzfristige mitochondriale Proliferation kompensiert werden kann. Effektor-Gedächtniszellen schalten von oxidativer Phosphorylierug auf aerobe Glykolyse (bekannt als der Warburg-Effekt), was Effektorfunktionen in proliferierenden Zellen stimulieren kann. Für experimentelle autoimmune Enzephalomyelitis wurde eine Korrelation der Veränderungen von 6 bedeutenden Stoffwechselwegen und 44 Metaboliten mit dem Schweregrad der Krankheit festgestellt. Laktat ist die Hauptenergiequelle für Neuronen. Es wird durch den Monocarboxylat-Transporter (MCT)-1 transportiert, der in der Membran von Oligodendrozyten hoch exprimiert ist. In Experimenten mit Labormäusen führte die durch Deletion oder Repression von MCT-1 hervorgerufene Beeinträchtigung des Laktattransports zu neuronalem Abbau. Pg.12

13 Genetik Das Internationale MS-Genetik-Konsortium berichtete von einer Wiederholungsstudie einer früheren genomweiten Studie, die mehr als Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNPs) bei Patienten und Kontrollprobanden erfasste. [24] Die Studienmethoden umfassten datengesteuerte expressionspriorisierte Integration für komplexe Merkmale (Datadriven Expression-Prioritized Integration for Complex Traits, DEPICT) zur Analyse von Stoffwechselwegen, Daten des Immune Variation Project über die RNA-Expression in Immunzellen und epigenomische Karten des Encyclopedia of DNA Elements Project (ENCODE) und Epigenome Roadmap Project als Referenz. Es wurden mehr als 45 neue Genvarianten identifiziert, die mit einer Prädisposition für MS in Verbindung stehen, mit 10 Haupthistokompatibilitätskomplex (MHC)-SNPs und mehr als 150 nicht- MHC-SNPs. Die Region EVI5 wies bis zu 4 neu identifizierte MS-Risikovarianten auf. Daten von 405 Probanden mit gereinigten CD4-T-Zellen und Monozyten zeigten, dass 29% der MS-Varianten mit RNA-Effekten monozyten-spezifisch und weitere 29% T-Zellspezifisch waren. Nicht-Th1/Th17/T reg -Prozesse und Myeloid-, NK- und CD8-Zellen spielen ebenfalls eine Rolle. Die Funktionen von B-Zellen und dendritischen Zellen können ebenfalls verändert sein. Intestinales Mikrobiom Abnormalitäten im menschlichen intestinalen Mikrobiom sind mit Autismus, Morbus Crohn, Adipositas und Typ-1-Diabetes in Zusammenhang gebracht worden und können eine Rolle bei der Entwicklung bzw. dem Verlauf von MS spielen. [25] Zwei nordamerikanische Translationale MS -Zentren (Mount Sinai in New York, New York, und University of California San Francisco [UCSF]) haben das MS Microbiome Consortium (MSMC) geschaffen, eine von unabhängiger Stelle genehmigte, multidisziplinäre Gemeinschaftsinitiative zur Untersuchung der Rolle des Mikrobioms bei MS. Bisher hat das MSMC Hunderte von Proben gesammelt und analysiert. Erste Ergebnisse zeigen deutliche Unterschiede auf der Gattungsebene im Mikrobiom von Patienten, die entweder mit Glatirameracetat behandelt wurden, oder nicht. Darüber hinaus wurden geografische Unterschiede zwischen den Zentren an der Ostküste (Mount Sinai) und der Westküste (UCSF) beobachtet, was einen möglichen Einfluss der Umwelt und der Ernährungsweise auf die Zusammensetzung des Mikrobioms widerspiegelt. In einer pädiatrischen Studie des intestinalen Mikrobioms wurden Stuhlproben von 20 Kindern mit RRMS (10 Mädchen, 10 Jungen, mittlere Krankheitsdauer 11 Monate, mittlerer EDSS 2) mit 16 gesunden Probanden verglichen (9 Mädchen, 7 Jungen). [26] Die Bestimmung der Bakterien erfolgte mit Hilfe des PhyloChip G3-Microarray. Es wurde jeweils der erste Stuhl des Tages des Kindes analysiert. Die Proben wurden auf Eis verschickt und bei - 80 C aufbewahrt. Im Vergleich mit der Kontrollgruppe, zeigten Kinder mit MS eine Anreicherung von Proteobakterien (Shigella und Escherichia-Arten) und Firmicutes (Clostridium-Arten) und eine Veminderung von Firmicutes (Eubacterium rectale) und Aktinobakterien (Corynebacterium-Arten) (P <0,01). Andere Faktoren als MS, die das intestinale Mikrobiom beeinflusst haben können, waren u. a. Exposition mit Antibiotika (2 Patienten, 1 Kontrollproband), mit Kortikosteroiden (8 Patienten, 2 Kontrollprobanden) und mit immunmodulierenden oder -supprimierenden Medikamenten (10 Patienten, 2 Kontrollprobanden). Wissenschaftler verglichen das intestinale Mikrobiom von 44 gesunden Kontrollprobanden aus dem PhenoGenetic-Projekt des Brigham and Women s Hospital (Boston, Massachusetts, USA) mit 53 Patienten des Partners MS Center (Brookline, Massachusetts, USA; unbehandelt [n=22], mit Glatirameracetat behandelt [n=13] oder mit Interferon behandelt [n=18]). [27] Mittels Hochdurchsatz- Sequenzierung wurde festgestellt, dass die einzelligen Mikroorganismen Archaea methanobrevibacteriaceae bei MS-Patienten im Vergleich mit Kontrollprobanden (P <0,00001) vermehrt auftraten. Darüber hinaus waren die Konzentrationen von Bakterien der Gattung Butyricimonas bei unbehandelten Patienten niedriger als bei der Kontrollgruppe. Butyricimonas produziert Butyrat, was entzündungshemmende Wirkungen hat. Die Konzentrationen von Bakterien der Familie Lachnospiraceae, die ebenfalls Butyrat produzieren, waren in unbehandelten MS-Patienten niedriger als in behandelten MS-Patienten. Antigenpräsentierende Zellen von MS-Patienten und T-Zell-spezifische Marker wie z. B. Interferon γ, ein mit MS assoziiertes proinflammatorisches Zytokin, standen in direktem Zusammenhang mit dem Vorhandensein oder der Abwesenheit von Archaea. Pg.13

14 Neue Therapien für MS, Teil 2: Erkenntnisse vom Internationalen MS-Kongress 2014 Einblick von Experten: Die neuen wissenschaftlichen Entwicklungen zu MS geben weiteren Aufschluss über die genetischen Grundlagen dieser Krankheit und über den Mechanismus, durch welchen der Krankheitsprozess uneinheitliche Symptome hervorbringt. Es ist bekannt, dass ein Teil der MS-Patienten eine benigne Form der Krankheit haben kann, aber die klinische Herausforderung einer Voraussage, bei welchen Patienten diese Form wahrscheinlich auftreten wird, besteht nach wie vor. Moderne MRT-Kenngrößen, einschließlich dem Volumen der Hirnrinde und der tiefen grauen Substanz, können einen Einblick in diese Frage geben und uns Kenntnisse über die intrinsischen Mechanismen der Akkumulation von Behinderungen -- oder dem Fehlen derselben -- bei einzelnen Patienten vermitteln. Auf zellulärer Ebene haben das wachsende Verständnis des Lebenszyklus und der Reparaturmechanismen von Oligodendrozyten das Potenzial, therapeutische Ziele für die Remyelinisierung zu schaffen, was der aktuelle Schwerpunkt intensiver präklinischer und klinischer Forschung ist. Schließlich wird das menschliche Mikrobiom zunehmend als ein leistungsfähiger Modulator von Immunfunktionen verstanden und sein potenzieller Einfluss auf Autoimmunkrankheiten im Allgemeinen und MS im Besonderen wird allmählich deutlich. Das Mikrobiom einer Person kann von diagnostischer, prognostischer und sogar therapeutischer Bedeutung sein, und mehrere Gruppen, unter anderem das MSMC, verfolgen dieses neue Gebiet der MS-Forschung. Schlussfolgerungen Neue, in der Planung befindliche Medikamente, wie beispielsweise Alemtuzumab, Daclizumab, Ocrelizumab, RPC1063 und, in einer früheren Entwicklungsphase, MOR103, werden, sobald sie zugelassen sind, das Behandlungsrepertoire für MS erweitern, unterschiedliche Wirkungsmechanismen bieten und hoffentlich zusätzlichen therapeutischen Nutzen bei der Kontrolle der MS- Krankheitsaktivität bringen. Die Verfügbarkeit von langfristig wirkenden Präparaten, wie PEGinterferon und Glatirameracetat (40 mg 3 mal pro Woche) kann die Therapietreue der Patienten verbessern und den Nutzen dieser bewährten Behandlungsmethoden steigern. Verbesserungen in der MRT-Technologie werden voraussichtlich dazu führen, dass Hirnatrophie ein Routinemesswert der Krankheitsaktivität werden wird. Wie in FREEDOMS und FREEDOMS II gezeigt, setzt die Einbeziehung der Hirnatrophie als ein Kriterium für NEDA neue Maßstäbe für eine effektive Behandlung, da aufgrund der strikteren Messgrößen der Therapiewirkung weniger Patienten als krankheitsfrei eingestuft werden können. Fortschritte in der Entwicklung von Biomarkern, die die vielfältigen Faktoren ergänzen, die bereits für eine patientenspezifische Anpassung der Therapie in Betracht gezogen werden, könnten eine neue Ära der effizienteren Wahl der Behandlungsmittel und der Verbesserung der Patienten-Outcomes einleiten. In naher Zukunft werden die Ergebnisse der Laborforschung zu Biomarkern vermutlich im klinischen Management von Patienten mit MS Anwendung finden. Grundlagenforschung zu den Mechanismen der Entwicklung von Oligodendrozyten und zur Myelin- Reparatur können zu neuen Behandlungswegen führen. Die Erstellung einer genomischen Referenzkarte mit mehr als 150 MS-Risikovarianten bereitet den Weg für ein besseres Verständnis der Art und Weise und der Ursachen der Entwicklung von MS in individuellen Patienten. Obwohl die intestinalen Mikroorganismen eines Menschen in ihrer Zusammensetzung von der Anwendung von Antibiotika sowie von der Ernährung und anderen Faktoren beeinflusst werden können, deuten erste Studien darauf hin, dass das intestinale Mikrobiom eine wichtige Rolle bei der Entwicklung und der Progression von MS spielen könnte. Forschung auf allen diesen Gebieten, die auf dem ACTRIMS-ECTRIMS-Treffen vorgestellt wurde, wird unser Wissen und die therapeutischen Möglichkeiten weiter vorantreiben. Pg.14

15 LITERATUR 1. Havrdova E, Arnold DL, Palmer J, et al. Disease-free outcomes with alemtuzumab: 3-year follow-up of the CARE-MS studies. Presented at: 2014 Joint ACTRIMS-ECTRIMS Meeting; September 10-13, 2014; Boston, MA. Abstract FC Kappos L, Selmaj K, Arnold DL, et al. Primary results of DECIDE: a randomized, double-blind, double-dummy, active-controlled trial of daclizumab HYP vs interferon β-a in RRMS patients. Presented at: 2014 Joint ACTRIMS-ECTRIMS Meeting; September 10-13, 2014; Boston, MA. Abstract FC Gold R, Giovannoni G, Selmaj K, et al; SELECT study investigators. Daclizumab high-yield process in relapsing-remitting multiple sclerosis (SELECT): a randomized, double-blind, placebo controlled trial. Lancet. 2013;381: Kappos L, Li D, Calabresi PA, et al. Ocrelizumab in relapsing-remitting multiple sclerosis: a phase 2, randomized, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet. 2011;378: Gelzeichter T, McKeever K, Auyeung-Kim D, et al. Reduction and reconstitution of B-cells in peripheral blood and lymphoid tissues in cynomolgus monkeys following administration of ocrelizumab. Poster presented at: 2014 Joint ACTRIMS-ECTRIMS Meeting; September 10-13, 2014; Boston, MA. Abstract P Killestein J, Rudick RA, Polman CH. Oral treatment for multiple sclerosis. Lancet Neurol. 2011;10: Cohen J, Arnold DL, Comi G, et al. Phase 2 results of the RADIANCE trial: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial of oral RPC1063 in relapsing multiple sclerosis. Presented at: 2014 Joint ACTRIMS-ECTRIMS Meeting; September 10-13, 2014; Boston, MA. Abstract LB Constantinescu CS, Asher A, Fryze W et al. Safety and pharmacokinetics of MOR103, a human antibody to granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, in patients with multiple sclerosis. Presented at: 2014 Joint ACTRIMS- ECTRIMS Meeting; September 10-13, 2014; Boston, MA. Abstract FC Kappos L, Radue EW, O Connor P, et al; FREEDOMS Study Group. A placebocontrolled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2010;362: Calabresi PA, Radue EW, Goodin D, et al. Safety and efficacy of fingolimod in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis (FREEDOMS II): a double-blind, randomized, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Neurol. 2014;13: Kappos L, Radue E-W, Freedman MS, et al. Inclusion of brain volume loss in a revised measure of multiple sclerosis disease-activity freedom: the effect of fingolimod. Presented at: 2014 Joint ACTRIMS-ECTRIMS Meeting; September 10-13, 2014; Boston, MA. Abstract FC Cohen JA, Belova A, Wolf C, et al. Generic glatiramer acetate is equivalent to Copaxone on efficacy and safety: results of the randomized double-blind GATE trial in multiple sclerosis. Free communication presentation at: 2014 Joint ACTRIMS-ECTRIMS Meeting; September 10-13, 2014; Boston, MA. Abstract FC Wolinsky JS, Borresen TE, Dietrich DW, et al. Convenience of glatiramer acetate 40 mg/ml three times weekly: evidence from the GLACIER study. Poster presentation at: 2014 Joint ACTRIMS-ECTRIMS Meeting; September 10-13, 2014; Boston, MA. Abstract P Kieseier BC, Scott TF, Newsome SD, et al. Peginterferon β-1a may improve recovery following relapses: data from the 2-year ADVANCE relapsing-remitting multiple sclerosis study. Poster presentation at: 2014 Joint ACTRIMS-ECTRIMS Meeting; September 10-13, 2014; Boston, MA. Abstract P Dhib-Jalbut S. Biomarkers of treatment response to MS disease therapies. Platform presentation at: 2014 Joint ACTRIMS-ECTRIMS Meeting; September 10-13, 2014; Boston, MA. Abstract PS Direnzo V, Tortorella C, Zoccolella S, et al. Cerebrospinal fluid osteopontin and neurofilament levels mark different brain atrophy patterns in clinically isolated syndrome. Poster presentation at: 2014 Joint ACTRIMS-ECTRIMS Meeting; September 10-13, 2014; Boston, MA. Abstract P Weiner HL. Circulating mirnas as disease biomarkers in multiple sclerosis. Platform presentation at: 2014 Joint ACTRIMS-ECTRIMS Meeting; September 10-13, 2014; Boston, MA. Abstract PS Cree BAC. Rebound after natalizumab discontinuation. Platform presentation at: 2014 Joint ACTRIMS-ECTRIMS Meeting; September 10-13, 2014; Boston, MA. Abstract PS Hartung HP. Is no evidence of disease activity a realistic treatment target? Platform presentation at: 2014 Joint ACTRIMS-ECTRIMS Meeting; September 10-13, 2014; Boston, MA. Abstract PS Ruet A. Two-year follow-up study assessing cortical and deep gray matter loss in benign multiple sclerosis. Free communication presentation at: 2014 Joint ACTRIMS-ECTRIMS Meeting; September 10-13, 2014; Boston, MA. Abstract FC Dutta DJ, Zameer A, Mariani JN, et al. Combinatorial actions of Tgfβ and Activin ligands promote oligodendrocyte development and CNS myelination. Platform presentation at: 2014 Joint ACTRIMS-ECTRIMS Meeting; September 10-13, 2014; Boston, MA. Abstract PS Lubetzki C. Remyelination in the adult central nervous system: mechanisms and perspectives. Hot Topics presentation at: 2014 Joint ACTRIMS-ECTRIMS Meeting; September 10-13, 2014; Boston, MA. Abstract HT Calabresi PA. Metabolomics, mitochondria and energy imbalance in MS. Hot Topics presentation at: 2014 Joint ACTRIMS-ECTRIMS Meeting; September 10-13, 2014; Boston, MA. Abstract HT Jager PD. The genomic map of multiple sclerosis: over 45 novel susceptibility variants and translation of genetics to biology. Late-breaking news presentation at: 2014 Joint ACTRIMS-ECTRIMS Meeting; September 10-13, 2014; Boston, MA. Abstract LB Baranzini SE, Datz-Sand I, Mazmanian SK, et al. The MS Microbiome Consortium (MSMC): an academic multi-disciplinary collaborative effort to elucidate the role of the gut microbiota in MS. Poster presentation at: 2014 Joint ACTRIMS-ECTRIMS Meeting; September 10-13, 2014; Boston, MA. Abstract P Tremlett H, Fadrosh D, Lynch S, et al. Gut microbiome in early pediatric multiple sclerosis: a case-control study. Poster presentation at: 2014 Joint ACTRIMS-ECTRIMS Meeting; September 10-13, 2014; Boston, MA. Abstract P Gandhi R, Glehn FV, Mazzola MA, et al. Gut microbiome is linked to immune cell phenotype in multiple sclerosis. Platform presentation at: 2014 Joint ACTRIMS-ECTRIMS Meeting; September 10-13, 2014; Boston, MA. Abstract P616. Pg.15