Apothekenbetriebsordnung Was ist neu für Rezeptur und Defektur? (ohne 35)

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1 Apothekenbetriebsordnung Was ist neu für Rezeptur und Defektur? (ohne 35) Ausschuss für Arzneimittelherstellung und Analytik R. Heimke-Brinck

2 Neue Apothekenbetriebsordnung 12.Juni 2012 Ein Jahr später 2

3 Relevante Novellierungen für die Herstellung 1a: Begriffsklärung 2a: QMS 4a: Hygienemaßnahmen 6: Herstellung und Prüfung allgemein 7: Rezepturarzneimittel 8: Defekturarzneimittel 11: Ausgangsstoffe 11a: Tätigkeiten im Auftrag 14: Kennzeichnung Neue Anforderungen an Räume, Personal, Hygiene und Arbeitsprozesse (aus BAK LL, ADKA LL, PIC LL (PR 010), EU-GMP- Guide) 3

4 1a Neue Begriffe Inprozesskontrollen Während der Herstellung: Dokumentation einfacher analyt. Merkmale: z.b. Wägeausdruck, ph (z.b. bei Cremes 1:10 Verdünnung mit WFI), LF, T, dokumentiertes 4 Augen-Prinzip Überwachung von Umgebung (bei sterilen AM) und Ausrüstung (z.b. Maschinendrehzahl z.b. bei Unguator oder Topitec) Sicherstellung der definierten Qualität 4

5 1a Neue Begriffe Kritische Ausrüstungsgegenstände: Produktberührende Teile (Reinigung, Hygiene) Kalibrierung Qualifizierung: Ausrüstungsgegenstände oder Umgebung Validierung: Arbeits-Prozesse 5

6 2a Qualitätsmanagementsystem nach Art und Umfang der pharm. Tätigkeiten Gewährleistet, dass Arzneimittel nach aktuellem Stand von Wissenschaft und Technik hergestellt werden BAK LL /abda.de 6

7 2a Qualitätsmanagementsystem BAK LL /abda.de REZEPTUR/DEFEKTUR Leitlinien und Kommentare Herstellung und Prüfung der nicht zur parenteralen Anwendung bestimmten Rezeptur und Defekturarzneimittel Arbeitshilfen zu der Leitlinie Herstellung der Zubereitungen zur Anwendung am Auge Wasser als Ausgangsstoff zur rezeptur- und defekturmäßigen Herstellung Empfehlungen der Bundesapothekerkammer zu Arbeitsschutzmaßnahmen bei Tätigkeiten mit Gefahrstoffen 7

8 2a Qualitätsmanagementsystem BAK LL /abda.de PRÜFUNG AUSGANGSSTOFFE/PRIMÄRPACKMITTEL Prüfung und Lagerung der Ausgangsstoffe Prüfung und Lagerung der Primärpackmittel Arbeitshilfe zu der Leitlinie FB»Prüfprotokoll für Packmittel gemäß 13 HYGIENEMANAGEMENT Leitlinie und Kommentar Hygienemanagement Arbeitshilfen zu der Leitlinie FB»Personalhygiene (Musterplan) CL»Raumhygiene (Musterprotokoll) CL»Rezepturherstellung (Hygieneprotokoll) 8

9 2a Qualitätsmanagementsystem BAK LL /abda.de PARENTERALIA-HERSTELLUNG Leitlinien und Kommentare Aseptische Herstellung applikationsfertiger Parenteralia mit toxischem Potenzial Herstellung und Prüfung applikationsfertiger Parenteralia ohne toxisches Potenzial Arbeitshilfe zu den Leitlinien FB»Prüfprotokoll für nicht in der Apotheke hergestellte Fertigarzneimittel gemäß 12 ApBetrO«9

10 2a Qualitätsmanagementsystem ADKA LL /adka.de Aseptische Herstellung und Prüfung applikationsfertiger Parenteralia (2013) Herstellung und Prüfung in der Krankenhausapotheke (2005) in Überarbeitung!! 10

11 2a Qualitätsmanagementsystem regelmäßige Selbstinspektionen Mindestens 1x jährlich (Empfehlung AATB 2013) Überprüfung der festgelegten Arbeitsabläufe durch pharm. Personal Dokumentations- und Umsetzungs-pflicht 11

12 2a Qualitätsmanagementsystem Umsetzung nachhalten: MTV Matrix! M=Maßnahmen T=Terminierung V=Verantwortlicher 12

13 2a Qualitätsmanagementsystem Teilnahme an externen Qualitätsüberprüfungen z.b. ZL Ringversuch, Revision durch Pharmazierat, externer Zertifizierer aber keine spezielles QM-System und externe Zertifizierung vorgeschrieben!! 13

14 3 Apothekenpersonal 3 Apothekenpersonal (1) Das Apothekenpersonal darf nur entsprechend seiner Ausbildung und seinen Kenntnissen eingesetzt werden und ist über die bei den jeweiligen Tätigkeiten gebotene Sorgfalt regelmäßig zu unterweisen. Die Unterweisung muss sich auch.. erstrecken auf Besonderheiten der Arzneimittel, die hergestellt, geprüft und gelagert werden. 14

15 Beurteilung der Wirksamkeit der Schulung Namentliche Fragebögen (MC) Anonyme Fragebögen Bewertung durch Trainer Mündliche Tests Zusammenfassende Abschlussdiskussion Individuelle Online Schulungen Nusser-Rothermundt/Heimke-Brinck 15

16 Nusser-Rothermundt/Heimke-Brinck 16 16

17 Namentliche Fragebögen (MC) Anonyme Fragebögen Bewertung durch Trainer Mündliche Tests Zusammenfassende Abschlussdiskussion Individuelle Online Schulungen Monitoring der Praxisumsetzung Nusser-Rothermundt/Heimke-Brinck 17

18 4a Hygienemaßnahmen Erstellen eines Hygieneplans zur Sicherstellung der mikrobiologischen Qualität: in schriftlicher Form Häufigkeit und Art der Reinigung/ Desinfektion zu verwendende Mittel und Geräte (Was, wann, wo, wie, womit) Dokumentationspflicht Verhalten des Personals am Arbeitsplatz (Schulung) Schutzkleidung 18

19 19 4a Hygienemaßnahmen

20 Formblatt Reinigung und Desinfektion Externer Dienstleister 4a Hygienemaßnahmen Bsp: Dokumentation FB- B Reinigung: Apotheke Monat: Abt. Jahr: Raum-Nr./Bez.: Durchführung der Reinigung erfolgt gemäß Reinigungs- und Desinfektionsplan der Apotheke Tag Tägliche Reinigung und Desinfektion Namenszeichen / Uhrzeit 1-2x wöchentliche Reinigung und Desinfektion Namenszeichen / Uhrzeit monatliche Reinigung und Desinfektion Namenszeichen / Uhrzeit

21 6 Allgemeine Vorschriften Herstellung und Prüfung Arzneimittelprüfung auch außerhalb der Apotheke Jede Apotheke mit Betriebserlaubnis Betrieb mit Erlaubnis nach 13 AMG Sachverständiger nach 65 Abs. 4 AMG Betrieb mit Erlaubnis nach Art.40 der Richtlinie 2001/83/EG (Human- AM) oder Art.44 der Richtlinie 2001/82/EG (Tierarzneimittel) Beachte auch 11a ApBO! Abgebende Apotheke: Mindestens Identitätsprüfung Prüfzertifikat des externen Betriebs Grundlage für dokumentierte Freigabe durch Apotheker 21

22 7 Rezepturarzneimittel Absatz 1a-c 1a: Herstellungsanweisung 1b: Plausibilitätsprüfung 1c: Herstellungsprotokoll 22

23 Herstellungsanweisung Rezeptur Vorher erstellt in schriftlicher Form und von Apotheker freigegeben Inhalt: o Geeignete Herstellungstechnik und Geräte für jeweilige Darreichungsform o Plausibilitätsprüfung o Kennzeichnung o Evtl. Inprozesskontrollen o Arbeitsplatzvorbereitung o Freigabe 23

24 Muster für eine Herstellungsanweisung für ein Rezepturarzneimittel Mindestens eine Anweisung pro Darreichungsform 24

25 25 Muster für eine Herstellungsanweisung für ein Rezepturarzneimittel

26 Plausibilitätsprüfung Rezeptur In Bezug auf: o o o o Dosierung Applikationsart Art, Menge und Kompatibilität der Ausgangsstoffe untereinander Stabilität, Haltbarkeit Freigabe durch Apotheker 26

27 27 Plausibilitätsprüfung Rezeptur

28 Plausibilitätsprüfung Rezeptur Muß eine Plausibilitätsprüfung bei jeder Rezeptur durchgeführt werden?? Ja, aber man kann bei ident. Rezepturen auf bereits durchgeführte Prüfungen verweisen. (Excel-tabelle) Muß eine Plausibilitätsprüfung auch bei standardisierten Rezepturen (z.b. NRF) durchgeführt werden?? Ja, denn die Prüfung schließt auch die Dosierung und den richtigen Applikationsweg ein. 28

29 Herstellungsprotokoll Rezeptur Beinhaltet: o Verweis auf Herstellungsanweisung o Art und Menge der Ausgangsstoffe (inkl. Ch.-B.) o Interne Prüfnummer (ermöglicht Rückverfolgbarkeit) o Herstellungsparameter o Evtl. Ergebnisse der Inprozesskontrollen o Name des Herstellers o Patientenname oder Herstell-Nr. und Name des verschreibenden Arztes o Organoleptische Prüfung inkl. Ergebnis o Freigabe durch Apotheker vor Abgabe 29

30 30 Muster für ein Herstellungsprotokoll für Rezepturarzneimittel

31 Analytische Endprüfung: Prüfung Rezeptur Kann entfallen, wenn durch Herstellungsverfahren, Inprozesskontrollen und/oder organoleptische Prüfung die Qualität der Arzneimittel gesichert ist. 31

32 8 Defekturarzneimittel Wird hergestellt nach: o Herstellungsanweisung o Herstellungsprotokoll Und Geprüft nach: o Prüfanweisung o Prüfprotokoll 32

33 Herstellungsanweisung Defektur Vorher erstellt in schriftlicher Form und von einem Apotheker freigegeben Beinhaltet folgende Festlegungen: o Ausgangsstoffe o Primäre Verpackungsmatrialien (Prüfung) o Ausrüstungsgegenstände o Vorbereitung des Arbeitsplatzes: Maßnahmen zur Vermeidung von Kreuzkontaminationen und Verwechslungen o Festlegung Arbeitsschritte, o Evtl. Inprozesskontrollen o Kennzeichnung o Freigabe durch Apotheker 33

34 Angaben zu: o o o o o o o o o Herstellungsprotokoll Defektur Verweis auf Herstellungsanweisung Herstellungsdatum und Chargenbezeichnung Art und Menge der Ausgangsstoffe (inkl. Ch.-B. oder interner Prüfnummer) Herstellungsparameter Ergebnisse Inprozesskontrollen Ausbeute, Anzahl abgeteilter Darreichungsformen Verfall- oder Nachtestdatum (z.b. bei Bulkware) Unterschrift Hersteller Freigabe durch Apotheker 34

35 Herstellungsprotokoll Defektur Herstellungsanweisung und protokoll kombinieren 35

36 Prüfanweisung Defektur Beinhaltet Angaben zu: o Art der Probenahme o Prüfmethode o Art der Prüfungen mit Soll- und Grenzwerten 36

37 Beinhaltet: o o o Datum der Prüfung Prüfergebnisse Freigabe durch Apotheker Prüfprotokoll Defektur Analytische Prüfung ist Pflicht!.. aber ist immer Identität, Reinheit und Gehalt zu prüfen??? 37

38 Prüfprotokoll Defektur AMG 4 Qualität: Qualität ist die Beschaffenheit eines Arzneimittels, die nach Identität, Gehalt, Reinheit, sonstigen chemischen, physikalischen, biologischen Eigenschaften oder durch das Herstellungsverfahren bestimmt wird. Umfang der Prüfung ist abhängig von: Risikobeurteilung (nach DAC, EDQM, APD) 38

39 Prüfprotokoll Defektur Risikobasiertes Stufenmodell nach DAC Anlage J Einteilung in Stufen gemäß Gefährdungspotential für den Patienten Beurteilung der AM-Sicherheit Art des Wirkstoffes (z.b. PharmEU, CMR) Dosierung Therapeutische Breite Darreichungsform und Applikationsart Parenteral, Auge, oral, topisch Sicherheit und Art des Herstellungsprozesses Asptisch,Sterilisation im Endbehältnis,Lösen,Verdünnen,unster.Abfüllen Chargengröße und Häufigkeit der Herstellung 39

40 Prüfprotokoll Defektur Risikobasiertes Stufenmodell nach DAC Anlage J Niedriges Risiko: einfache Analytik: Kontrolle der Einwaage, 4-Augenprinzip, ph,brechungsindex, einfache nasschemische Fällungs-/Farbreaktionen Mittleres Risiko: Einfache Analytik und halbquantitative Methoden (z.b. DC, Farbvergleiche) Hohes Risiko: Qualitative und Quantitative Methoden mit Gravimetrie, Titration,IR,UV/VIS,HPLC 40

41 Prüfprotokoll Defektur Risikobasierte Matrix nach EDQM Draft Resolution on quality and safety assurance requirements for mp prepared in pharmacies for the special needs of patients Punktesystem von 1 bis 5 (Multiplikation) : z.b. Darreichungsform: Salbe unsteril: 1 Infusionslsg 5 Produktionsmenge: mehr als 500: 3 mehr als Wirkstärke: mittel 3 Wirkstärke: 3 Herstellungsprozess: mischen 2 endsterilisiert 4 Anwendung: topisch 1 parenteral 5 Summe: Ab 100 Hochrisikoprodukt!! 41

42 Prüfprotokoll Defektur Ist bei Defekturen eine alleinige organoleptische Prüfung ausreichend?? bei Defekturen langt eine alleinige organoleptische Prüfung nicht aus!! (AATB) Bei welchen Darreichungsformen muß auf jeden Fall nachgewiesen werden, dass der Wirkstoff nach Art und Menge auch in der Defektur?? bei oralen und parenteralen AM ist ein Nachweis erforderlich, dass Wirkstoff nach Art und Menge in der Rezeptur ist (AATB) 42

43 11 Ausgangsstoffe Wirkstoffe, Bulk- und Konzentrate mit Wirkstoffen müssen Zertifikat über GMP-konforme Herstellung besitzen 43

44 11 Ausgangsstoffe Hilfsstoffe in AB,DAC Qualität Rezepturgrundstoffe z.b. Sebexol, Pasta Cordes, Ora Blend Kosmetika z.b. Asche Basis Creme, Excipial Feststellung ordnungsgemäßer Qualität der zu verwendenden Stoffe durch ein valides AZ und einem Ident-NW in der Apotheke 44

45 11 Ausgangsstoffe Valides AZ: Bestätigung einer Sachkundigen Person nach 14 AMG über die Einhaltung der pharmazeutischen Regeln bei Herstellung und Prüfung sowie deren pharmazeutischen Qualität Wenn kein valides AZ gemäß ApoBO 6 Absatz 3 und keine Identitätsprüfung gemäß 11 gemacht werden kann, was dann??? Die Rp ist abzulehnen!!(aatb) 45

46 11a Tätigkeiten im Auftrag Herstellung: Verblistern Herstellung bestimmter Arzneimittel (z.b. gebrauchsfertige Zytostatikalösungen, TPE) Prüfung: von in der Apotheke hergestellte Arzneimitteln (Defekturarzneimittel) Prüfung von Ausgangsstoffen (nicht Identität) 46

47 11a Tätigkeiten im Auftrag Herstellung und Prüfung im Auftrag ist nur zulässig: bei vorliegender ärztlicher Verordnung für die Zubereitung inkl. Prüfung auf mögliche Bedenken Mit schriftlichem Vertrag zwischen Dienstleister und Apotheke (z.b. bei der Mikrobiologie) Verantwortung für Apotheker die Qualität bleibt beim 47

48 Rezeptur 14 Kennzeichnung Defektur (gemäß 10 AMG) Name und Anschrift Apotheke evtl. Hersteller Menge des Inhalts Art der Anwendung (nicht nur äußerlich, innerlich!) Gebrauchsanweisung Wirkstoffe nach Art und Menge, Hilfsstoffe nach Art; evtl. nur Fertigarzneimittelname (oder offizinelle Salbengrundlage oder NRF Nummer) Name und Anschrift Apotheke Menge des Inhalts Art der Anwendung -kein Beipackzettel mehr vorgeschrieben! Wirkstoffe nach Art und Menge; bei Arzneimittel zur parenteralen oder topischen Anwendung oder Anwendung am Auge alle Hilfsstoffe nach Art Herstellungsdatum - Verwendbarkeitsfrist (Tag genau); Haltbarkeitsdauer (Evtl. Begleitdokument für) Vorsichtsmaßnahmen, Aufbewahrung, Entsorgung Verfallsdatum Hinweis für Vorsichtsmaßnahmen, Entsorgung, Aufbewahrung Name des Patienten bei Verschreibung - - Bezeichnung des Arzneimittels mit Angabe von Stärke und Darreichungsform - Chargenbezeichnung der Ausgangsstoffe, wenn nicht vorhanden Herstellungsdatum - Darreichungsform - Hinweis Verschreibungspflichtig, Apothekenpflichtig - Hinweis Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren - Verwendungszweck 48

49 Fazit Steigende Dokumentationspflicht Höherer Zeitaufwand Bessere Nachvollziehbarkeit Höhere Patientensicherheit Steigende Verantwortungs- und Zeitbedarf für Apotheker 49

50 Tipps Jahresschulungsplan Soweit möglich standardisierte Rezepturen nutzen (z.b. NRF) Standardherstellungsanweisungen für verschiedene Darreichungsformen und Herstellungsmethoden erstellen Checkliste Plausibilitätskontrolle Blanko Herstellungsprotokolle für Rezepturen erstellen (Rezepturanforderungen ins Protokoll integrieren) Herstellungsanweisung und -Protokoll kombinieren (Defektur) IN-Prozesskontrollen nutzen Checkliste Selbstinspektion für die Herstellung Vertragsvorlagen von externen Prüfdienstleistern einfordern 50

51 Tipps Literatur : GDP: Gesellschaft für Dermopharmazie LL Draft Resolution on Quality and safety assurance requirements for medicinal Products prepared in pharmacies (EDQM ) PZ Online DAC / NRF APD: Arbeitsgemeinschaft (ehrenamtlicher) Pharmazieräte Deutschlands: Resolutionen Ph.Helv 11;20.1/21.1 Regeln der Guten Herstellungspraxis für AM in kleinen Mengen 51

52 Neue ApoBO Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit! 52