7.3 Hereditäre Verhornungsstörungen

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1 7. Hereditäre Ekrankungen Hereditäre Verhornungsstörungen von <Markus Braun-Falco> Inhalt Einleitung Ichthyosen Vulgäre Ichthyosen Ichthyosis vulgaris X-chromosomal-rezessive Ichthyosis vulgaris Multipler Sulfatase-Mangel Refsum-Syndrom Kongenitale (nicht-epidermolytische) Ichthyosen Kollodiumbaby Autosomal-rezessive kongenitale Ichthyose Harlekin-Ichthyose Autosomal dominante kongenitale Ichthyose (Kongentiale) epidermolytische Ichthyosen Bullöse kongenitale ichthyosiforme Erythrodermie Brocq Ichthyosis bullosa Siemens Ichthyosis hystrix Curth-Macklin Peeling Skin Syndrome Syndrome mit kongenitaler Ichthyose Sjögren-Larsson-Syndrom Netherton Syndrom Chanarin-Dorfman Syndrom Morbus Gaucher Typ Conradi-Hünermann-Happle-Syndrom CHILD-Syndrom Trichothiodystrophie IFAP Syndrom Allgemeine Behandlungsempfehlungen bei Ichthyose Palmoplantare Hyperkeratosen Diffuse palmoplantare Hyperkeratosen Keratosis palmoplantaris diffusa Vörner-Unna-Thost Keratosis palmoplantaris diffusa transgrediens et progrediens Greither Keratosis palmoplantaris transgrediens et progrediens Mljet Keratosis palmoplantaris mutilans Vohwinkel Keratitis-Ichthyosis-Deafness -Syndrom Loricrin Keratoderma Olmsted Syndrom Klick Syndrom Huriez Syndrom Fokale palmoplantare Hyperkeratosen Keratosis palmoplantaris striata Keratosis palmoplantaris papulosa Buschke-Fischer-Brauer Fokale palmoplantare und gingivale Keratose Keratoderm mit Ösophagus-Karzinom Okulokutane Tyrosinämie Stachelartiges palmoplantares Keratoderm

2 2 7.3 Hereditäre Verhornungsstörungen Akrokeratoelastoidosis Ektodermale Dysplasien mit palmoplanteren Hyperkeratosen Papillon-Lefèvre-Syndrom Naegeli-Franceschetti-Jadassohn Syndrom Pachyonychia congenita Hidrotische ektodermale Dysplasie Schöpf-Schulz-Passarge Syndrom Syndrome mit ektodermalen Dysplasien und palmoplantaren Hyperkeratosen Naxos Syndrom Carvajal Syndrom Erythrokeratodermien Erythrokeratodermia variabilis Erythrokeratodermia progressive symmetrica Darier-Gottron Follikuläre Hyperkeratosen Keratosis follicularis Ulerythema ophryogenes Keratosis follicularis spinulosa decalvans Atrophoderma vermiculatum Dyskeratotisch-akantholytische Keratosen Dyskeratosis follicularis Darier-White Acrokeratosis verruciformis Hopf Morbus Hailey-Hailey Porokeratosen Hereditäre Verhornungsstörungen umfassen eine heterogene Gruppe erblicher Hautkrankheiten, deren Gemeinsamkeit eine Verhornungsstörung der Epidermis ist, welche sich klinisch im weitesten Sinne der Begrifflichkeiten als akanthotische Verdickung der Haut mit Hyperkeratose und Schuppung manifestiert. Zugrunde liegt ein Missverhältnis von Neubildung und Abschilferung der Hornschicht durch sowohl quantitative als auch qualitative Abweichungen im Differenzierungsprozess der Epidermis. Dabei ist das klinische Erscheinungsbild so variabel wie die zugrunde liegenden Gendefekte. Historisch wird eine Einteilung nach dem klinischen Erscheinungsbild vorgenommen, so auch im Folgenden (Tab.1). Doch ist es aufgrund der stetig steigenden Anzahl der molekulargenetisch aufgedeckten Ursachen in Zukunft durchaus vorstellbar, eine Einteilung nach rein genetischen Gesichtspunkten vorzunehmen. Tabelle 1: Einteilung der hereditären Verhornungstörungen Ichthyosen Palmoplantarkeratosen Erythrokeratodermien Follikuläre Hyperkeratosen Akantholytische Dyskeratosen Porokeratosen vulgaris (nicht-kongenital) Nicht epidermolytisch kongenital Epidermolytisch Syndrome mit kongentialer Ichthyose Diffus: palmoplantar, transgredient und progredient, mutilierend fokal (striär, punkförmig) bei ektodermalen Dysplasien bei Syndromen mit ektodermalen Dysplasien

3 7.3.1 Ichthyosen 7. Hereditäre Ekrankungen 3 Der Begriff Ichthyose kommt aus dem Altgriechischen ichthys und steht für Fisch. Fischschuppenerkrankungen zeichnen sich durch eine deutliche Schuppung der Haut aus. Diese kann unterschiedlicher Qualität sein und von weißlich feinmehliger/pityriasiformer Schuppung bis zu fest anhaftenden schwärzlich stachelartigen (hystrix) Hyperkeratosen reichen. Zumeist ist der Großteil des Hautorgans betroffen. Die Patienten klagen über Hauttrockenheit, Juckreiz und neigen zu Superinfektionen. Ein Teil der Ichthyosen ist mit weiteren Organbeteiligungen assoziiert (Tabelle 2). Tabelle 2: Einteilung der Ichthyosen Erbgang Krankheit Gen Protein Leitsymptom Ichthyosis vulgaris-gruppe Ichthyosis vulgaris X-chromosomale Ichthyosis Multipler Sulfatase Mangel Refsum- Syndrom Autosomalrezessive kongenitale Ichthyose Bathing suit Ichthyose Self healing collodium baby Harlekin- Ichthyose Autosomal dominante kongenitale Ichthyose SD FLG Filaggrin Pityriasiforme Schuppung mit Aussparung der Beugen, Ichthyosis-Hand/Fuß, 25% Atopie XCR STS Steroidsulfatase Ichthyosis nigricans, Hornhauttrübung, Kryptorchismus, verzögerte Geburt AR SUMF1 Formylglycingenerierendes Enzym AR PHYH Phytanoyl-CoA- Hydroxylase Milde Ichthyose, metachromatische Leukodystrophie, Mukopolysaccharidose Milde Ichthyose mit neuro-okuloophthalmo-ossärem Symptomkomplex Kongenitale (nicht-epidermolytische) Ichthyosen AR TGM1 Transglutaminase 1 Kollodium-Baby, Ektropium, Ohrdeformität, eher groblamelläre Schuppung, palmoplantare ABCA12 ABC Transporter Hyperkeratose Ichthyin Ichthyin ALOXE3 Lipoxygenase 3 ALOX12B 12R- Lipoxygenase Chromosom19p12-q12 Chromosom19p13.1-p13.2 AR TGM1 Transglutaminase 1 AR TGM1 Transglutaminase 1 Ichthyose nur an wärmeren zentralen Körperregionen Kollodiumbaby ohne nachfolgende Ichthyose AR ABCA12 ABC Transporter Massive Hyperkeratosen AD?? Ähnlich der ARCI Abkürzungen: AD = autosomal dominant, AR = autosomal rezessiv; XCR = x- chromosomal rezessiv; XCD = x-chromosomal dominant; SD = semi-dominant

4 4 7.3 Hereditäre Verhornungsstörungen Tabelle 2: Einteilung der Ichthyosen (Fortsetzung) Erbgang Krankheit Gen Protein Leitsymptom Kongenitale epidermolytische Ichthyosen Bullöse kongenitale ichthyosiforme Erythrodermie Ichthyosis bullosa Siemens Ichthyosis hystrix Peeling Skin Syndrome Sjögren- Larsson Syndrom Netherton Syndrom AR SPINK5 LEKTI Ichthyosis linearis circumflexa/exfoliative Erythrodermie, Bambus-Haare, atopische Diathese Chanarin- Dorfman Syndrom M. Gaucher Typ 2 Conradi- Hünermann- Happle Syndrom Nur weibliches Geschlecht mit Skelettanomalien, Katarakt, Blaschko-Linien folgender Ichthyose und follikulärer Atrophie Einseitige Ichthyosis-Herde, Extremitäten- und Organanomalien Haarbrüchigkeit, Tigerschwanzmuster, Ichthyose, Photosensibilität CHILD- Syndrom Trichthiodystrophie IFAP- Syndrom AD KRT 1/10 Keratin 1 oder 10 Erythrodermie, Erosionen, Blasen, Fötor AD KRT2a/e Keratin 2a/e Lichenoide Hyperkeratosen oberhalb der Gelenke AD KRT1-V2 Keratin1 V 2 Verruziforme Hyperkeratosen oberhalb der Gelenke und palmoplantar AR TGM5 Transglutaminase 5 Syndrome mit kongenitaler Ichthyose AR ALDH3A2 Fettaldehyddehydrogenase Spontane symptomlose Ablösung des Str. corneums Kongenitale Ichthyose, mentale Retardierung, motorische Spastiken AR CGI-58 Esterase- Lipase- Thioesterase Lamelläre Ichthyose-artig, ZNS-, Muskelbeteiligung, Katarakt, Taubheit AR GBA Cerebrosidase Kollodium-Membran, progressive neurologische Symptome XCD EBP Hydroxysteroidisomerase XCD NSDHL Steroid- Dehydrogenase AR XPD, XPB, TTD- A DNA-Reparaturmechanismus XCR?? Atrichie, Photophobie, dornenartige Hyperkeratosen Abkürzungen: AD = autosomal dominant, AR = autosomal rezessiv; XCR = x- chromosomal rezessiv; XCD = x-chromosomal dominant; SD = semi-dominant Vulgäre Ichthyosen Der Begriff vulgär bezieht sich auf die relativ weite Verbreitung der Ichthyosis vulgaris, eine stringentere Abgrenzung zu den kongenitalen Ichthyosisformen wäre jedoch die Bezeichnung nicht-kongenital, da sich die vulgären Formen erst im Laufe des 1. Lebensjahres oder später manifestieren.

5 7. Hereditäre Ekrankungen Ichthyosis vulgaris Synonyme: IV, Ichthyosis simplex, OMIM Epidemiologie IV ist mit einer Morbidität von bis zu 1:250 die häufigste erbliche Verhornungsstörung und gehört zu den häufigsten erblichen Hauterkrankungen überhaupt. Ätiopathologie Während der Vererbungsmodus traditionell entsprechend der meisten Stammbaumanalysen als autosomal-dominant mit unterschiedlicher Penetranz eingestuft wurde, handelt es sich nach neueren Erkenntnissen um einen semi-dominanten Erbgang, bei dem das Zusammentreffen Allel-unterschiedlicher loss-of-function Mutationen (Null-Varianten) im Gen für Filaggrin (FLG) zum klinischen Bild der IV führen. Filaggrin gehört zum epidermalen Differenzierungskomplex, dessen Gene auf Chromosom 1q21.3 ein Cluster bilden und bei den späten Schritten der Differenzierung exprimiert werden. In Abhängigkeit des Zusammentreffens unterschiedlicher Filaggrin-Null-Varianten schwankt die klinische Ausprägung der IV von kaum merkbar schwach bei heterozyten zu unübersehbar deutlich bei homozygoten und compound heterozygoten Merkmalträgern. Bei einem kleineren Teil der Patienten können keinerlei Mutationen in FLG gefunden werden, was ein Anzeichen dafür ist, dass weitere Gene ätiopathologisch bei der IV eine Rolle spielen. Ein solches wird auf Chromosom 10q22.3-q24.2 vermutet. Die IV manifestiert sich im Laufe des 1. Lebensjahres mit Hauttrockenheit und pityriasiformer oder fein lamellärer Schuppung vor allem an den Streckseiten der Extremitäten und am Rumpf unter Aussparung der großen Beugen (Abb. 1). Zudem können follikuläre Hyperkeratosen an den lateralen Oberarmen und am Rumpf sowie vermehrte und vertiefte Hautlinien an Palmae und Plantae (Ichtyosishand/-fuß) auftreten. Eine atopische Diathese liegt zusätzlich bei ca. 25% der IV-Patienten vor. Insgesamt sind die Hauterscheinungen in den warmen Sommermonaten und bei hoher Luftfeuchtigkeit geringer ausgeprägt und nehmen an Intensität im Laufe des Lebens ab. Histologie Wenig spektakulär. Geringe Orthohyperkeratose, Reduktion des Stratum granulosum, tiefreichende follikuläre Hyperkeratosen, minimales Entzündungsinfiltrat. Genetische Beratung Nicht notwendig, da quot vitam wenig problematisch.

6 6 7.3 Hereditäre Verhornungsstörungen Abb. 1: Ichthyosis vulgaris mit weißlicher mehliger Schuppung X-chromosomal-rezessive Ichthyosis vulgaris Synonyme: XLI, X-linked rezessive chromosomal ichthyosis, OMIM Epidemiologie Das Auftreten ist mit 1: relativ hoch, wobei das Vollbild bei X- chromosomal-rezessivem Vererbungsmodus nur bei männlichen Nachkommen weiblicher Merkmalsträger auftritt. Zugrunde liegt ein Mangel an Steroidsulfatase (STS) aufgrund einer häufig (90%) vollständigen Deletion des STS-Gens auf dem kurzen Arm des X-Chromosoms bei Xp22.3. Da diese Region zu größeren Deletionen neigt, kommt es immer wieder zu kombinierten Gendefekterkrankungen, bei denen eine XLI mit mentaler Retardierung, Kurzwüchsigkeit, Kallmann Syndrom (hypogonadotrophem Hypogonadismus und Anosmie), okulärem Albinismus Typ 1 und X-chromosomal rezessiver Chondrodysplasia punctata kombiniert sein kann. Bei besonders ausgeprägten Hauterscheinungen scheint eine zusätzliche Null-Mutation im Filaggrin-Gen mitverantwortlich zu sein. Das Enzym Steroidsulfatase hydrolysiert im Str. granulosum der Epidermis Cholesterinsulfat zu Cholesterin, wodurch die Stabilität interkorneozytärer Lipidlamellen aufgelöst und eine physiologische Abschilferung der Hornlamellen gewährt wird. Durch den STS-Mangel kommt es zu einer Anreicherung von Cholesterinsulfat und dadurch wohl zu einer reduzierten Desquamation. Im Laufe der ersten Lebensmonate Auftreten von zuerst weißlichen mittelgrob lamellären leicht abschilfernden Schuppen, welche sich im Laufe mehrere Jahre in groblamelläre polyklonale dunkelbraune und festhaftende Schuppen (Ichthyosis nigricans) umwandeln. Wie bei IV sind die Extremitäten unter Aussparung der Beugen sowie der Rumpf betroffen, jedoch fehlen Ichthyosishände und Füße. Eine Verbesserung im Laufe des Lebens tritt nicht ein. Neben der Haut kommt es in 25-50% der Fälle zum Auftreten einer Hornhauttrübung, bei 10-20% zu einem Kryptor-

7 7. Hereditäre Ekrankungen 7 chismus, und es besteht ein erhöhtes testikuläres Krebsrisiko. Der Geburtsablauf bei STS-Konduktorinnen ist häufig aufgrund einer verlangsamten Öffnung des Muttermundes deutlich verlängert bis hin zum vollständigen Stillstand. Histologie Wenig spezifisch mit Orthohyperkeratose, variablem Str. granulosum und akanthotisch verbreiteter Epidermis. Labor Verminderte Aktivität von STS und dem Isoenzym Arylsulfatase C in Leukozyten mit Anstieg von Cholesterolsulfat im Serum. Verlängerte ß-Bande in der Serumlipidelektrophorese. Genetische Beratung Eine Aufklärung über die Erkrankungswahrscheinlichkeit bei weiteren Kindern sowie das Risiko der Geburtsverzögerung bei Konduktorinnen ist notwendig. Auf Wunsch kann eine biochemische und genetische Analyse durchgeführt werden. Eine Pränataldiagnostik ist möglich. Evtl. phasenweise systemische Retinoide Multipler Sulfatase-Mangel Synonyme: MSM, OMIM und Schwer verlaufende autosomal-rezessive neurokutane Erbkrankheit, bei welcher ein Mangel an allen 7 Sulfatasen zu progredienter psychomotorischer Retardierung mit letalem Ausgang zwischen dem Lebensjahr führt. Klinisch zeigt sich eine Symptomkombination aus metachromatischer Leukodystrphie, Mucopolysaccharidose und einer eher milden Ichthyose. Zugrunde liegt eine Mutation in SUMF1, welches Formylglycin-generierendes Enzym (FGE) kodiert. FGE aktiviert posttranslational Sulfatasen Refsum-Syndrom Synonyme: RD, Phytansäurespeichererkrankung, hereditary motor and sensory neuropathy type 4 (HMSN4), OMIM Epidemiologie Sehr selten. Ätiopathologie Autosomal-rezessiv vererbter Mangel an Phytanoyl-CoA-Hydroxylase durch Mutationen im Gen PHYH mit Gewebeanreicherung von Phytansäure. Phytansäure wird als Abbauprodukt von Chlorophyll vor allem durch die Nahrung dem Körper zugeführt. Multiorganerkrankung kutan mit milder Ichthyosis vulgaris-artiger Schuppung, neurologisch mit Ataxie, symmetrischer Polyneuropathie und zunehmenden motori-

8 8 7.3 Hereditäre Verhornungsstörungen schen und sensiblen Ausfällen, okulär mit Nachtblindheit und Visusminderung, sowie Schwerhörigkeit und Skelettdeformitäten. Phytansäurearme (grünes Gemüse, Milchprodukte) Diät Kongenitale (nicht-epidermolytische) Ichthyosen Im Gegensatz zu den vulgären Ichthyosen sind bei den kongenitalen Ichthyosen bereits bei Geburt die ersten Symptome auffällig. So werden zahlreiche dieser Patienten als Kollodiumbaby geboren. Im weiteren Verlauf ist das klinische Bild äußerst variabel. Dieser Variabilität entsprechend wurden in der Vergangenheit zahlreiche Krankheitsbezeichnungen eingeführt, deren Beständigkeit durch die zunehmende Anzahl an aufgedeckten Genmutationen zu hinterfragen ist. Umgekehrt können sich unter einer Krankheitsbezeichung Mutationen in unterschiedlichen Genen verbergen, was eine weitere Unterteilung nach sich zieht. Die kongenitalen Ichthyosen lassen sich in nicht-epidermolytische (hier nur als kongenitale bezeichnet) und epidermolytische unterteilen sowie in Syndrome mit kongenitaler Ichthyose und Beteiligung anderer Organe Kollodiumbaby Kollodiumbabies weisen bei Geburt eine das gesamte Integument straff umgebende pergamentartig-weißgelbliche Membran auf, die in den ersten Tagen und Wochen nach der Geburt vollständig abgestoßen wird. Die darunter liegende Epidermis ist häufig noch sehr dünn und wenig verhornt und neigt daher zu hypernatriämischer Dehydration und Hautinfektionen. Das Vorhandensein einer Kollodiummembran ist wenig spezifisch. Welche Ichthyosisform sich dahinter verbirgt, wird klinisch meist erst nach Wochen und Monaten offensichtlich. Ca. 10% der Kolldiumbabies heilen vollständig aus ohne Übergang in eine Ichthyose Autosomal-rezessive kongenitale Ichthyose Synonyme: ARCI, lamelläre Ichthyose (LI), Ichthyosis congenita, nichtbullöse kongenitale ichthyosiforme Eryhtrodermie (NCIE). Epidemiologie Mit einer Prävalenz von 1: Neugeboren selten. ARCI umfasst eine klinisch und genetisch heterogene Gruppe von autosomal rezessiv vererbten Verhornungsstörungen. Genetisch wurden bislang Mutationen in sechs unterschiedlichen Genen gefunden: Transglutaminase 1 (TGM1) auf Chromosom 14q11.2 (mit 30% die häufigste) (OMIM ), ABCA12 auf Chromosom 2q34- q35 (OMIM ), Ichthyin auf Chromosom 5q33, ALOXE3 und ALOX12B auf Chromosom 17q13 (10%) (OMIM ) sowie zwei Loci auf Chromosom 19p12-q12 (MIM ) und 19p13.1-p13.2 (OMIM ). TGM1, ebenso wie TGM 2,3 und 5 sind Kalzium-abhängige Enzyme, welche die Quervernetzung von N-(γ-Glutamyl)-Lysin-Isodipeptidbindungen zur Ausbildung des Cornified Envelo-

9 7. Hereditäre Ekrankungen 9 pes katalysieren, im Speziellen ω-hydroxyceramide. ALOXE3 und ALOX12B kodieren Lipoxygenase-3 (elox3) und 12R-Lipoxygeanse (12R-LOX). Beide Lipoxygenasen sind Eisen-abhängige Enzyme zum Abbau essentieller Fettsäuren, Phospholipiden und Triglyceriden, im Speziellen zum Umbau von Arachidonsäure zu spezifischen Epoxyalkoholen. Ein Mangel dieser Enzyme führt zu einer fehlerhaften Fettspeicherung im Str. corneum. Ichthyin kodiert wahrscheinlich ein Transmembranprotein, welches als Rezeptor für Epoxylalkohole aus dem Lipoxygenase Metabolismus dient. Missense-Mutationen in ABCA12 resultieren im klinischen Bild einer ARCI, bei größeren Deletionen entwickelt sich eine Harlekin-Ichthyose (näheres siehe dort). Bei Geburt besteht bei 90% eine Kollodiummembran, welche nach Abschilfern eine Erythrodermie hinterlässt. Im weiteren Verlauf entwickeln sich häufig plattenartig dicke dunkelbraune Schuppen (Abb. 2) und eine ausgeprägte Palmoplantarhyperkeratose mit Nageldeformitäten. Zahlreiche Babies weisen Ektropium, Eklabium und Ohrdeformitäten auf. Zusätzlich besteht eine Anhidrose, welche im Sommer oder bei körperlicher Anstrengung zum Hitzekollaps führen kann, weshalb die Patienten gekühlte Getränke wiederholt in kleinen Mengen zu sich nehmen sollten. Bei deutlicher Hyperkeratose kann es zu Craquelée-Bildung mit Aufreißen der Haut zwischen den Schuppen kommen und dabei häufig zu bakteriellen Superinfektionen. Eine klinische Sonderform stellt die bathing suit ichthyosis (BSI) dar, bei der eine Missense-Mutation in TGM1 temperaturabhängig klinisch relevant wird, wodurch es an den höher temperierten zentraleren Hautarealen zu einer lamellären Ichthyose kommt. Ein ähnlicher mechanischer Mechanismus scheit bei den self-healing collodium babys (SHCB) vorzuliegen, welche mit Kollodiummembran geboren werden, aber im Verlauf keine Ichthyose ausbilden. Bei ihnen ist eine spezielle Mutation in Transglutaminase 1 nachweisbar, welche nur durch den intrauterinen Wasserdruck phänotypisch relevant wird.

10 Hereditäre Verhornungsstörungen Abb. 2: ARCI mit plattenartig dicken craquellée-artig aufgerissenen Schuppen Genetische Beratung Sie ist dringend anzuraten aufgrund der Schwere des Krankheitsbildes. In problematischen Situationen führen systemische Retinoide zu einer Verbesserung des klinischen Bildes, jedoch cave bezüglich Langzeitnebenwirkungen Harlekin-Ichthyose Synonyme: HI, harlequin ichthyosis, Ichthyosis congenita gravis, OMIM und Das schwere klinische Bild einer HI entsteht durch größere intragenetische Deletionen oder frameshift Deletionen in ABCA12-Gen, wohingegen Missense-Mutationen zum leichteren Bild einer lamellären Ichthyose führen. ABCA12 kodiert ein ABC

11 7. Hereditäre Ekrankungen 11 Transporterprotein, welches für die zelluläre Ausschleussung von lamellären Körperchen notwendig ist. Diese enthalten unter anderem Lipide und Protease, die für die Ausbildung des Cornified envelope wichtig sind. Die Harlekin-Ichthyose entspricht einer Schwerstform der autosomal-rezessiven kongenitalen Ichthyose und bedarf aus dieser Sichtweise keiner Abgrenzung. Im Wesentlichen unterscheidet sie sich jedoch von den anderen ARCI-Typen durch ihre schlechte Prognose. Die Babies werden mit einer besonders dicken Kollodiummembran geboren, welche zahlreiche Fissuren aufweist. Zudem bestehen ein ausgeprägtes Ektropium und Eklabium sowie Bewegungseinschränkungen an Stamm und Extremitäten. Lebensbedrohliche Komplikationen entstehen durch hypernatriämi- Hitzestau und Hautinfektionen. sche Dehydration, Frühest möglicher Beginn einer systemischen Retinoid- kann lebensrettend sein. Antibiotische nur nach Antibiogramm, nicht aufgrund der Tempera- initial nicht infektionsbedingt ist. turerhöhung, welche zumindest Genetische Beratung Dringend erforderlich. Pränatale Verdachtsdiagnose im dreidimensionalen Ultra- schall möglich Autosomal dominante kongenitale Ichthyose Synonyme: ADCI. Autosomal dominante lamelläre Ichthyose, OMIM Unklar. Ähnlich einer lamellären Ichthyose mit generalisierten dunkelbraun-grauen grob lamellären Schuppen und ausgeprägten Palmoplantarhyperkeratosen. Aufgrund des Erbganges und der akralen Veränderungen sollte differenzialdiagnostisch auch an ein Loricrin-Keratoderm gedacht werden. Gutes Ansprechen auf systemische Retinoide (Kongentiale) epidermolytische Ichthyosen Die epidermolytischen Ichthyosen sind eine Untergruppe der kongenitalen Ichthyosen. Die Synonymen Begriffe epidermolytische Hyperkeratose und Keratoakantholyse bezeichnen die lichtmikroskopische Auflockerung der meist oberen Epidermisschichten in Form einer intrazellulären Vakuolisierung und kleiner intrepidermaler Spalten, sowie ultramikroskopisch einer Verklumpung von Tonofibrillen. Dieses Kriterium kann gesehen werden bei bullöser kongenitaler ichthyosiformer Erythrodermie Brocq (BCIE), Ichthyosis bullosa Siemens und der Palmoplantarhyperkeratose Typ Vörner. Die Ichthyosis hystrix Curth-Macklin wird aufgrund ihrer klinischen Ähnlichkeit zur BCIE trotz fehlender Keratoakantholyse dieser Gruppe zugeordnet. Auch fehlt das klassische Kriterium beim Peeling Skin Syndrome, doch

12 Hereditäre Verhornungsstörungen scheint aufgrund einer Spaltbildung im Str. corneum eine Zuordnung zu epidermolytischen Ichthyosen gerechtfertigt Bullöse kongenitale ichthyosiforme Erythrodermie Brocq Synonyme: BCIE, bullous congenital ichthyosiform erythroderma, generalized epi- Morbus Brocq, epidermolytischer epidermaler Nävus, dermolytic hyperkeratosis, OMIM Ätiopathogense Autosomal-dominante Mutationen in Keratin 1 (KRT1) oder Keratin 10 (KRT10). Häufig Neumutationen. Keratin 1 und 10 sind in suprabasalen Keratinozyten exprimiert und tragen als Heterodimere innerhalb intermediärer Filamente der Stabilisierung des Zytoskeletts bei. Mutationen innerhalb dieser Gene können sowohl zu Dif- der Keratinozyten als auch zu einem Adhäsionsverlust zwi- ferenzierungsstörungen schen den Zellen führen. Bei Geburt zeigt sich meist eine Erythrodermie mit flächigen Erosionen und großflächigen Blasen, was initial an eine Epidermolysis bullosa hereditaria denken lässt. Es besteht ein erhöhtes Infektionsrisiko, welches schnell zur Sepsis mit letalem Ausgang führen kann. Im Verlauf geht die Neigung zur Blasenbildung zurück und es entstehen teils pflastersteinartige dicke Keratosen besonders an den großen Beugen, welche in den dazwischen liegenden Furchen eine entzündlich gerötete, teils erosive Haut erkennen lassen (Abb. 3). Häufig bestehen bakterielle Superinfektionen und ein typischer Foetor. Eine ausgeprägte Palmoplantarhyperkeratose ist ein Zeichen für das Vorliegen einer KRT1-Mutation, da Keratin 1 an akraler Haut der Expressionspartner von Keratin 9 ist. Ein den Blaschko-Linien folgender epidermolytischer epidermaler Nävus entspricht einer genetischen Mosaik-Variante der BCIE. Trotz teils minimalen Hauterscheinungen gelten Individuen mit epidermolytischen epidermalen Nävi als vollwertige Überträger einer BCIE. Hinter diesem Hintergrund müssen augenscheinlich unauffällige Eltern von BCIE-Patienten genau auf das Vorliegen eines epidermolytischen Nävus hin inspiziert werden. Da bei diesen Überträ- im Blut häufig nicht nachweisbar ist, muss eine genetische Ana- gern eine Mutation lyse aus der Hautveränderung in loco durchgeführt werden. Histologie Hyperkeratose, Akanthose mit vakuolärer Degeneration und Ausbildung kleiner Spalten in den oberen Schichten des Str. spinosum bzw. im Str. granulosum. Eine kontinuierliche epidermolytische Hyperkeratose spricht für eine BCIE, ein Alternie- mit nicht epidermolytischen Bereichen für einen epidermolytischen epidermalen ren Nävus.

13 7. Hereditäre Ekrankungen 13 Abb. 3: Morbus Brocq mit pflasterstein- bzw. leistenartig angeordneten Hyperkeratosen auf geröteter Haut. Bei flächiger Ausbreitung systemisch Retinoide. Desinfizierende und phasenweise austrocknende Maßnahmen zur Vermeidung von Superinfektionen. Gegebenenfalls systemische Antibiose. Lokal rückfettende und keratolytische Maßnahmen nicht zu okklusiv betreiben Ichthyosis bullosa Siemens Autosomal-dominante Mutation im Keratin2a/e-Gen (KRT2a/e) (OMIM oder ) auf Chromosom12q11-q13. Ähnlich der BCIE, aber wesentlich milder ausgeprägt und ohne Erythrodermie. Eher lichenoide als pflastersteinartige Hyperkeratosen entwickeln sich bevorzugt an den großen Beugen, oberhalb von Gelenken und an den Hand- und Fußrücken. Histologie Da KRT2a/e ausschließlich im Str. granulosum exprimiert wird, ist das Bild einer epidermolytischen Auflockerung des Zellverbundes nur in den obersten Schichten der Epidermis zu erkennen. Versuch mit Tazaroten.

14 Hereditäre Verhornungsstörungen Ichthyosis hystrix Curth-Macklin Synonyme: IHCM, OMIM und Autosomal-dominant vererbte Mutation in der V2 Tail-Domäne von Keratin 1 (KRT1) auf Chromosom 12q13. Stark ausgeprägtes klinisches Bild mit Ähnlichkeit zur BCIE jedoch ohne Auftreten von Blasen und ohne Keratoakantholyse. Am gesamten Integument unter Bevorzugung des Stammes und der Gelenkregionen bilden sich massive, teils verruziforme Hyperkeratosen aus. Ein Mitbefall von Handfläche und Fußsohlen ist obligat und kann die am intensivsten ausgeprägte Region darstellen. Gelegentlich sind die akralen Hyperkeratosen striär angeordnet. Ist gleichzeitig die Ichthyose am Stamm eher mild ausgeprägt, kann eine Abgrenzung zur autosomal-dominanten striären Palmoplantarhyperkeratose schwierig sein, welche interessanterweise eine benachbarte Mutation im selben Gen KRT1-V2 aufweist. Histologie Massive Hyperkeratose, jedoch kein Anhalt für keratoakantholytische Bezirke Peeling Skin Syndrome Synonyme: PSS, Keratolysis exfoliativa congentia, OMIM Autosomal-rezessive Mutation in Tranglutaminase 5 (TGM5). Durch den Mangel an Transglutaminase 5 Adhärenzdefizienz innerhalb des Str. corneums. Mit Geburt oder innerhalb der ersten Lebensjahre beginnend kommt es zu einer lebenslang sich wiederholenden spontanen und symptomlosen Ablösung des Str. corneums bevorzugt an Händen und Füßen, aber auch am Stamm. Von diesem Typ A des PSS wurde bislang ein Typ B unterschieden, welcher wohl dem Netherton Syndrom entspricht. Versuche lokal mit Calcipotriol oder Tazaroten Syndrome mit kongenitaler Ichthyose Sjögren-Larsson-Syndrom Synonyme: SLS, OMIM Autosomal-rezessiv vererbter Mangel an Fettaldehyddehydrogenase (FALDH) durch Mutationen im zugehörigen Gen ALDH3A2 auf Chromosom 17p11.2. FALDH ist ein NAD+ abhängiges Enzym innerhalb des Fettaldehydoxidoreduktase- Komplexes (FAO), welcher die Oxidation von Fettaldehyden zu ihren korrespondierenden Fettsäuren katalysiert. Durch den Mangel an FALDH kommt es zu einer An-

15 7. Hereditäre Ekrankungen 15 reicherung von Fettaldehyden, welche zunehmend zytotoxische Einwirkungen auf die Zellen haben. Charakteristisch ist die Trias aus kongenitaler generalisierter Ichthyose, mentaler Retardierung und progredienten Muskelspastiken bis hin zur Di- oder Tetraplegie. Die Ichthyose zeigt vor allem an den großen Beugen pflastersteinartige Hyperkeratosen, ansonsten eher weißlich groblamelläre Schuppen. Die neurologischen Erscheinungen treten innerhalb der ersten drei Lebensjahre hinzu. Die geistige Retardierung liegt häufig bei einem IQ unter 50. Die Muskelspastiken führen zu Kontrakturen und Bewegungseinschränkungen, welche die Patienten meist früh in die Rollstuhlabhängigkeit zwingen. Pathognomisch sind die sogenannten glistening white dots der Retina. Zusätzlich können Anfallsleiden, Sprachdefekte und Kleinwüchsigkeit auftreten. Der Juckreiz kann häufig quälend sein. Labor Der Enzymmangel kann derzeit nur in Zellkulturen (Fibroblasten, Keratinozyten) nachgewiesen werden, weshalb eine Mutationsanalyse bei klinischem Verdacht auf SLS einen schnelleren und zuverlässigeren Nachweis garantiert. Kausal derzeit nicht möglich. Der Leukotrien B4 Syntheseinhibitor Zileuton scheint den Juckreiz zu reduzieren. Eine Fettaldehyd-arme Diät führte zu keiner überzeugenden Verlangsamung des Fortschreitens von SLS. Kontrakturen können chirurgisch verbessert werden. Bezafibrat hat in der Zellkultur zu einer Erhöhung von FALDH in SLS-Fibroblasten geführt Netherton Syndrom Synonyme: NS, Comèl-Netherton Syndrom, OMIM Autosomal-rezessive Mutation im Gen SPINK5 (Serinprotease Inhibitor Kazal-Typ 5), welches LEKTI (Lymphoepithelialer Kazal-Typ 5 verwandter Inhibitor I) kodiert. LEKTI ist ein Serinprotease Inhibitor, welcher eine Vielzahl unterschiedlicher Serinproteasen in ihrer Aktivität kontrolliert bzw. inhibiert. In der Haut ist LEKTI im Str. granulosum exprimiert und bremst dort beispielsweise SCTE (Str. corneum tryptisches Enzym) und SCCE (Str. corneum chymotryptisches Enzym), welche ihrerseits für den Abbau von desmosomalen Zell-Zellkontakten zuständig sind. Bei einem Mangel an LEKTI kommt es zu einem erhöhten tryptischen Abbau der Zellverbindungen und dadurch zu einer erhöhten Abschilferung der oberen Epidermisschichten. Die Patienten werden häufig als Kollodium-Babies geboren und zeigen nach Abschilferung der Membran eine exfoliative Erythrodermie, welche ein erhöhtes Infektionsrisiko aufweist und zu Dysregulationen des Wasser- und Elektrolythaushaltes führen kann (Abb. 4). Hiervon abgrenzbar ist eine mildere Variante in Form der Ichthyosis linearis circumflexa, bei der großflächige Erytheme in anulärer, zirzinärer oder serpiginöser Anordnung mit randständig doppeltem Schuppensaum über das Integument wandern. Nicht obligat aber pathognomisch ist die Trichorhexis invaginata (Bambus-Haare), bei der es zu einer kolbenartigen Auftreibung des Haarschaf-

16 Hereditäre Verhornungsstörungen tes durch Invagination des distalen in den proximalen Anteil kommt und zum Abbrechen der Haare führen kann. Gleichsam können auch andere Haarschaftanomalien bei NS gesehen werden. Darüber hinaus besteht eine atopische Diathese mit deutlich erhöhtem IgE, Nahrungsmittelunverträglichkeiten, Heuschnupfen, Asthma bronchiale sowie eine verringerte Trinkfähigkeit im Säuglingsalter und dadurch bedingter verlangsamter Entwicklung. Antientzündlich durch Glukokortikosteroide in Kombination mit antiseptischen Maßnahmen. Bei bakterieller Superinfektion Antibiose nach Antibiogramm. Meiden von unverträglichen Speisen. Die topische Anwendung von Tacrolimus und Pimecrolimus wird von einigen Autoren empfohlen, andere berichten über systemische Nebenwirkungen aufgrund einer erhöhten transepidermalen Diffusion. Topisch appliziertes rekombinantes alpha1-antitrypsin zeigte bislang keine Wirkung. Abb. 4: Netherton Syndrom mit flächig geröteter Haut und mittel großer weißlicher Schuppung Chanarin-Dorfman Syndrom Synonyme: DCS, Neutrallipidspeicherkrankheit, OMIM und Autosomal-rezessive Mutation in CGI-58 auf Chromosom 3p21, einer Esterase- Lipase-Thioesterase, welche im Fettsäurekatabolismus mitwirkt. Durch den Enzymmangel können endogen synthetisierte Triglyzeride nicht mehr abgebaut werden, was zu einer zytoplasmatischen Anreicherung von Fettsäuren in unterschiedlichen Geweben führt. Die Erscheinungsform der Ichthyose ist unspezifisch, ähnelt aber häufig einer nichtbullösen kongenitalen ichthyosiformen Erythrodermie. Meist besteht Juckreiz. Des Weiteren können ein Katarakt, eine Hepatosplenomegalie, eine neurosensorische Taubheit, eine Myopathie und Entwicklungsstörungen auftreten. Histologie Schnelldiagnose durch zytoplasmatischen Nachweis von Fetttropfen in der Öl-Rot- Färbung gefrierfixierter Gewebeschnitte oder Blutausstriche. An der Haut zeigen sich am meisten Fetttropfen im Str. basale und den Hautanhangsgebilden.

17 7. Hereditäre Ekrankungen 17 Die Progression der Erkrankung kann durch eine Triglycerid-arme Ernährung positiv beeinflusst werden Morbus Gaucher Typ 2 Synonyme: GD2, OMIM und Autosomal-rezessive Mutationen im GBA Gen, welches Glucocerebrosidase kodiert. Das Enzym katalysiert den Abbau von Zuckerbestandteilen von Ceramiden. Bei einem Mangel reichern sich Glukocerebroside in phagozytierenden Zellen und im ZNS an. Von den klinisch unterschiedlichen 3 Typen des M. Gaucher ist der infantile zerebrale Typ (Typ 2) der einzige, welcher mit einer Ichthyose vergesellschaftet ist. Beim Typ 2 führt ein fast vollständiger Verlust an Glucocerebrosidase zu einem schnell progredienten neurologischen Zerfall mit Halsüberstreckung, Dysphagie, Strabismus und zunehmender Asphyxie und Apnoe, sodass die meisten Patienten noch innerhalb des ersten Lebensjahres versterben. Nicht obligat, aber häufig werden die Patienten als Kollodium-Babys geboren, was vor allem in der Differenzialdiagnose angeborener Ichthyosen Berücksichtigung finden muss. Die Enzymsubstitutionstherapie mit Imiglucerase, welche bei Typ I Gaucher gute Erfolge erzielt, zeigt bislang bei den neuropathischen Typen keine Wirkung Conradi-Hünermann-Happle-Syndrom Synonyme: Chondrodysplasia punctata Typ II, CDPX2, OMIM und X-chromosomal dominant vererbter Defekt im Emopamil-bindenden Protein-Gen (EBP). EBP ist als 3ß-Hydroxysteroid-Isomerase für die letzten Schritte der Cholesterolbiosynthese notwendig. Durch den Enzymmangel kommt es zu einer Anreicherung von 8-Dehydrocholesterol und 8(9)-Cholestenol im Plasma. Beim männlichen Embryo gilt die Mutation als Letalitätsfaktor, so dass das klinische Bild praktisch nur beim weiblichen Geschlecht zu sehen ist. Unter Chondrodysplasia punctata wird eine heterogene Gruppe von Skeletterkrankungen zusammengefasst, deren Gemeinsamkeit abnormale Kalzifizierungsherde an den Epiphysen darstellen. Der Typ II variiert in seiner Ausprägung deutlich von milden, sich kaum bemerkbar machenden Veränderungen bis hin zu Todgeburten bzw. früh letalen Verläufen. Es zeigen sich Skelettanomalien, Katarakt und eine kongenitale Ichthyose mit großen, fest haftenden und typischerweise entlang der Blaschko-Linien verlaufenden Schuppen auf erythematösem Grund. Bei Geburt kann, muss aber keine Kollodium-Membran ausgebildet sein. Nach einigen Monaten wandeln sich die ichthyosiformen Veränderungen in eine Atrophodermie mit folli-

18 Hereditäre Verhornungsstörungen kulärer Betonung um, welche an die Oberfläche einer Orange erinnert. Zusätzlich besteht eine fleckförmige vernarbende Alopezie und Nagelveränderungen (z.b. Platonychia oder Onychoschisis). Labor Gaschromatographische Analyse der Plasmasterole zeigt eine Erhöhung von 8- Dehydrocholesterol und 8(9)-Cholestenol CHILD-Syndrom Synonyme: Congenital hemidysplasia with ichthyosiform nevus and limb defects, OMIM und Sehr seltener X-chromosomal dominant vererbter Gendefekt in NSDHL auf dem X- Chromosom bei Xq28 mit Letalwirkung auf männliche Embryonen. NSHDL kodiert NADH-abhängiges Steroiddehydrogenase-ähnliches Protein, welches in der Cholesterol-Biosynthese aktiv ist. Da Cholesterol in der Entwicklung als Baustein von Membranen, Bindungspartner von Proteinen mit Cholesterol-erkennenden Domänen und als Partner von Signalmolekülen der Hedgehog-Familie wichtig ist, kann ein Mangel an Cholesterol zu fundamentalen Entwicklungsstörungen führen. Der ichthyosiforme CHILD-Nävus aus schuppenden Erythemen ist charakterisiert durch seine strenge Einseitigkeit mit scharfer Begrenzung zur Körpermittelachse und seinem Ptychotropismus (Bevorzugung von Körperfalten). Zusätzlich zeigen sich ipsilateral eine Hypoplasie oder Aplasie der Extremitäten sowie in unterschiedlichem Ausmaß weitere Organanomalien an Skelett, Lunge, Herz, Nieren und ZNS. Milde Erscheinungsformen ohne beeinträchtigende Organveränderungen sind beschrieben, die nicht an CHILD-Syndrom denken lassen Trichothiodystrophie Synonyme: TTD, Tay-Syndrom, IBIDS, PIBIDS, OMIM , , Autosomal rezessive Mutationen im DNA-Reparaturmechanismus. Bei der mit Photosensitivität assoziierten TTD konnten Mutationen im Gen ERCC2 nachgewiesen werden, welches die Helikase der Xeroderma pigmentosum Gruppe D- kodiert, eine Untereinheit des Transkriptions/Reparatur Faktors TFIIH. Seltener wurden Mutationen im Xeroderma pigmentosum-gruppe B Gen XPB gefunden. Zusätzlich wird über ein TTD-A Gen spekuliert. Während Mutationen, die vor allem den Reparaturmechanismus betreffen, zum klinischen Bild des Xeroderma pigmentosum führen, entwickeln sich bei einer Minderung der Transkription Fehler in der Eisen- Schwefel Umsetzung, welche zu einem Mangel an schwefelhaltigen Aminosäuren insbesondere von Cystein führen. Der Phänotyp der TTD ist sehr variabel und reicht von einer reinen Haarerkrankung mit kurzen brüchigen Haaren und Nageldystrophien bis hin zu einem Multiorgansyndrom mit Photosensitivität, Ichthyose, Intelligenzminderung, Fertilitätsminderung, Kurzwüchsigkeit, Gesichtsdysmorphien (zurückliegendes Kinn, schmale Nase,

19 7. Hereditäre Ekrankungen 19 große Ohren, Mikrozephalus) sowie neurologischen Symptome, Entwicklungsstörungen und Immunschwäche. Das englische Acronym IBIDS umfasst eine vormals als Tay-Syndrom bekannte Symptomkombination aus Ichthyose (mit Kollodium- Membran), brittle hair, intellectual impairment, decreased fertility and short stature; PIBIDS zeigt zusätzlich Photosensitivität und Progerie-artige Symptome. Die Haar- und Nagelveränderungen können sich bei Fieber verschlechtern. Ein erhöhtes Hautkrebsrisiko wie bei Xeroderma pigmentosum liegt normalerweise nicht vor, da jedoch Überlappungen zwischen XP und TTD bekannt sind, sollte prophylaktisch ein Sonnenschutz empfohlen werden. Histologie Unter Polarisationslicht zeigt sich ein schwarz-weißes Streifenmuster der Haare (Tigerschwanzmuster). Dieses ist charakteristisch, aber nicht pathognomisch, da es z.b. auch bei Zinkmangel zu sehen ist. Bei der normalen Durchlichtmikroskopie können die Haarschäfte eine Trichoschisis, Trichorrhexis nodosa- oder zopfartige Auftreibungen aufweisen. Labor In der Aminosäuresequenz von TTD-Haaren zeigt sich eine >50% Reduktion von Cystein als schwefelhaltige Aminosäure IFAP Syndrom Synonyme: IFAP steht für Ichthyosis follicularis, Alopezie und Photophobie, OMIM Unbekannt. Ein X-chromosomal rezessiver Erbgang wird vermutet mit Vollbild nur beim männlichen und Mosaikbilder beim weiblichen Geschlecht. Vollständige Atrichie, generalisierte Ichthyose mit zuerst dornenartigen follikulären Hyperkeratosen, später eher psoriasiformen Erscheinungsbild, ausgeprägte Photophobie, komplexe Keratopathie, prominente vordere Kopfpartie, große Ohren, Mundwinkelrhagaden, Entwicklungsverzögerung, Anfallsleiden und wiederholt bronchiale Infekte Allgemeine Behandlungsempfehlungen bei Ichthyose Bei ausgeprägter Ichthyose besteht die Behandlung aus regelmäßiger chemischer sowie mechanischer Keratolyse. Erstere wird vorwiegend mit Harnstoff-haltigen Externa betrieben in einer Konzentration von 5% bis meist 10%. Harnstoff wirkt wasserbindend, barriere-regenerierend, entschuppend und glättend und somit antimikrobiell. Da Harnstoff auch in niedrigeren Konzentrationen die Kinderhaut reizt, sollte es erst ab ca. dem 10. Lebensjahr eingesetzt werden. Alternativ kann 3% Milchsäure versucht werden. Auch Mischungen mit Macrogol 400 (Polyethylenglykol) bis 30%, 85%-igem Glycerin bis 5% und Dexpanthenol bis 5% haben sich als vorteilhaft erwiesen. Rückfettende, aber nicht okkludierende, möglichst nicht parfümierte und nur wenige Konservierungsstoffe beinhaltende, optimal konservierungs- und duftstofffreie Grundlagen sollten verwendet werden; im Gesicht eher Öl

20 Hereditäre Verhornungsstörungen in Wasser-Suspensionen, ähnliches zum Auswaschen am Kapillitium und am restlichen Integument Wasser-in-Öl-Mischungen. Bei Verwendung eines neuen Präparates empfiehlt sich zuerst ein Halbseitenversuch alt gegen neu. Vor dem Eincremen sollte ein ausgedehntes Bad mit mechanischer Keratolyse erfolgen. Badeöle sollten gemieden werden. Als keratolytischer Badezusatz hat sich Backpulver (Natriumhydrogenkarbonat, mehrere Handvoll pro Vollbad) bewährt, alternativ auch Weizenstärke (Amylum tritici), Maisstärke (Amylum maydis) oder Eisstärke (Amylum orycae), welche zu einer Denaturierung von Keratin führen und trotz Alkalisierung kaum irritierend sind. Nach Aufweichen der Hornauflagerungen sollten diese durch mechanisches Rubbeln mit Mikrofaserhaushaltstüchern, Bimssteinen oder speziellen Seidenlappen aus China abgetragen werden. Nach dem Abtrocken erfolgt regelmäßiges Eincremen. Bei Superinfektionen können desinfizierende Substanzen sowohl dem Bad (z.b. Chinolinol, Povidon-Jod) als auch den Externa (z.b. Triclosan 1-2%) beigemischt werden. Für weitere Empfehlungen und Erfahrungsberichte sei in Deutschland auf die Selbsthilfegruppe-Ichthyose ( sowie auf das Netzwerk Ichthyose und verwandte Verhornungsstörungen NIRK ( verwiesen. Literatur Sandilands A, Terron-Kwiathowski A, Hull PR, et al. Comprehensive analysis of the gene endoging fillagrin uncovers prevalent and rare mutations in ichthyosis vulgaris and atopic eczema. Nature Genet 2007; 39: Liu P, Yang Q, Wang x et al. Identification of a genetic locus for ichthyosis vulgaris on chromosome 10q22.3-q24.2. J Invest Dermatol 2007; eprint. Smith FJ, Irvine AD, Terron-Kwiatkowski et al. Loss-of-function mutations in the gene encoding filaggrin cause ichthyosis vulgaris. Nat Genet 2006; 38: Liao H, Waters AJ, Goudie DR et al. Filaggrin mutations are genetic modifying factors exacerbating x-linked ichthyosis. J Invest Dermatol 2007; 127: Elias PM, Crumrine D, Rassner U et al. Basis for abnormal desquamation and permeability barrier dysfunction in RXLI. J Invest Dermatol 2004; 122: Schlotawa L, Steinfeld R, von Fiqura K et al. Molecular analysis of SUMF1 mutations: stability and residual activity of mutant formylglycine-generating enzyme determine disease severity in multiple sulfatase deficiency. Hum Mutat 2008; 29:205. Raghunath M, Hennies Hc, Ahvazi B et al. Self-healing collodium baby: a dynamic phenotype explained by a particular transglutaminase-1 mutation. J Invest Dermatol 2003; 120: Oji V, Hautier JM, Ahvazi B et al. Bathing suit ichthyosis is caused by transglutaminase-1 deficiency: evidence for a temperature-sensitive phenotype. Hum Mol Genet 2006; 15: Eckl KM, Krieg P, Küster W et al. Mutation spectrum and functional analysis of epidermis-type lipoxygenases in patients with autosomal recessive congenital ichthyosis. Hum Mutat 2005; 26: Thomas AC, Singlair C, Mahmud N et al. Novel and recurring ABCA12 mutations associated with harlequin ichthyosis : implications for prenatal diagnosis. Br J Dermatol 2007; epub Nov 6. Melnik B, Küster W, Hollmann J et al. Autosomal dominant lamellar ichthyosis exhibits an abnormal scale lipid pattern. Clin Genet 1989; 35: Chasaing N, Kanitakis J, Sportich S et al. Generalized epidermolytic hyperkeratosis in two unrelated children from parents with localized linear form, and prenatal diagnosis. J Invest Dermatol 126; Akiyama M, Tsuji-Abe Y, Anagihara M et al. Ichthyosis bullosa of Siemens: its correct diagnosis facilitated by molecular genetic testing. Br J Dermatol 2005; 152: Ishida-Yamamoto A, Richard G, Takahashi H, Iizuka H. In vivo studies of mutant keratin 1 in ichthyosis hystric Curth-Macklin. J Invest Dermatol 2003; 120:

21 7. Hereditäre Ekrankungen 21 Cassidy AJ, van Steensel MA, Steijlen PM et al. A homozygous missense mutation in TGM5 abolishes epidermal transglutaminase 5 activity and causes acral peeling skin syndrome. Am J Hum Genet 2005; 77: Rizzo WB. Sjögren-Larsson syndrome: molecular genetics and biochemical pathogenesis of fatty aldehyde dehydrogenase deficiency. Mol Genet Metab 2007; 90:1-9. Saif GB, Al-Khenaizan S. Netherton syndrome: successfull use of topical tacrolimus and pimercrolimus in four siblings. Int J Dermatol 2007; 46: Demerjian M, Crumrine DA, Milstone LM et al. Barrier dysfunction and pathogenesisof neutral lipid storage disease with ichthyosis (Chanarin-Dorfman syndrome) J Invest Dermatol 2006; 126: Mignot C, Doummar D, Maire I et al. Type 2 Gaucher disease: 25 new cases and review of the literature. Brain Dev 2006; 28: Kolb-Mäurer A, Grzeschik K-H, Haas D et al. Conradi-Hünermann-Happle syndrome (x-linked dominant chondrodysplasia punctata) confirmed by plasma sterol and mutation analysis. Acta Derm Venereol 2008; 88: Bittar M, Happle R, Grzeschik K-H et al. CHILD syndrome in 3 generations. Arch Dermatol 2006; 142: Liang C, Morris A, Schlücker S et al. Structural and molecular hair abnormalities in trichothiodystrophy. J Invest Dermatol 2006; 126: Megarbane H, Zablit C, Waked N et al. Ichthyosis follicularis, alopecia, and photophobia (IFAB) syndrome: report of a new family with additional features and review. Am J Med Genet 2004; 124A: Küster W. Ichthyosen: Vorschläge für eine verbesserte. Dtsch Ärtzebl 2006; 103:A Vahlquist A, Ganemo A, Virtanen M. Congenital ichthyosis: An overview of current and emerging therapies. Acta Dermatol Venereol 2008; 88: Palmoplantare Hyperkeratosen Genetisch bedingte palmoplantare Hyperkeratosen, auch mit dem Begriff Keratoderm bezeichnet, umfassen eine relativ heterogene Gruppe von Verhornungsstörungen, deren augenscheinlichste Veränderungen an den Akren lokalisiert sind. Sie können anhand der klinischen Verteilung der Hyperkeratosen in diffuse (palmoplanter, transgredient und progredient, mutilierend) und fokale (punkt- oder streifenförmig) reine Hauterkrankungen eingeteilt werden (Tabelle 3) und in Keratoderme mit systemischer Beteiligung sowie im Rahmen ektodermaler Dysplasien. Insgesamt existiert eine große Anzahl unterschiedlicher Symptomkonstellationen, die hier nicht vollständig abgehandelt werden können. Dennoch sollen die häufigsten Palmoplantarhyerkeratosen Erwähnung finden.

22 Hereditäre Verhornungsstörungen Tabelle 3: Einteilung der Palmoplantarhyperkeratosen (Teil 1) Krankheit Erbgang Gen Protein Leitsymptom Diffuse palmoplantare Hyperkeratosen Typ Vörner- Unna-Thost AD KRT 9, seltener 1 Keratin 1 oder 9 Diffuse gelbliche Hyperkeratosen begrenzt auf Handteller und Fußsohlen Typ Greither AD KRT1 Keratin 1 Diffuse Hyperkeratosen auch an den Hand- und Fußrücken Mal de Meleda Typ mutilans Vohwinkel AR SLURP1 LY6/PLAUR- Proteine Diffuse Hyperkeratose akral und manschettenartig an Unterarm/Unterschenkel AD GJB2 Connexin 26 Mutilierende PPK, pflastersteinartige Hyperkeratosen, Pseudainhum, Schwerhörigkeit KID AD GJB2 Connexin 26 Mildere PPK, Ichthyose, Keratitis, Schwerhörigkeit Typ Camisa mutilans Olmsted Syndrom Klick Syndrom Huriez Syndrom Striärer Typ Brünauer- Fuhs- Siemens Typ Busch- ke-fischer- Brauer Gingiva- Hyperkeratose S. AD LOR Loricrin Mutilierende PPK; pflastersteinartige Hyperkeratosen, Ichthyose AD??? Mutilierende PPK mit perioralen, perianalen und perinealen Hyperkeratosen??? Mutilierende PPK, verruziforme Hyperkeratosen flexurseitig, milde Ichthyose AD 4q23? PPK mit Sklerodaktylie und erhöhtem Plattenepithelkarzinom- Risiko Fokale palmoplantare Hyperkeratosen AD AD DSG, DSP, KRT1 15q q22.31 Desmoplakin, Desmoglein 1, Keratin 1 Lineare Hyperkeratosen an den Fingerbeugeseiten? Punktförmige Hyperkeratosen, evtl. erhöhtes Malignomrisiko AD?? Druckpunkt bezogene Hyperkeratose, Leukokeratose nur der Gingiva Tylosis AD 17q25 TOC-Region Ösophagus-Karzinom Okulokutane Tyrosinämie Stachelförmige PPK Akrokeratoelastoidosis AR TAT Tyrosinaminotransferase Hyperkeratosen und Augenentzündungen mit Schmerzen??? Spitze, stachelige Hyperkeratosen im Erwachsenenalter AD?? Durchschimmernde weiche Papeln an den Seitenkanten der Akren

23 7. Hereditäre Ekrankungen 23 Tabelle 3: Einteilung der Palmoplantarhyperkeratosen (Teil 2) Krankheit Erbgang Papillon- Lefèvre- Syndrom Naegeli- France- schetti- Jadassohn Syndrom Pachyonychia cong. Jadassohn- Lewandowski Pachyonychia cong. Jackson- Lawler Hidrotische ektodermale Dysplasie Schöpf- Schulz- Passarge S. Gen Protein Leitsymptom Ektodermale Dysplasien mit palmoplantaren Hyperkeratosen AR CTSC Cathepsin C Peridontitis mit frühem Zahnverlust AD KRT14 Keratin 14 Retikuläre Hyperpigmentierungen, Verlust der Dermatoglyphen, Zahndefekte, Anhidrose AD AD KRT6a, KRT16 KRT6b, KRT17 Keratin 6a und 16 Keratin 6b und 17 Pachonychie, spitze Hyperkeratosen, orale Leukokeratose Pachonychie, spitze Hyperkeratosen, Zysten, konnatale Zähne AD GJB6 Connexin 30 Nageldysplasien, Alopezie AR?? Hypodontie, Alopezie, apokrine Hidrocystome Syndrome mit ektodermalen Dysplasien und palmoplantaren Hyperkeratosen Naxos Syndrom Carvajal Syndrom AR JUP Plakoglobin Diffuse PPK, Wollhaare, rechtsventrikuläre Kardiomyopathie AR DSP Desmoplakin Striäre PPK, Wollhaare, linksventrikuläre Kardiomyopathie Abkürzungen: AD = autosomal dominant, AR = autosomal rezessiv; PPK = Palmoplantarkeratosen Diffuse palmoplantare Hyperkeratosen Bei diffusen Palmoplantarkeratosen zeigen sich flächige intensive Hyperkeratosen an den Handflächen und Fußsohlen. Die Bezeichnung transgrediens et progrediens weist auf eine Ausbreitung der Hyperkeratosen auf die Dorsalseiten der Akren hin, womit meistens auch Nagelveränderungen einhergehen Keratosis palmoplantaris diffusa Vörner-Unna-Thost Synonyme: Epidermolytische palmoplantare Hyperkeratose, EPPK, Morbus Unna- Thost-(Vörner), OMIM Mit einem Vorkommen von 1: das häufigste hereditäre Keratoderm. Es wird autosomal-dominant vererbt mit Mutationen in Keratin 9 auf Chromosom 17q12, seltener auch in Keratin 1 auf Chromosom 12q13. Während man früher eine epidermolytische Variante (Typ Vörner) von einer nicht-epidermolytischen Variante (Typ Unna-Thost) unterschieden hat, zeigten Genanalysen die Identität beider Varianten.