Immunologie Das Immunsystem

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1 Immunologie Das Immunsystem

2 Überblick I. Äußerer Schutz II. Wofür ist die Immunabwehr da? Zu klärende Begriffe: Zelluläre Immunantwort Humorale Immunabwehr Unspezifische Abwehrmechanismen Spezifische Abwehrmechanismen Antigene 1. Die Makrophage 2. Die T-Zellen a) Die Helferzelle b) Die Killerzelle c) Die Unterdrückerzelle d) Die Gedächtniszelle 3. Die B-Zellen a) Die Plasmazelle b) Die Gedächtniszelle 4. Antikörper 5. Das Komplementsystem 6. Der MHC- Komplex

3 I. Äußerer Schutz Säuren auf der Haut und im Schweiß verhindern ein Eindringen in den Körper Schleimhäute und antibakterielle Proteine stellen Barrieren dar Die Magensäure zerstört aufgenommene Bakterien und Viren Niesen und Husten entfernen Krankheitserreger aus Nase und Bronchien In der Tränenflüssigkeit und im Speichel ist Lysozym enthalten Harmlose Bakterien (Magen) machen Konkurrenz

4 II. Wofür ist das Immunsystem da? Zerstört eingedrungene Bakterien und Viren Zerstört andere eingedrungene Stoffe (Gifte, Transplantate)

5 Begriffe, Begriffe, Begriffe,... Antigene: Als Antigen wird jede Substanz bzw. jedes Merkmal auf Oberflächen bezeichnet, das eine Bildung von Antikörpern hervorruft, z.b. Proteine

6 Die Zellen des Immunsystems Hämopoese: Leukozyten aus Stammzellen im Knochenmark: Myeloide Entwicklung: Granulozyten und Monozyten = Phagozyten; [Erythrozyten u. Trombocyten] Lymphoide Entwicklung: T- und B- Lymphozyten

7 Die Organe des Immunsystems

8 Die Organe des Immunsystems Primäre Organe: Knochenmark, Thymus, Bursa-Äquivalent: Anreifen von Lymphozyten= antigenunabhängig Sekundäre Organe: Milz, Lymphknoten, diffuses Lymphgewebe: Antigen-Kontakt und antigenspezifische Lymphozyten-Aktivierung und Differenzierung

9 Die Organe des Immunsystems Thymus: T-Zell-Reifung und Ausprägung des Antigen-Rezeptors der T-Zellen Bursa fabricii + Äquivalent: (Knochenmark, fötale Leber): B-Zell-Diferenzierung und Ausprägung des Antigen-Rezeptors der T-Zellen Lymphknoten: aktive Proliferation von B-und T-Zellen

10 Die Organe des Immunsystems Diffuses Lymphgewebe: Tonsillen, Appendix, Peyer`sche Plaques: gering organisierte Follikel mit Plasmazellen: IGA- Sezernierung Milz: rote Pulpa zur Blutfilterung mit Erys weiße Pulpa mit Leukozyten: B+T-Zellen

11 Zusammensetzung des menschlichen Blutes

12 Die Zellen des Immunsystems Weiße Blutzellen = Leukozyten Leukozyten: leukos = weiß zwischen /µl (5 10 x10 9 /l); kernhaltig; dienen der Körperabwehr; nur 5 % der Leukozyten im Blut; Mehrzahl in den Organen; Blut nur Transport- und Verteilungssystem; -> Gehalt im Blut gibt Auskunft über Reaktionslage des Abwehrsystems; Funktionell unterschiedliche Zellen: Lymphozyten, Monozyten, neutrophile, eosinophile und basophile Granulozyten;

13 DIFFERENTIALBLUTBILD Granulozyten neutrophile basophile eosinophile Lymphozyten Monozyten

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15 Die Zellen des Immunsystems Granulozyten (Polymorphkernig): 60-70% aller Leukozyten; 2-3 Tage; gelappter Kern; Granula; Neutrophile: >90%: Phagozyten bei akuten Entzündung Basophile: <1%: sofortallergische Reaktion + Helminthenabwehr Eosinophile: 3%: sofortallergische Reaktion + Helminthenabwehr

16 Zelluläre unspezifische Abwehr Zelluläre angeborene Abwehr: Phagozytose (Aufnahme und Zerstörung fremder Partikel) Granulozyten: Granula; Myelopoese im Knochenmark (aus Stammzellen); 7-15 µm; je nach Alter segmentierter Kern, bei neutrophilen 3 5 Segmente (andere max. 2); juvenile stabkernig (unsegmentiert) neutrophile (45 70 %): Phagozytose in Blut und Gewebe; heften an aktivierte Endothelzellen (Adhäsion), treten aktiv ins Gewebe aus, wandern durch chemotaktische Substanzen angelockt (Chemotaxis) ins Entzündungsgebiet ein, phagozytieren und zerstören dort Mikroorganismen; Nach Phagozytose Bildung von Phagolysosom und enzymatische Abbau bzw. Bildung toxischer Sauer- und Stickstoffverbindungen = respiratory burst ;

17 Zelluläre unspezifische Abwehr eosinophile Granulozyten (0 4 %): nur kurz im Blut (30 min); dann Auswanderung ins Gewebe (dort ca. 12 Tage); effektive Phagozytose und Zerstörung (lysosomale Enzyme, reaktive O 2- verbindungen); aber auch Abgabe nach außen ins umgebende Gewebe > extrazelluläre Parasiten (Würmer) basophile Granulozyten (< 1%): Funktion tlw. unklar: Modulation von Entzündungsreaktionen; über IgE-Rezeptoren bei Allergie (vom Sofort-Typ) beteiligt; bei Bindung > Degranulation von Histamin, Serotonin > Gefäßtonus und permeabilität verändert;

18 Die Zellen des Immunsystems Makrophagen = Fresszellen Mononukleare Phagozyten: Gewebsmakrophagen (Histiozyten) aus Blutmonozyten Die Makrophagen sind in den Lymphen aktiv Im Blut übernehmen die Granulocyten diese Aufgabe

19 Makrophagen 1) Phagozytose, Abtöten und Verdauung von Krankheitserregern (Fremdkörper) 2) Aufnahme, Verarbeitung und Präsentation von Antigenen (Sie präsentieren dann die Antigene des zerstörten Fremdkörpers für T- Zellen

20 Zelluläre unspezifische Abwehr Mononukleäre Phagozyten (14 20 µm; kleine Kern-Plasma- Relation; Kern rund - nierenförmig): Monozytopoese im Knochenmark aus Vorläuferzellen; verlassen als Monozyten KM ins Blut, zirkulieren für mehrere Tage, wandern ins Gewebe aus und differenzieren unter Einfluß lokaler Faktoren zu Makrophagen; Funktionen: Bilden und sezernieren Fülle von Faktoren, z.b. Interleukine (Monokine: TNFα, IL-1), phagozytieren und zerstören (ähnlich wie bei Neutrophilen durch enzymatischen Abbau und Bildung toxischer Sauerstoffverbindungen, doch wiederholt und über lange Zeiträume möglich); auch Phagozytose gealterter Erythrozyten und Thrombozyten;

21 Makrophagen Phagozytose und Töten von Mikroorganismen Antigenpräsentation M Zerstörung von Tumorzellen Wundheilung Sekretion: Cytokine, Enzyme, Enzyminhibitoren, Komplementkomponenten, Prostaglandine, Leukotriene, reaktive O 2- und N - -verbindungen

22 Die Zellen des Immunsystems Lymphozyten: (tägl neu) Vermittler der spezifischen Immunität: T- Zellen: spezifisch zelluläre Immunität B- Zellen: spezifisch humorale Immunität Granuläre Lymphozyten: Abtöten von Tumorzellen (als Natural-Killer Zellen oder durch Antikörpervermittlung)

23 Zelluläre unspezifische Abwehr Natürliche Killerzellen (NK-Zellen): in Lymphozytenfraktion (bis 15 %); groß, granulär; aus hämatopoetischen Zellen des Knochenmarks; erkennen und zerstören Virus-befallene Zellen (bes. am Infektionsbeginn) und Tumorzellen.

24 Spezifische Abwehr Spezifische, erworbene Abwehr über Lymphozyten: Lymphopoese über Stammzellen aus dem Knochenmark; kleine, runde Zellen (7-15 µm) mit großem, runden Kern; morphologisch zu differenzieren: kleine (7-10µm; ca. 98%; im Ruhezustand) und große Lymphozyten (11-15 µm; aktiv; Effektorzellen); Funktionell unterschieden: B- (humorale Immunreaktionen) und T- Lymphozyten (zelluläre Immunreaktionen); Prägung der T- Lymphozyten im Thymus, der B-Lymphozyten in Bursa Fabricii (Vogel) bzw. Bursaäquivalent (Knochenmark); im Blut nur ca. 1% der Lymphozyten (T-Lys häufiger); Lebendauer: T-Lymphozyten = Monate bis Jahre, B-Lymphozyten = deutlich kürzer (Tage); langlebig sind Gedächtniszellen = memory cells

25 T-Lymphozyten Zelluläre spezifische Abwehr durch T-Lymphoyzten (Reifung im Thymus): T-Helfer-Zellen und cytotoxische T-Zellen; T-Zell-Entwicklung: im Thymus (primäres, lymphatisches Organ); aus Vorläuferzellen aus dem Knochenmark; schon vor Geburt Auswanderung reifer Thymozyten in T-Zell-abhängige Zonen sekundärer lymphatische Organe (Milz; Lymphknoten); Im Thymus erlernen zukünftige T-Zellen die Fähigkeit, Antigene in Verbindung mit MHC-Molekülen zu erkennen; zwischen eigen und fremd zu unterscheiden; autoreaktive T-Zellen werden dabei eliminiert; => positive (Antigen- geprägte T- Zellen) und negative Selektion (autoreaktive T-Zellen);

26 T - Zellen = zentrale Schaltstelle der erworbenen Immunität Tragen wie B-Zellen Rezeptoren, die spez. Bindungen mit passenden Epitopen eingehen können. Rezeptoren werden aber niemals sezerniert, sondern bleiben immer membranständig.

27 a) Die Helferzelle Ruhende T-Lymphozyten haben Rezeptoren (Antikörperähnlich) Treffen sie auf Antigen präsentierende Makrophagen werden sie aktiv Ein Teil der aktivierten T-Lymphocyte wird zu T-Helferzellen Die T-Helferzellen stellen Botenstoffe her

28 b) Die Killerzelle Ein anderer Teil der aktivierten T-Lymphozyten wird zu T-Killerzellen Durch den Botenstoff werden sie zur Zellteilung angeregt Die T-Killerzellen lagern sich mit ihren spezifischen Rezeptoren an infizierte Zellen an und zerstören die Zellmembran mit Hilfe von Enzymen

29 c) Die Unterdrückerzellen Ein weiterer Teil der aktivierten T-Lymphozyten wird zu T-Suppressorzellen Sie hemmen die T-Lymphozytenherstellung und verhindern so nach Abklingen der Krankheit eine sinnlose Herstellung von weiteren T-Killerzellen

30 d) Die Gedächtniszelle Ein vierter Teil der aktivierten T-Lymphozyten wird zu T-Gedächtniszellen Sie speichern das Muster der Antigene und garantieren so bei einer Zweitinfektion eine schnellere und wirkungsvollere Immunantwort Macht Impfungen möglich!

31 Rückblick

32 Die B-Zellen Die B-Zellen sind auch Lymphocyte Sie kommen schon im bone-marrow zur vollen Reife B-Lymphocyte (10 %) Die B-Lymphocyte bilden Antikörper gegen freie Viren humorale Antwort

33 B-Lymphozyten B-Lymphozyten bilden (im Rahmen der humoralen spezifische Abwehr) Antikörper = Immunglobuline; Rezeptor an B-Lymphozyten bindet an spezifischen immunogenen Strukturen (Antigen) > Aktivierung: Plasmablast > Teilungen und Differenzierungsvorgänge (ca. 5 Tage) > Plasmazellen (überlebt nur wenige Tage)! Plasmazelle produziert Antikörper und gibt diese ab (ca identische Ak/s) - Neutralisation von Toxinen und Pathogenen! Selektionstheorie: Jeder B-Lymphozyt produziert nur einen bestimmten, genau definierten Antikörper nach Differenzierung in den sich entwickelnden Plasmazellen. Nur bei passendem Antigen (Schlüssel-Schloß-Prinzip) kommt es zur Aktivierung ( Selektion durch Antigen)!

34 a) Die Plasmazelle Ein undifferenzierter B-Lymphocyt nimmt durch Phagocytose ein Virus auf und präsentiert die Bruchstücke als Antigene Lagert sich eine T- Helferlymphocyt an und gibt Botenstoff ab, entwickelt sich ein Teil der B-Lymphocyte zu B-Plasmazellen Die B-Plasmazellen werden durch den Botenstoff zur Zellteilung und zur Produktion von spezifischen Antikörpern angeregt

35 b) Die Gedächtniszelle Ein zweiter Teil der B-Lymphozyte wird zu B-Gedächtniszellen Sie speichern das Muster der Antigene und garantieren so bei einer Zweitinfektion eine schnellere und wirkungsvollere Immunantwort Macht Impfungen möglich!

36 Die Antikörper Antikörper = Immunglobuline = Proteine Ein Antikörper besteht aus zwei leichten und zwei schweren Proteinketten Es gibt fünf verschiedene Arten von Antikörpern (IgG, IgM, IgA, IgD, IgE) mit verschiedenem Aufbau Die Antikörper bilden mit den Antigenen Antigen-Antikörper- Komplexe, die ausfällen und gefressen werden können

37 Antigen B B-Lymphozyten Antigen A Antigen C Selektion B A C B-Zellen mit B- Zell-Rezepter Zellteilungen und Differenzierungsvorgänge A A Gedächtniszellen ca Plasmazellen Antikörper produktion Anti A A A A A A A A A A A A A A

38 Grundstruktur der Immunglobuline

39 Grundstruktur der Immunglobuline

40 Grundstruktur der Immunglobuline

41 Immunglobuline IgM: Pentamere; 10% des GesamtIg; repräsentiert jene Antikörper, die bei der Primärantwort gegen ein Antigen entstehen und früh im Blut auftauchen ( Sofortantikörper ). Plötzlicher IgM-Anstieg ist Hinweis auf kürzliche Erstinfektion.

42 Immunglobuline IgG: Monomere; 75% des Gesamt-Ig im Serum und anderen Körperflüssigkeiten (Sekrete, Pleural-Flüssigkeit ua); wird nach Erstinfektion erst nach ca. 3 Wochen gebildet. Subklassen: IgG 1, IgG 2, IgG 3, IgG 4 Durch Plazenta: Schutz für Neugeborenen;

43 Antigen-Antikörper-Reaktion Nach Erstinfektion: Anstieg von IgM nach etwa 10 Tagen im Serum (Primärantwort) und anschließend fällt Antikörpertiter wieder ab. Nach Zweitkontakt: mit demselben Antigen = erneuter Serum-Titeranstieg (sekundäre Antwort) und es überwiegen IgG - Antikörper.

44 Immunglobuline IgA: Monomer, Polymer; 15% des GesamtIg im Serum sekretorisches IgA auf Schleimhäute in externen Körperflüssigkeiten (Speichel, Darminhalt; Bronchial- und Nasensekret, Milch)

45 Immunglobuline IgD: Monomere; <1% des GesamtIg im Serum fungiert als Antigenrezeptor bei B-Zellen IgE: Monomere; im freien Serum nur sehr geringer Anteil; Gebundenes IgE als Antigenrezeptor auf Eosinophilen, Basophilen und Mastzellen. Werden in großer Menge bei Wurminfektionen gebildet.

46 Das Komplementsystem Das Komplementsystem besteht aus verschiedenen Proteinen im Serum Es wird durch angedockte Antikörper aktiviert a) Bei Anwesenheit von Bakterien locken sie dann phagocytierende Zellen an b) Sie lagern sich an die Oberfläche von Erregern an und werden so bevorzugt von Makrophagen mit speziellen Rezeptoren erkannt c) Sie bilden membranangreifende Komplexe

47 Komplementsystem = wichtigstes humorales Effektorsystem Besteht aus ca. 20 Serumproteinen und wird aktiviert durch 1) Antigen-Antikörperreaktion (klassisch) 2) Bestandteile mikrobieller Erreger (alternativ) und führt zu: Lyse von Zellen; Anlockung von Entzündungszellen; Opsonisierung.

48 Der MHC-Komplex MHC = major histocompatibility complex = zelleigene Proteine Der MHC-Komplex präsentiert Peptide an der Oberfläche der Zelle Der MHC-Komplex I präsentiert sich z. B. Peptidbruchstücke eines Virus an der oberfläche einer virusinfizierten Zelle Der MHC-Komplex II präsentiert sich mit Peptiden, die durch einen enzymatischen Abbau phagocytierter Erreger entstanden sind Präsentiert Antigene

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50 SCHUTZIMPFUNGEN Aktive Immunisierung: Einbringen eines oder mehrerer Antigene in einen Organismus, um damit eine Immunantwort auszulösen. Passive Immunisierung: ist die Gabe bereits fertiger Antikörper gegen ein oder mehrere Antigene.

51 Aktive Immunisierung Lebendimpfstoffe: vermehrungsfähige attenuierte Bakterien (A) oder Viren (B) (A) Tuberkulose(BCG) (i.c), Typhus (oral) (B) Polio (oral), Masern, Mumps, Röteln, Gelbfieber (s.c/i.m)

52 Aktive Immunisierung Totimpfstoffe: (A) inaktivierte intakte Bakterien oder Viren, (B) detoxifizierte Toxine (Toxoide) A: Polio, Tollwut, FSME, Hepatitis A (i.m); B: Diphtherie, Tetanus, Pertussis (i.m)

53 Aktive Immunisierung Adjuvanzien: Verstärkerstoffe für schwach immunogene Impfstoffe: Aluminiumsalze Auffrischimpfungen: nach Grundimmunisierung mit Totimpfstoffen Inkubationsimpfungen: post expositionem oder post infectionem: zb Tollwut, Hepatitis B, Tetanus

54 Virusnachweis Indirekt Antikörper ( Serologie ) Direkt Kultur Antigene Genom

55 Nachweismethoden Antikörpernachweis E(L)I(S)A, Western Blot, IIFT, KBR, HHT Kultur Monolayer Antigennachweis E(L)I(S)A, IFT, Immunhistologie Genomnachweis Molekulare Methoden

56 Beispiele für serologische Untersuchungsverfahren Agglutinationsreaktionen Immunpräzipitation Komplementbindungsreaktion Immunfluoreszenztest Western Blotting Radioimmun(o)assay (RIA) Enzymimmun(o)assays (EIA, ELISA)

57 Nachweismethoden Aussagekraft Antikörpernachweis Immunlage des Wirtes ( retrospektive Diagnostik ) Kultur Vermehrungsfähige Erreger Antigennachweis Erregeranwesenheit Genomnachweis Genomanwesenheit

58 Nachweismethoden Sensitivität, Spezifität Sensitivität (T+/K+) Fähigkeit eines diagnostischen Tests, Personen mit einer fragl. Erkrankung als Kranke zu erkennen Spezifität (T-/K-)* Fähigkeit eines diagnostischen Tests, Personen ohne eine fragl. Erkrankung als Gesunde zu erkennen * bedingt selektive AK-Ag-Reaktion

59 Nachweismethoden Sensitivität, Spezifität Sensitivität Spezifität AK-Nachweis --- oft. rel. niedrig * Kultur oft. rel. niedrig sehr hoch ** Ag-Nachweis mäßig hoch Genomnachweis sehr hoch sehr hoch *** * Daher oft Bestätigungstest erforderlich ** Goldstandard ; *** manchmal neuer Goldstandard

60 Nachweismethoden Dauer, Kosten Dauer Kosten AK-Nachweis kurz niedrig Kultur sehr lang hoch Ag-Nachweis kurz mäßig Genomnachweis sehr kurz sehr hoch