AntikoagulationbeiPatientenmit Herzklappenersatz in derschwangerschaft

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1 Z Kardiol87: SteinkopffVerlag 1998 J. Harenberg AntikoagulationbeiPatientenmit Herzklappenersatz in derschwangerschaft Anticoagulation in patients with heart valve replacement during pregnancy Summary Oral anticoagulants are the drugs of first choice für an effeclive anticoagulation after mechanical and biological heart valve replacement. Patients with mechanical he art valves are anticoagulated life lang, whereas biological prostheses are anticoagulated for 3 months postoperatively in the case of sinus rhythm. Life-ong anticoagulation in biological heart valve replacement is indicated if atrial fibrillation or dilatation of the left atrium or peripheral arterial emboli sm are present. During pregnancy oral anticoagulants are contraindicated in the first trimester. Prof. Dr. med. J. Harenberg (181) 1. Medizinische Klinik Fakultät klinische Medizin Mannheim der Universität Heidelberg Theodor-Kutzer-Ufer Mannheim Heparins are effective alternatives für anticoagulation during this period. However, the dose ofheparin has to be adjusted according to the activated partial thromboplastin time, which should be 1.5-fold prolonged. Low-molecular-weight heparins may be an alternative due to improved pharmacokinetics. Neither unfractionated notlow-molecularweight heparin cross the placenta. Key words Prothetic heart-valve replacement - anticoagulationphenprocoumon - heparin -lowmolecular-weight heparin Zusammenfassung Bei Patienten mit mechanischem und biologischem Herzklappenersatz stellen die oralen Antikoagulantien die Substanzen erster Wahl zurthromboembolieprophylaxe dar. Bei Patienten mit mechanischem Herzklappenersatz ist eine dauernde Antikoagulation indiziert. Bei Patienten mit biologisehern Herzklappenersatz und Sinusrhythmus ist die Antikoagulation über 3 Monate postoperativ erforderlich. Eine weitere Antikoagulation wird bei Vorhofflimmern mit und ohne vergrößertem linken Vorhof sowie bei abgelaufener peripherer Embolie erforderlich. Die Antikoagulation ist in einem niedrigeren therapeutischen Bereich (NR 2,0-2,25) gleich wirksam und besser verträglich als eine strenge Antikoagulation mit einem NR > 2,5. Während der Schwangerschaft sind orale Antikoagulantien wegen der Kumarinembryopathie in dem ersten Trimester kontraindiziert. Hier stellen Heparine und möglicherweise auch niedermolekulare Heparine eine wirksame Alternative dar. Entscheidend sind jedoch ausreichend hohe Dosierungen. Schlüsselwörter Herzklappenersatz - Antikoagulation - Markumar - Heparin - niedermolekulares Heparin Einleitung Die Thromboseprophylaxe nach künstlichem Herzklappenersatz ist eine Domäne der oralen Antikoagulation. Die Thromboembolieinzidenz nach Herzklappenersatz ist bei mechanischen Herzklappen höher als bei biologischen Herzklappen (2, 3, 7,16,17). Die Björk-Shiley-Prothese führt zu einer 3,9-fach geringeren nzidenz von Thromboembolien als die Edwards- Duomedics- Prothese und zu einer 2,6-fach niedrigeren nzidenz von Thromboembolien als die Medtronic-Hall-Herzklappe - unabhängig von dem Ort der mplantation in Mitral- oder Aortenposition (21). Die nzidenz der Embolien läßt sich wesentlich durch eine

2 64 Z Kardiol87: Suppl Antikoagulation reduzieren. Bis zu 44 % peripherer (N=258, 430Patientenjahre/Gruppe) % wu Embolien sind ohne ein Antikoagulation bei Starr Edwards-Prothesen beschrieben, die durch eine Antikoagulation auf 5 % reduziert werden kann (8). Neuere 11 NR9.0 Ra 10 m NR 1.5 pel mechanische Herzklappen führen aber bereits zu einer pie deutlich geringeren nzidenz peripherer Embolien unter 5 tio einer Antikoagulation. Es werden heute 0,2-0,4 % vo Embolien bei Patienten nach prothetischem Herzklappenersatz mit mechanischen Herzklappen beobachtet kl( gn (16, 17). Bei biologischen Herzklappen beträgt die nzidenz peripherer Embolien unter einer oralen Antikoagu- llli Embolien schwache starke sei Blutungen Blutungen lation weniger als 0,4 % (4). Von großer Bedeutung für Abb. 1 Vergleich der verschiedenen ntensitäten einer oralen Antikoagulation Sc bei Patienten mit mechanischem Herzklappenersatz. 2 ur die Wirksamkeit der Antikoagulation wurde in früheren Patientengruppen wurden verglichen. Die eine erhielt eine orale Jahren die Effektivität der Antikoagulation bewertet (5). D Antikoagulation mit einer NR von 1,5, die zweite Gruppe eine Antikoagulation mit einer NR von 9,0. Die nzidenz der Embolien, klei- Die mechanischen Björk-Shiley-Prothesen führen zu n: einer signifikant häufigeren nzidenz von Thrombosen als nerer und schwerer Blutungskomplikationen pro 100Patientenjahre 2, die biologischen St. Jude-Herzklappen (16). Von entscheidender sind wiedergegeben (Lit. 32). ej Bedeutung für die nzidenz peripherer Embolien ist das Auftreten von Vorhofflimmern. So fand sich in einem Follow-up bei Patienten mit Hancock-Bioprothesen, daß periphere Embolien nur bei Patienten mit jedoch deutlich unterschiedlich (6,2 Episoden pro Vorhofflimmern und nicht bei Patienten mit Sinusrhythmus Patientenjahren bei moderate-intensity-antikoagulation S auftraten (3). und 12,1 Episoden in der high-intensity-antikoagula- Die Bedeutung der Antikoagulation ist 1989erneut bei tion). Die Unterschiede verteilten sich gleich auf leichte 815 Patienten mit mechanischen St. Jude-Medical-Herzklappen beschrieben worden. 2,4 % der Patienten erleichend kann aufgrund dieser Untersuchungen der Schloß und schwere Blutungskomplikationen (Abb. 1). Entspre- s den pro Jahr unter einer oralen Antikoagulation eine periphere Embolie, 9,2 % der Patienten mit Thrombozytenkoagulation bei Patienten mit prothetischem Herzklap- 1 gezogen werden, daß eine weniger effektive orale Anti- c funktionshemmern und 15,6 % der Patienten ohne eine penersatz gleich wirksam ist wie einestrenge orale Antikoagulation orale Antikoagulation (28). (32). Blutungskomplikationen stellen die häufigste und schwerste Nebenwirkung einer oralen Antikoagulation dar. Die nzidenz der Blutungskomplikationen steigt mit Zunahme der Wirksamkeit der oralen Antikoagulation, wenn dies auch nicht in allen Studien eindeutig zu reproduzieren (N=108,3-monatigeTherapie) 15 ist. Die nzidenz tödlicher Blutungskomplikatio- n nen wird mit etwa 0,2 % angegeben (6, 16, 17). Sie liegt daher in einem ähnlichen Bereich wie die peripherer 10 a NR NR Embolien. Eine Optimierung der Antikoagulation bei Patienten mit Herzklappenersatz steht daher im Vordergrund weiterer klinischer Studien. 5 n der Publikation "Die Wirksamkeit und die Komplikationen einer oralen Antikoagulation mit Warfarin" wurde bei 258 Patienten mit prothetischem, mechanischem Herzklappenersatz geprüft mit zwei unterschiedli- Embolien Embolien Komplikationen schwere leichte hämorrhag. chen ntensitäten oder oralen Antikoagulation. n der Abb. 2 Vergleich zweier unterschiedlicher ntensitäten einer oralen "moderaten ntensität" (internationale normalisierte Antikoagulation bei biologischem Herzklappenersatz über einen Ratio 2,5) oder in der "high intensity" oralen Antikoagulation Zeitraum von 3 Monaten. Verglichen sind eine orale Antikoagula- (NR 9.0) wurden in einer prospektiven randomition mit einem NR von 2,0 bis 2,25 und einem NR von 2,5 bis 40 bezüglich der nzidenz schwerer Embolien, leichter Embolien und sierten Studie bei jeweils etwa 430 Patientenjahren verglichen. Die nzidenz von thromboembolischen Ereignissen Embolien keine Unterschiede bestehen, findet sich bezüglich der hämorrhagischer Komplikationen. Während für schwere und leichte war in bei den Behandlungsgruppen (4 vs. 3,7 pro 100 Verträglichkeit ein deutlicher Vorteil für die schwächere Antikoagulation Patientenjahre) gleich, die Blutungskomplikationen (Ut. 35).

3 J. Harenberg Antikoagulation bei Patienten mit Herzklappenersatz in der Schwangerschaft Patienten mit biologischem Herzklappenersatz wurden zurthromboembolieprophylaxe mit einem therapeutischen Bereich der internationalen normalisierten Ratio und von 2,0-2,25 in einer niedrig dosierten Therapie randomisiert und mit einer strengeren Antikoagulation mit einer NR von 2,5-4,0 verglichen. Die nzidenz von schweren Embolien betrug 2 in jeder Behandlungsgruppe über einen Zeitraum von 3 Monaten und 11 von kleineren embolischen Erreignissen. Die hämorrhagischen Komplikationen waren signifikant niedriger mit der niedrigeren Antikoagulation (6 vs. 12 Patienten). Schwere Blutungskomplikationen ereigneten sich nur unter der Antikoagulation mit dem strengeren Regime. Die Untersuchungen belegen die Wirksamkeit einer niedrig dosierten oralen Antikoagulation mit einem NR von 2,0-2,25 bei Patienten mit biologischem Herzklappenersatz (35) (Abb. 2). Orale Antikoagulation und Heparine in der Schwangerschaft Die orale Antikoagulation während der Schwangerschaft stellt besonders bei Patienten mit Herzklappenersatz ein Problem dar. Kumarinderivate führen zu dem Risiko, daß der Fetus eine sogenannte Kumarinembryopathie mit Todesfolge entwickelt, wenn diese Substanzen während des ersten Trimesters verabreicht werden (11, 20, 30, 31, 34). Es wird angenommen, daß die teratogenen Effekte auf den Embryo während der Woche der Schwangerschaft einwirken (11). Orale Antikoagulantien treten in den fetalen Kreislauf über und führen zu einer Hemmung von Enzymen, die Vitamin K-abhängig sind. Weiterhin können Blutungen in der Plazenta und im Fetus auftreten (25, 26, 36). Eine Verabreichung von low-dose- Heparin statt oraler Antikoagulantien während des ersten Trimesters und der zwei letzten Wochen der Schwangerschaft führte zu positiven Ergebnissen (31). n einer kontrollierten Studie wurde die Bedeutung des Absetzens einer oralen Antikoagulation und der lowdose- Heparinisierung in drei Formen bei schwangeren Patientinnen mit prothetischem Herzklappenersatz. Gruppe 1 erhielt von der sechsten bis zur zwölften Woche der Schwangerschaft low-dose-heparin (n = 23). n Gruppe 2 erhielten die Patientinnen von der siebten oder elften Woche bis zur zwölften Woche low-dose-heparin subkutan (n = 12). n Gruppe 3 wurde kein Heparin während der Schwangerschaft verabreicht (n = 37). Die Ergebnisse sind sehr divergierend, da in Gruppe 1 unter low-dose-heparin (2 x 5000 Einheiten täglich subkutan) zwei von 23 Patientinnen eine schwere Herzklappenthrombose erlitten und eine dieser werdenden Mütter verstarb. Andererseits war die Rate spontaner Aborte und die Kumarinembryopathie in Gruppe 3 signifikant höher als in den beiden anderen Gruppen. Keine Embryopathie entwickelten die Neugeborenen aus Gruppe 1 (21). Als Konsequenz aus diesen Ergebnissen muß geschlossen werden, daß die Verabreichung von Heparin mit Einheiten täglich zur Prophylaxe der Herzklappenthrombose zu niedrig und ungeeignet ist. Eine Verlängerung der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit auf das 1,5-fache des Ausgangswertes scheint hingegen für eine Thromboembolieprophylaxe bei Patientinnen mit Herzklappenersatz in einer Schwangerschaft wirksam (23). Mit adjustierten Heparindosen ist ebenfalls eine erfolgreiche Sekundärprophylaxe nach venösen Thrombosen und Lungenembolien während der Schwangerschaft durchgeführt worden (1, 14, 15, 18,24,33). Als Nebenwirkungen von langfristiger Verabreichung von Heparin sind Thrombozytopenie, Alopezie und Osteoporose beobachtet worden (9). Bis auf eine klinische Studie bei 40 Patientinnen (18) handelt es sich nur um einzelne Fallberichte zur Osteoporose bei andauernder Heparinisierung während der Schwangerschaft. n einer deskriptiven Studie von Griffith et al. (10) entwickelten 6 von 10 Patienten mit einer Dosis von Einheiten Heparin pro Tag, die über 6 Monate therapiert wurden, klinische Hinweise auf eine Osteoporose. Von 107 Patienten mit niedrigeren Dosierungen von Heparin entwickelte hingegen keiner eine Osteoporose. Dies belegt die Abhängigkeit von der Dosierung und der Applikationsdauer der Entwicklung einer Osteoporose unter einer Heparinisierung. Heparine werden nicht in die Muttermilch sezerniert und können daher sicher bei der stillenden Mutter verabreicht werden. Auch orale Antikoagulantien können während der Stillperiode verabreicht werden, ohne daß ein gerinnungshemmender Effekt bei dem Kind nachweisbar wird (27, 29). Zur Verabreichung niedermolekularer Heparine in der Schwangerschaft liegen eine Anzahl von Ergebnissen vor. Zur Thromboembolieprophylaxe bei Herzklappenersatz ist eine effektive Antikoagulation bei 14Patienten und bei einer Patientin während der Schwangerschaft erfolgt (12, 13). Die Dosierung niedermolekularen Heparins beträgt 100 Antifaktor Xa Einheiten/kg KG einmal täglich subkutan. Nur bei Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko (wie z.b. bei Leberzirrhose), mit erniedrigtem Quick- Wert und einerthrombozytopenie liegt die Dosis deutlich niedriger. Sie muß individuell angepaßt werden. Ein entsprechendes Beispiel bei einer Patientin mit einer Björk- Shiley-Prothese in Mitralposition ist in Abb. 3 gegeben. Die Patientin ist seit 1986 mit niedermolekularem Heparin einmal täglich subkutan antikoaguliert worden. Sie führt die njektionen eigenständig durch. Die Dosis vari-

4 66 Z Kardiol87: Suppl iert je nach Gerinnungswerten, dem Quick-Wert und der Thrombozytenzahl. Blutungskomplikationen wie unter oraler Antikoagulation und einer Antikoagulation mit Heparin sind nicht aufgetreten. Die Herzklappenfunktion ist unverändert intakt. Eine Übersicht über den Therapieverlauf, die Dosierung und die Antifaktor Xa-Aktivität ist in Abb. 3 gegeben. Therapieempfehlungen Die orale Antikoagulation ist bei Patienten mit Herzklappenersatz indiziert bei: Abb. 3 Antikoagulation bei einer 60-jährigen weiblichen Patientin mit Björk-Shiley-Prothesen in Mitralposition. Postoperativ entwikkelte sich eine Hepatitis mit Leberzirrhose und Ösophagusvarizen. Unter einer oralen Antikoagulation mit Phenprocoumon (Phenp.) kam es zu zwei schweren oberen gastrointestinalen Blutungen. Die Umstellung auf hochdosiertes Heparin führte ebenfalls zu einer schweren gastrointestinalen Blutungskomplikation und zu ausgedehnten subkutanen Hämatomen erfolgte die Umstellung auf niedermolekulares Heparin in den angegebenen Dosierungen. Die Antifaktor Xa Aktivität (chromogenes Substrat S 2222) ist als mittlerer Verlauf über die Zeit angegeben. Es zeigt sich eine stabile Antikoagulation, die sich problemlos anband der Gerinnungswerte überprüfen läßt. - mechanischen Herzklappenprothesen - Bioprothesen in den ersten 3 Monaten postoperativ - Bioprothesen und mechanischen Herzklappenprothesen nach peripherer Embolie - Bioprothesen bei Patienten mit Vorhofflimmern mit vergrößertem linken Vorhof. Die orale Antikoagulation ist kontraindiziert während der ersten 12 Wochen der Schwangerschaft und vor der Entbindung. Heparine müssen zur Thromboembolieprophylaxe in der Schwangerschaft bei Herzklappenersatz entsprechend den oben genannten ndikationen in einer Dosierung von mindestens Einheiten pro Tag verabreicht werden. Heparine sind in der Schwangerschaft während der ersten 12Wochen und in den letzten 2 Wochen absolut indiziert. Niedermolekulare Heparine führen nach ersten Erfahrungen zu einer wirksamen Thromboembolieprophylaxe bei Patienten mit Herzklappenersatz in einer Dosierung von 100 axa Einheiten/kg KG 1 x täglich subkutan. Niedermolekulare Heparine können in der Schwangerschaft zur Thromboembolieprophylaxe eingesetzt werden, ohne daß Hinweise auf eine Plazentagängigkeit oder ein Übertreten in die Muttermilch bestehen. Operation Hepatitis, Leberzirrhose, Ösophagusvarizen G-Blutungen V day 2500 ~~ ~ s~rutane 1ämatome Phenp. Heparin, niedermolekuares Heparin 3x7.500 ~ Vlml \ t- ~o~ - - r Literatur 1. Bonnar J (1981) Venous thromboembolism and pregnancy. Clin Obstet Gyneco8: Cohn L, Mudge GH, Pratter F, Collins JJ Jr (1981) Five to eight-year follow-up of patients undergoing porcine heartvalve replacement. N Engl J Med 304: Cohn L, Koster JK, Mee RBB, Collins JJ Jr (1978) Long-term follow-up of the Hancock Bioprosthetic heart valve. Cardiovasc Surg 60, Suppll,

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