Diagnostik der endokrinen Hypertonie
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- Karlheinz Baum
- vor 7 Jahren
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1 Phäochromozytom - Aktuelles zu Labordiagnostik und Klinik Priv. Doz. Dr. Sven Diederich Diagnostik der endokrinen Hypertonie Priv. Doz. Dr. Sven Diederich Jägerstr. 61, Berlin sven.diederich@endokrinologikum.com Tel. 030/
2 Arterielle Hypertonie: Epidemiologie
3 Arterielle Hypertonie: Epidemiologie Prävalenz in der Altersgruppe Jahre Land Gesamt Männer Frauen Behandelt BMI Nordamerika 27.6 % 30.4 % 24.8 % 44.4 % 27.1 Europa 44.2 % 49.7 % 38.6 % 26.8 % 26.9 Deutschland 55.3 % 60.2 % 50.3 % 26.0 % 27.3 Wolf-Meier K. et al., JAMA 2003, 289:
4 Arterielle Hypertonie: Morbidität/Mortalität Hypertonie als kardiovaskulärer Risikofaktor: Kein Schwellenwert! Lewington S. et al. Lancet 2002; 360:
5 Arterielle Hypertonie: Morbidität/Mortalität Systolischer RR: 20 mm Hg Alter 2-fache Erhöhung des kardiovaskulären Risikos Systolischer RR
6 Arterielle Hypertonie: Morbidität/Mortalität Alter Diastolischer RR: 10 mm Hg Diastolischer RR 2-fache Erhöhung des kardiovaskulären Risikos
7 Arterielle Hypertonie: Klassifikation Klassifikation systolisch diastolisch Optimal < 120 < 80 Normal < 130 < 85 Hoch normal Leichte Hypertonie (Grad 1) Mittelschwere Hypertonie (Grad 2) Schwere Hypertonie (Grad 3) Isolierte systolische Hypertonie 140 < 90 European societies of hypertension and cardiology = Deutsche Hochdruckliga. Manci G. et al.: ESH-ESC-Guidelines. J Hypertens 2007; 25:
8 Arterielle Hypertonie: Therapie Klassifikation systolisch diastolisch Optimal < 120 < 80 Normal < 130 < 85 Hoch normal Hypertonie Grad Hypertonie Grad Hypertonie Grad Systolische Hypertonie 140 < 90 Der Blutdruck muss in den Normbereich, egal wie 1 und in welchem Alter 2. Messerli et al. Lancet 2007, 370: ALLHAT 1. JAMA 2002; 288: Becket et al. Treatment of hypertension in patients 80 years or older 2. NEJM 2008; 358: 1-12.
9 Arterielle Hypertonie: Pathophysiologie 1) Essentielle Hypertonie (85 %) 2) Sekundäre Hypertonieformen (15 %) - Endokrine Hypertonien Primärer Hyperaldosteronismus (5 10 %) Phäochromozytom (0,1 0,6 %) Cushing-S., Akromegalie, Hypothyreose, Hyperparathyreoidismus - Renovaskulär (2 5 %) - Renoparenchymatös - Schlaf-Apnoe-Syndrom - Aortenisthmusstenose - Medikamente (z.b. Pille, Cyclosporin, Erythropoietin) - Genußmittel (z.b. Lakritze, Kokain) (- Adipositas, Metabolisches Syndrom)
10 Phäochromozytom: Epidemiologie Prävalenz: 0,1-0,6 % der Hypertoniker Deutsche mit Phäochromozytom Lenders et al., Lancet 2005; 366:
11 Phäochromozytom: Morbidität/Mortalität Katecholamin-Exzess erhöhte Morbidität/Mortalität gegenüber essentieller Hypertonie! Lo et al: Adrenal pheochromocytoma remains a frequently overlooked diagnosis. Am J Surg 2000; 179: 212. Platts et al: Death from phaeochromocytoma: lessons from a post mortem survey. J R Coll Physicians London 1995; 29:299. Sutton et al: Prevalence of clinical unsuspected pheochromocytoma. Mayo Clin Proc 1981; 56: 354. Autopsie-Studien bei % Diagnose erst post mortem.
12 Phäochromozytom: Klinisches Bild Hypertonie ca. 95% Dauerhypertonie ca. 50% anfallsweise ca. 45% Kopfschmerzen 80-95% Schwitzen 65-70% Herzrasen 60-70% Fieber 60-70% Tremor 40-50% Gewichtsverlust 35-40% Nervosität 35-40% pectanginöse Beschwerden 20-50% Übelkeit, Blässe, Hyperglykämie "Klassische Trias": Kopfschmerzen, Schwitzen, Herzrasen. Sensitivität: 89%, Spezifität: 67%. Lenders et al., Lancet 2005; 366:
13 Phäochromozytom: Klinisches Bild Adrenal (80 %) Extraadrenal (= Paragangliome) (20 %) Ca. 5 % der adrenalen Inzidentalome sind Phäochromozytome Ca. 25 % der adrenalen Phäochromozytome werden bei der Abklärung eines Inzidentaloms diagnostiziert Lenders et al., Lancet 2005; 366:
14 Phäochromozytom: Genetik Syndrom Multiple endokrine Neoplasie II Gen % bei % mit % Lokalisation Phäo Phäo maligne RET < 5 % 50 % 3 % adrenal, 50 % bilateral Von Hippel-Lindau-Syndrom VHL 2-11 % % 5 % adrenal, 50 % bilateral Neurofibromatose Typ 1 Paraganglioma-Syndrom Typ 1 NF1? 1-5 % 10 % adrenal, 10 % bilateral SDHD 4-7 % 20 %? < 3% extraadrenal, multifokal Paraganglioma-Syndrom Typ 4 SDHB 3-10 % 20 %? 50 % extraadrenal, multifokal Jimenez et al., JCEM 2006; 91:
15 Phäochromozytom: Genetik Tod der "10er Regel" - 20% sind extraadrenal (= Paragangliome). - ca. 15% sind bilateral. - ca. 15% sind bösartig. - 10% diagnostiziert man im Kindesalter % treten im Rahmen familiärer Erkrankungen auf Neumann et al. 2002, N. Engl. J. Med. 346:
16 Syndrom Gen % bei % mit % Lokalisation Phäo Phäo maligne Von Hippel-Lindau-Syndrom VHL 2-11 % % 5 % adrenal, 50 % bilateral ZNS-Hämangioblastome Zystennieren (Nieren-Karzinom) Angiomatosis retinae Innenohr(Endolymph-Sack)-Tumoren Pankreaszysten Inselzell-Tumoren Zystadenome des Nebenhodens Phäochromozytome (mittleres Alter: 18,3 Jahre) Biochemisch: Normetanephrin, Noradrenalin
17 Syndrom Neurofibromatose Typ 1 Gen % bei % mit % Lokalisation Phäo Phäo maligne NF1? 1-5 % 10 % adrenal, 10 % bilateral Neurofibrome (meist stammbetont) Café-au-lait-Flecken (mindestens 5) Irishamartome Optikusgliom intertrigrinöse Sprenkelung kurzbogige Kyphoskoliose Phäochromozytome (mittleres Alter: 42 Jahre)
18 Syndrom Gen % bei % mit % Lokalisation Phäo Phäo maligne Paraganglioma-Syndrom Typ 1 SDHD 4-7 % 20 %? < 3% extraadrenal, multifokal Paraganglioma-Syndrom Typ 4 SDHB 3-10 % 20 %? 50 % extraadrenal, multifokal Parasymphatische Paragangliome (Hals, Nacken), hormoninaktiv Symphatische Paragangliome (Hals, Nacken) Phäochromozytome (Alter: PGL1: 43 Jahre, PGL 4: 34 Jahre) CT PGL 4: Malignität (Nieren-Karzinom??) MIBG-Szintigraphie
19 Phäochromozytom: Diagnostik Biochemische Testung Biochemischer Test Methode Sensitivität Spezifität *1) Freie Plasma-Metanephrine HPLC 99 % 89 % 2) Plasma-Katecholamine HPLC 84 % 81 % 3) Fraktionierte Urin-Metanephrine HPLC 97 % 69 % 4) Urin-Katecholamine HPLC 86 % 88 % * Überlegener Screening-Test. Lenders et al N.Y. Acad. Sci. 970: Eisenhofer 2003, J. Clin. Endocrinol. Metab. 88: (Blutabnahme liegend aus 20 Minuten vorher gelegter Braunüle) Sawka et al. 2003, J. Clin. Endocrinol. Metab. 88: (Blutabnahme sitzend, direkte Punktion)
20 Phäochromozytom: Diagnostik Biochemische Testung PNMT = Phenyethanolamin N-Methyltransferase (Nebennierenmark) COMT = Catechol-O-Methyltransferase (Nebennierenmark) SULT1A3 = Sulfotransferase (Gastrointestinaltrakt)
21 Phäochromozytom: Diagnostik Biochemische Testung Noradrenalin, Adrenalin im Urin oder Plasma
22 Phäochromozytom: Diagnostik Biochemische Testung Freie Metanephrine (Metanephrin, Normetanephrin) im Plasma (HPLC, RIA) oder Urin* *Boyle et al., JCEM 2007; 92: Neue Methode! Im Urin kein Standard (< 3 % der Total-Metanephrine)!!
23 Phäochromozytom: Diagnostik Biochemische Testung Fraktionierte Metanephrine (Metanephrin, Normetanephrin) im Urin (HPLC, RIA) bzw. Total-Metanephrine im Urin (Spektrophotometrie)
24 Phäochromozytom: Diagnostik Biochemische Testung 1) Freie Plama-Metanephrine (HPLC) Grossmann et al. 2006, Ann NY Acad Sci 1073: D Herbomez et al. 2007, Eur J Endocrinol 156: 569.
25 Phäochromozytom: Diagnostik Biochemische Testung 1) Freie Plama-Metanephrine (RIA, ELISA) Unger..Petersenn 2006, Eur J Endocrinol 154: 409.
26 Phäochromozytom: Diagnostik Biochemische Testung Blutabnahme beim sitzenden Patienten: Freie Plasma-Metanephrine negativ Graubereich positiv Normetanephrin < 200 pg/ml pg/ml > 400 pg/ml Metanephrin < 90 pg/ml pg/ml > 220 pg/ml beide Tests negativ ein Test positiv Weitere Diagnostik Phäochromozytom ausgeschlossen Phäochromozytom bewiesen Lenders et al., Lancet 2005; 366:
27 Phäochromozytom: Diagnostik Biochemische Testung 2) 24h-Urin auf fraktionierte Metanephrine und Katecholamine 1) D Herbomez et al. 2007, Eur J Endocrinol 156: 569. Spezifität für Urin-Metanephrine besser als für Plasma 2) Perry et al. 2007, Clin Endocrinol 66: 703. Gute Sensitivität/Spezifität für Urin-Metanephrine 3) Algeciras-Schimnich et al 2008, JCEM 93: 91. Geeignet als Bestätigungstest: spezifisch, wenn hoher cut-off
28 Phäochromozytom: Diagnostik Biochemische Testung Blutabnahme beim sitzenden Patienten: Freie Plasma-Metanephrine Graubereich Normetanephrin pg/ml Metanephrin pg/ml 24h-Urin auf fraktionierte Metanephrine und Katecholamine negativ Graubereich positiv Normetanephrin < 444 µg/24h µg/24h > 1200 µg/24h Metanephrin < 341 µg/ µg/24h > 580 µg/24h Noradrenalin < 105 µg/24h µg/24h > 200 µg/24h Adrenalin < 20 µg/24h µg/24h > 32 µg/24h alle Tests negativ ein Test positiv Weitere Diagnostik Phäochromozytom ausgeschlossen Phäochromozytom bewiesen Lenders et al., Lancet 2005; 366:
29 Phäochromozytom: Diagnostik Biochemische Testung 3) Clonidin-Test und Serum-Chromogranin-Bestimmung Eisenhofer et al 2003, JCEM 88: Cut-off-Werte mit guter Spezifität: P-Noradrenalin weniger als 40% P-Normetanephrin weniger als 50% D Herbomez et al. 2007, Eur J Endocrinol 156: 569. Algeciras-Schimnich et al 2008, JCEM 93: 91. Cut-off-Wert mit guter Spezifität: S-Chromogranin > 270 ng/ml Cave: Protonenpumpeninhibitor, Niereninsuffizienz
30 Phäochromozytom: Diagnostik Biochemische Testung Blutabnahme beim sitzenden Patienten: Freie Plasma-Metanephrine Graubereich Normetanephrin pg/ml Metanephrin pg/ml 24h-Urin auf fraktionierte Metanephrine und Katecholamine Graubereich Normetanephrin µg/24h Metanephrin µg/24h Noradrenalin µg/24h Adrenalin µg/24h Clonidin-Test und Serum-Chromogranin-Bestimmung beide Tests negativ Phäochromozytom ausgeschlossen ein Test positiv Phäochromozytom bewiesen
31 Phäochromozytom: Diagnostik Biochemische Testung Blutabnahme beim sitzenden Patienten: Freie Plasma-Metanephrine negativ Graubereich positiv Normetanephrin < 200 pg/ml pg/ml > 400 pg/ml Metanephrin < 90 pg/ml pg/ml > 220 pg/ml * beide Tests negativ ein Test positiv 24h-Urin auf fraktionierte Metanephrine und Katecholamine negativ Graubereich positiv Normetanephrin < 444 µg/24h µg/24h > 1200 µg/24h Metanephrin < 341 µg/ µg/24h > 580 µg/24h Noradrenalin < 105 µg/24h µg/24h > 200 µg/24h Adrenalin < 20 µg/24h µg/24h > 32 µg/24h * alle Tests negativ Clonidin-Test und Serum-Chromogranin-Bestimmung ein Test positiv beide Tests negativ Phäochromozytom ausgeschlossen ein Test positiv Phäochromozytom bewiesen Besteht klinisch trotz eines biochemischen Ausschlusses weiter der dringende Verdacht, soll man Screening-Untersuchungen wiederholen, z.b. Durchführung der 24h-Urinsammlung direkt im Anschluß an eine Phäochromozytom-verdächtige Krise.
32 Phäochromozytom: Diagnostik Biochemische Testung Medikamentenpausen vor Diagnostik Lenders et al., Lancet 2005; 366:
33 Phäochromozytom: Diagnostik Biochemische Testung Medikamentenpausen vor Diagnostik Eisenhofer et al 2003, JCEM 88: 2656.
34 Phäochromozytom: Diagnostik Biochemische Testung Welche Patienten werden gescreent? Klinischer Verdacht Hypertonie ca. 95% Dauerhypertonie ca. 50% anfallsweise ca. 45% Kopfschmerzen 80-95% Schwitzen 65-70% Herzrasen 60-70%
35 Phäochromozytom: Diagnostik Biochemische Testung Welche Patienten werden gescreent? Klinischer Verdacht Therapie-resistente Hypertonie ( 3 Medikamente)
36 Phäochromozytom: Diagnostik Biochemische Testung Welche Patienten werden gescreent? Klinischer Verdacht Therapie-resistente Hypertonie ( 3 Medikamente) Familiäre Erkrankungen Syndrom Gen % bei % mit % Phäo Phäo maligne Multiple endokrine Neoplasie II RET < 5 % 50 % 3 % Von Hippel-Lindau-Syndrom VHL 2-11 % % 5 % Neurofibromatose Typ 1 NF1? 1 % 11 % Paraganglioma-Syndrome SDHB 3-10 % 20 %? 50 % SDHD 4-7 % 20 %? < 3%
37 Phäochromozytom: Diagnostik Biochemische Testung Welche Patienten werden gescreent? Klinischer Verdacht Therapie-resistente Hypertonie ( 3 Medikamente) Familiäre Erkrankungen (MEN II, von Hippel-Lindau-Syndrom etc.) Inzidentalom (ca. 5 % haben Phäo; 25 % der Phäos werden als Inzidentalome entdeckt) T1 T2
38 Phäochromozytom: Diagnostik Biochemische Testung Welche Patienten werden gescreent? Klinischer Verdacht Therapie-resistente Hypertonie ( 3 Medikamente) Familiäre Erkrankungen (MEN II, von Hippel-Lindau-Syndrom etc.) Inzidentalom Paradoxer RR-Anstieg unter ß-Blockern Scholz et al., Exp Clin Endocrinol Metab 2007;
39 Phäochromozytom: Diagnostik Genetische Untersuchungen Welche Patienten (bei fehlendem klinischen Verdacht)? Welches Gen? Genetische Testung notwendig: Reihenfolge: Unilaterales Phäo bei Patient < 20 J. VHL > RET > SDHB = SDHD Bilaterale Phäochromozytome VHL > RET > SDHB = SDHD Sympathisches Paragangliom < 20 J. VHL > SDHB > SDHD Sympathisches Paragangliom > 20 J. SDHB > VHL > SDHD Genetische Testung optional: Jahre, unilaterales Phäo, kein Hinweis auf hereditäres Syndrom Genetische Testung nicht notwendig: Patient > 50 Jahre Reihenfolge: SDHB > VHL > SDHD >>>> RET Jimenez et al. (2006) Should patients with apparently sporadic pheochromocytomas or paragangliomas be screened for hereditary syndromes? JCEM; 91:
40 Phäochromozytom: Diagnostik Bildgebung 1) CT oder MRT. Isodens zur Leber (hier 4,5 cm, HE 18).
41 Phäochromozytom: Diagnostik Bildgebung 1) CT oder MRT. T1 T2
42 Phäochromozytom: Diagnostik Bildgebung 1) CT oder MRT. T2 Cave: Helles T2-Signal auch bei Nebennierenrinden-Karzinomen und Metastasen möglich. T2
43 Phäochromozytom: Diagnostik Bildgebung 2) 123 J-MIBG-Szintigraphie bei unilateralem adrenalen Phäo ohne Hinweis für hereditäres Syndrom nicht mehr empfohlen. Bhatia et al. 2008, Clin Endocrinol 69, 181.: Sensitivität 75% (adrenal 85%, extraadrenal 58%) Greenblatt et al. 2008, Ann Surg Oncol 15, 1.
44 Phäochromozytom: Diagnostik Bildgebung 3) 18 F-Fluoro-Dopamin-PET(CT).
45 Phäochromozytom: Diagnostik Bildgebung 3) 18 F-Fluoro-Dopamin-PET(CT). Kaji et al. 2007; Eur J Endocrinol 156: 483. Bessere Sensitivität als MIBG. Gross et al. 2007; Eur J Nucl Med Mol Imaging 34:
46 Phäochromozytom: Therapie 1) Operation. Adrenal: vorzugsweise laparoskopisch (Solorzano 2007, Ann Surg Oncol 14: 3004.) Extraadrenal: wegen höherer Malignitätsrate eher konservativ. Vorbehandlung mit Phenoxybenzamin (Pacak 2007, JCEM 92: 4069.) Nachsorge mit Bestimmung der Plasma-Metanephrine nach 3 Monaten und dann jährlich über 5 Jahre.
47 Phäochromozytom: Therapie 2) 131 J-MIBG-Therapie oder Chemotherapie. Bei malignem Phäochromocytom; zunächst OP (Debulking), wenn möglich. 5-Jahresüberlebensrate 40 50%. Ansprechraten für beide Therapien ca. 50%. MIBG-Therapie nur bei Speicherung, weniger Nebenwirkungen. Chemotherapie: Cyclophosphamid, Vincristin, Dacarbacin (Averbuch-Schema) Gedik et al. 2008, Eur J Nucl Med Mol Imaging 35: Scholz et al. 2007, JCEM 92: 1217.
48 Vielen Dank für die Aufmerksamkeit!
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