Praktisches aus der Endokrinologie

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1 Praktisches aus der Endokrinologie 2. Juli 2015 Andrea Babians-Brunner

2 Agenda Hyperkalzämie - Aetiologie - Diagnostik - Therapie Inzidentalom der Nebenniere - Definition - Diagnostik (radiologisch / endokrinologisch) - Therapie / 2

3 Hyperkalzämie: Allgemein > 50 % des zirkulierenden Kalziums Proteine gebunden, v.a. Albumin. -> verfügbares Kalzium bei Hyperalbuminämie,, bei Hypalbuminämie, Albumin-korrigiertes Kalzium (mmol/l) = Gesamtkalzium (mmol/l) (40 Albumin (g/l)) / 4

4 Hyperkalzämie: Symptome Unspezifisch! Polydipsie, Polyurie (Art nephrogener Diabetes insipidus), Dyspepsie, Verwirrtheit, Depression, Müdigkeit, Nausea, Anorexie, Obstipation, Muskelschwäche, Ulzera Schwere Hyperkalzämie (Kalzium>3.5mmol/l): Erbrechen, Dehydratation, Lethargie, Arrhythmien (verkürztes QT-Intervall), Pankreatitis / 5

5 Hyperkalzämie: Aetiologie I Primärer Hyperparathyreoidismus - Häufigste Ursache (bei asymptomatischen, nicht hospitalisierten Patienten) - Inzidenz pro Personen - 85% solitäres Nebenschilddrüsenadenom,15% Nebenschilddrüsenhyperplasie, <1% Karzinom / 6

6 Hyperkalzämie: Aetiologie II Neoplasien - Zweithäufigste Ursache! - V.a. Plattenepithel-Ca der Lunge (10 15%), Nierenzelltumore, Mamma-Ca, Prostata-Ca und hämatologische Neoplasien (Multiples Myelom, Lymphom, Leukämie) -> 90% aller Hyperkalzämien durch prim. Hyperparathyreoidismus und maligne Neoplasien verursacht / 7

7 Hyperkalzämie: Aetiologie III Familiäre hypokalziurische Hyperkalziämie (FHH): Autosomal dominante Mutation im CASR (calcium sensing receptor) - Trotz Kalziumspiegels, Kalziumausscheidung im Urin - In der Regel benigne Erkrankung - Unterscheidung zum primären Hyperparathyreoidismus wichtig, da bei FHH keine Therapie notwendig Kalziumclearance/Kreatininclearance-Quotient Kalziumclearance/Kreatininclearance = KalziumUrin x KreatininPlasma)/KalziumPlasma x KreatininUrin) Zahlen in mmol/l, normaler Quotient <0.05, Quotient <0.01 spricht für FHH (CAVE falsch tief unter Bisphosphonattherapie oder Vitamin-D-Mangel) / 8

8 Hyperkalzämie: Aetiologie IV Sarkoidose und andere granulomatöse Erkrankungen: Granulome können, wie gewisse Lymphome, durch extrarenale 1-Hydroxylase 1,25(OH)2-Vitamin D produzieren. Medikamenteninduziert (Thiaziddiuretika, Lithium): Thiaziddiuretika verringern die Kalziumexkretion im Urin. Lithium stimuliert die PTH- Sekretion / 9 Reilly, R. F. & Huang, C.-L. (2011) The mechanism of hypocalciuria with NaCl cotransporter inhibition Nat. Rev. Nephrol. doi: /nrneph

9 Hyperkalzämie: Aetiologie V Hyperthyreose: Knochenumsatz Hypervitaminosen A und D: Vitamin-A -> 10 20fache der täglich empfohlenen Dosis (erhöhte Knochenresorption) Vitamin-D -> Chronisch x täglich empfohlenen Dosis dh > IU/Tag (durch erhöhte intestinale Ca-Absorption und Förderung der Knochenresorption). Weitere: Immobilisation, M. Addison, Tertiärer Hyperparathyreoidismus (TPTH) / 10

10 Hyperkalzämie: Diagnostik Primärer Hyperparathyreoidismus (HPTH), tertiärer Hyperparathyreoidismus(TPTH), familiäre hypokalziurische Hyperkalzämie (FHH) / 11

11 Hyperkalzämie: Therapie Allgemein Hydrierung (verbesserte glomeruläre Filtrationsrate, mehr Kalzium filtriert, weniger tubulär rückresorbiert) Schleifendiuretika nur bei Herzinsuffizienz (Vermeidung Überwässerung bei Herzinsuffizienz) Bisphosphonate (hemmen Knochenresorption) iv, normalisieren Kalziumspiegel innert 3-5 Tagen. Effekt hält für mehrere Wochen an Ungenügende Reaktion auf Bisphosphonate -> Calcitonin, Effekt gering (Absenken des Serumkalziums um <0.5 mmol/l) und nur vorübergehend Dialyse bei schweren Hyperkalzämien (4.5 5mmol/l) und/oder Niereninsuffizienz mit limitierter renaler Ausscheidung unumgänglich / 12

12 Therapie Hyperparathyreoidismus I Primärer Hyperparathyreoidismus: Operation vs konservativ Operationsindikationen - St. n. hyperkalzämischer Krise (Somnolenz, Koma) - Eingeschränkte Nierenfunktion - Nierensteine, Nephrokalzinose - Braune Tumoren (lokal betonte Knochenauflösung mit fibrösem Gewebeersatz) - Osteoporose - Relative Indikationen Junge Patienten (<50 Jahren) Diabetes mellitus Arthropathien neuropsychiatrischen Erkrankungen, wobei der Nutzen der Operation oft schwierig zu definieren ist / 13

13 Therapie Hyperparathyreoidismus II Konservativ: Milde Hyperkalzämie ohne Endorganschaden kann beobachtet werden. -> Bestimmung Kalzium und Kreatinin alle 6 Monate -> Knochendichte alle 2 bis 3 Jahre - Osteoporose (St.n. osteoporotischer Fraktur oder T-score -2.5) spricht für eine Operation, da im Anschluss an eine Resektion Knochendichte steigt -> Renaler Ultraschall alle 2 bis 3 Jahre - Nierensteinen oder der sonographische Nachweis einer Urolithiasis oder Nephrokalzinose sprechen für Operation Lokalisationsdiagnostik: Nur, wenn Operation indiziert und angestrebt wird. Ultraschall des Halses und Szintigraphie (99m-technetium Sestamibi) / 14

14 Therapie Hyperparathyreoidismus III Prognose: Rezidiv sehr selten. Bei Nebenschilddrüsenhyperplasie Rezidivrate wesentlich höher, deshalb lebenslange Nachkontrollen. Screening auf Multiple endokrine Neoplasie: HPTH ist bei MEN Typ 1 in 95% die erste Manifestation und beinhaltet neuroendokrine Tumore sowie Hypophysenadenome / 15

15 Zusammenfassung Albumin-korrigiertes Kalzium messen Ist Hyperkalzämie bestätigt, Bestimmung PTH zur Unterscheidung PTH- abhängig vs PTH-unabhängig PTH -> DD prim., tert. Hyperparathyreoidismus oder FHH Messung 25(OH)Vitamin D und bei Mangel ersetzen (z.b. mit ViDe3 20 Tropfen/Tag oder 100 Tropfen/Woche) / 16

16 Inzidentalom NN Definition Raumforderung der Nebenniere, welche als Zufallsbefund im Rahmen einer aus einem anderen Grund durchgeführten radiologischen Untersuchung (MRI oder CT) entdeckt wird Nebennierenraumforderungen, welche im Rahmen einer Staging-Untersuchung bei malignen Erkrankungen entdeckt werden, sind keine Inzidentalome! / 17

17 Inzidentalom NN: Prävalenz In Autopsiestudien ca. 6 % Abdominale Schnittbildverfahren: In ca. 4 % aller Untersuchungen, die für eine andere Fragestellung veranlasst wurden Altersabhängigkeit: - 0.2% bei Personen < 30 Jahren - 6.9% bei Personen > 70 Jahren JCEM, July 2011, 96(7): NEJM 2007, 356: Mansmann G et al. Endocr. Rev. 2004;25: / 18

18 Inzidentalom NN: Das Problem Zwei Fragen: Dignität? Funktionalität? Viele kleine, benigne und endokrin inaktive Nebennierenadenome, welche unproblematisch sind Aber: Nebennierenrindenkarzinom mit hoher Mortalität und Phäochromozytom nicht verpassen! Unsere Möglichkeiten: - Radiologische Kriterien - Klinik und Anamnese - Laborchemische Untersuchungen / 19

19 Inzidentalom NN 80-85% endokrin inaktives Adenom 5% subklinisches Cushing-Syndrom 3-5% Phäochromozytom 1-2% Conn-Syndrom <5% adrenocorticales Carcinom 2 % Metastase Ganglioneurome, Myelolipome, benigne Zysten Young WF Jr. Endocrinol. Metab. Clin. North Am 2000; 29: Grumbach. Ann Intern. Med. 2003; 138: / 20

20 Inzidentalom NN: Radiologie Ziel: Unterscheidung Adenom, Karzinom, Phäochromozytom und Metastase Kriterien: Dichte? Washout? Grösse? -> Adenom: - Dichtemessung im CT ohne KM <10 HU (viel intrazell. Fett) - KM-Washout Kinetik nach 10 Minuten > 50% -> Karzinom, Metastasen und Phäochromozytom: - Dichtemessung im CT ohne KM >10 HU - KM-Washout Kinektik nach 10 Minuten <50% / 21 -> Metastasen: Häufig beidseitig, meist kleiner als Karzinom und Phäochormozytom

21 Inzidentalom NN: Radiologie Grösse Inzidentalome <3cm werden selten endokrin aktiv 20% aller Inzidentalome >3cm produzieren im Verlauf zu viel Hormone Malignitätsrisiko steigt deutlich bei einer Grösse > 4cm -> operative Entfernung empfohlen unabhängig von Funktionalität (ausser radiologisch klar benigne und inaktiv) JCEM, July 2011, 96(7): JCEM, 2000, 85: / 22

22 Inzidentalom NN: Klinik/Anamnese Klinik und Anamnese vor Laboruntersuchungen -> Interpretation der Laborresultate ist dann einfacher. -> Endokrin aktiv vs endokrin inaktiv / 23

23 Inzidentalom NN: Endokrin inaktiv < 4 cm und radiologisch benigner Aspekt: - Radiologischer Follow-Up nach 3-6 Monaten, danach jährlich für 1-2 Jahre - Biochemischer Follow-Up jährlich bis 5 Jahre nach Diagnose - Falls Läsion >1 cm wächst oder hormonell aktiv wird, sollte eine Adrenalektomie überlegt werden. Es gibt jedoch keine Evidenz für eine optimale Strategie der Verlaufskontrollen! AACE/AAES Guidelines / 24

24 Inzidentalom NN: Endokrin aktiv 5-12% der Inzidentalome sind endokrin aktiv Hormonelle Aktivität: - Hypercortisolismus (Cushing-Syndrom) - Phäochromozytom - Hyperaldosteronismus (Conn-Syndrom) - Geschlechtshormon-Exzess / 25

25 Inzidentalom NN: Cushing Syndrom Prävalenz: 5% aller Inzidentalome Anamnese: - Müdigkeit, Depression, Schlafstörungen - Gewichtszunahme - Zyklusstörungen - Arterielle Hypertonie, - Glucoseintoleranz - Verletzliche Haut - Frakturen bei inadäquatem Trauma Catwood TJ et al: Eur J Endocrinolog 161: / 26

26 Inzidentalom NN: Cushing Syndrom Klinische Untersuchung: - BD, Hf, zentrale Adipositas - Supraclaviculäre und dorsocervicale Fettpolster - Gerötetes Gesicht, dünne Haut, Striae rubrae, Akne, Hirsutimus - Proximale Muskelschwäche / 27

27 Inzidentalom NN: Cushing Syndrom (Meist) subklinisches Cushing-Syndrom Subtile autonome Produktion von Cortisol im NN-Inzidentalom Suppression der Cortisolproduktion in der kontralateralen NN aber keine klinischen Zeichen des Hypercortisolismus Möglicherweise höhere Prävalenz von Hypertension, Adipositas, Insulinresistenz, Dyslipidämie und Osteoporose aber Datenlage nicht ganz klar bez. natürlicher Verlauf vs. Benefit der Adrenalektomie -> OP-Indikation muss individuell gestellt werden. Bester Beweis ist die postoperative NNR-Insuffizenz! / 28

28 Inzidentalom NN: Cushing Syndrom Biochemie: Speichelcortisol um Mitternacht (Verlust der zirkadianen Rhythmik mit abnormal hoher Cortisol-Sekretion spät abends) Cortisolbestimmung im 24-h-Urin (Erhöhte Cortisolproduktion) 1mg Dexamethason-Hemmtest (Empfohlener Screening-Test, Verlust der Cortisolproduktionshemmung bei Abwesenheit von ACTH) Cave: Einzelner Cortisolwert (tagsüber oder früh morgens) ist nutzlos! / 29

29 Inzidentalom NN: Cushing Syndrom Postoperativ Hydrocortisongabe nach Entfernung des NN-Adenoms, da die Cortisolproduktion in der kontralateralen NN unterdrückt ist Es kann 6 18 Monate dauern, bis die kontralaterale NN die Cortisolproduktion wieder übernimmt / 30

30 Inzidentalom NN: Phäochromozytom Prävalenz: 3 (- 5)% aller Inzidentalome Symptome: 6 P - Pressure - Pain (head, chest, abdominal) - Perspiration - Palpitation - Pallor - Paroxysms -> Bis zu 50 % (mit inzidentell entdecktem Phäo) sind normotensiv / 31

31 Inzidentalom NN: Phäochromozytom Biochemie Sezernieren meist Noradrenalin oder Adrenalin, selten Dopamin. Freie Metanephrine und Normetanephrine im Plasma (Sensitivität %, Spezifität %) guter Screening Test aufgrund der hohen Sensitivität 24-h-Urin auf Katecholamine und Metanephrine (Sensitivität %, Spezifitiät %) Cave: Trizyklische Antidepressiva, Amphetamine, Stressfaktoren (z.b. IPS-Aufenthalt) können falsch positive Resultate verursachen Werbel SS et al: Med Clin North Am. 1995; 79: AACE/AAES Guidelines / 32

32 Inzidentalom NN: Phäochromozytom Präoperativ: Alpha-Blockade für 1-3 Wochen um das Risiko für intraoperative Blutdruckschwankungen zu minimieren (meist Phenoxybenzamin (Dibenzyran), da langwirksam) Bei Tachykardie, Extrasystolen, Arrhythmien ggf zusätzlich (NACH adäquater Alphablockade) Beta-Blockade (meist Propanolol) Klinisch: Zielblutdruck sitzend systolisch mm Hg, leichte Orthostase um 20 mm Hg sowie Gewichtszunahme von 2 bis 3 kg (Volumenrepletion) Familienanmnese für Phäochromozytome und gewisse Syndrome (vhl, MEN2, Neurofibromatose) erheben AACE/AAES Guidelines / 33

33 Inzidentalom NN: Phäochromozytom Follow-up: Malignität durch Nachweis von Metastasen definiert Bei benignem Phäochromozytom, welches komplett reseziert werden konnte: mindestens jährlich Ca. 16% entwickelt im Langzeit-Follow-up ein Rezidiv (Hälfte davon im Sinne eines malignen Geschehens) Patienten mit inkompletter Resektion oder Metastasen bei malignem Phäochromozytom: Alpha-Blocker weiterführen 18-F-DOPA-PET Amar et al: JCEM 2005; 90: / 34

34 Inzidentalom NN: Phäochromozytom Genetik: Ca. ¼ der Pat. mit Phäo -> assoz. familiäre Syndrome Bilaterale oder extra-adrenale (Paragangliome) Erkrankung Metastasen/Malignität Alter < Jahren Positive Familienanamnese Klinische Hinweise / 35

35 Inzidentalom NN: Conn Syndrom Prävalenz: 1 (-2) % der NN-Inzidentalome Screening bei Patienten mit adrenalem Inzidentalom und arterieller Hypertonie Cave, meist normokaliäm! Meist einseitig, meist < 2 cm / 36

36 Inzidentalom NN: Conn Syndrom Diagnostik Aldosteron/Renin-Ratio Zusätzlich hohes Aldosteron erhöht die Spezifität Vor dem Screening sollten Aldosteronrezeptor-Blocker, ACE- Hemmer, Betablocker und Diuretika nach Möglichkeit über 4-6 Wochen abgesetzt werden / 37

37 Inzidentalom NN: Conn Syndrom Aldosteronoma (1/3) vs unilaterale / bilaterale adrenale Hyperplasie (2/3) Patient < 40 Jahre, primärer Hyperaldosteronismus und unilateralem NN-Adenom > 1 cm -> Ad OP Patient > 40 Jahre, Patienten mit bilateralen morphologischen Abweichungen der NN und Patienten mit Mikroadenom (< 1cm) -> NN- Sampling DD Aldosteron prod. Adenom <-> primär adrenale Hyperplasie Abhängig von Gesamtkontext ggf auch bei allen Patienten Sampling AACE/AAES Guidelines / 38

38 Inzidentalom NN: Conn Syndrom Therapie Bestätigte unilaterale Alodsteronproduktion: -> Einseitige laparoskopische Adrenalektomie Bilaterale Aldosteronproduktion oder operative Therapie nicht möglich/nichtgewünscht: ->Aldosteronantagonisten (Spironolacton) / 39

39 Inzidentalom NN: Adrenocorticales Ca Selten, jedoch schlechte Prognose! Alle Patienten mit radiologischem Verdacht (meist > 30 HU) auf ACC -> Ad OP Läsionen meist > 4 cm 2/3 der ACC sind endokrin aktiv / 40 Icard P et al: World J Surg 2001;25:

40 Inzidentalom NN: Adrenocorticales Ca Klinik Endokrin inaktiv: Bauchschmerzen / Druck im Bauch Endokrin aktiv: schnelles und fortschreitendes Einsetzen der Symptome (Hypercortisolismus, Virilisierung, selten Hyperaldosteronismus und Feminisierung) Therapie Offene Adrenalektomie (En Bloc Resektion der Nebenniere und des umgebenden Gewebes) Adjuvant: Mitotane / 41

41 Inzidentalom NN: Metastasen Prävalenz: Ca. 2 % Meist haben die Patienten bekanntes Tumorleiden (v.a. Bronchus-Ca, Mamma-Ca, Magen-Ca, Nierenzell- Ca, Melanom, Lymphom) Häufig bilateral (-> unbedingt Nebennierenrinden- Insuffizienz suchen) Ggf FNP, jedoch zuvor IMMER Ausschluss Phäochromozytom / 42

42 Inzidentalom der NN: Zusammenfassung I / 43

43 Inzidentalom der NN: Zusammenfassung II Grundfragen: Dignität? Hormonelle Aktivität? CT (ohne KM) als beste Möglichkeit zur Unterscheidung benigne vs maligne NN Inzidentalom mit verdächtigem radiologischem Befund, > 4cm (erhöhtes Malignitätsrisiko) oder hormonell aktiv -> Ad OP Basisdiagnostik bei NN-Inzidentalom: Screening für - Cushing Syndrom (mit 1 mg Dexa-Hemmtest) - Phäochromozytom (24-h Urin) - Bei art. HT -> Primärer Hyperaldosteronismus (A/R-Quotient) / 44

44 Inzidentalom der NN: Zusammenfassung III Follow UP falls keine OP: - Verlaufs-CT oder -MRI nach 3-6 Monaten, danach jährlich für 1-2 Jahre (Wachstum > 0.8cm ggf ad OP) - Die Biochemie sollte jährlich wiederholt werden für insgesamt 5 Jahre Vor FNP oder OP immer Ausschluss Phäochromozytom Bei bilateralen NN-Metastasen Ausschluss NNR-Insuffizienz / 45

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