Labor bericht. Hypertonieabklärung: Metanephrine/Normetanephrine im Plasma

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1 b 37 w w w. b i o s c i e n t i a. d e Labor bericht Hypertonieabklärung: Metanephrine/Normetanephrine im Plasma Differenzialdiagnose der arteriellen Hypertonie, Diagnose des Phäochromozytoms

2 Einführung Bestimmung der Plasma-Metanephrine Normetanephrine und Metanephrine werden physiologischer Weise aus den Catecholaminen Noradrenalin und Adrenalin durch das Enzym Catechol-O-methyltransferase (COMT) gebildet. Erhöhte Spiegel der Metanephrine und Normetanephrine findet man bei Patienten mit einem Phäochromozytom, Ganglioneuromen oder anderen neurogenen Tumoren. Ein Screeningtest, für den diese Einschränkung kaum gilt und der damit die höchste Sensitivität (bis 100 %) bei einer Spezifität von etwa 98 % aufweist, besteht in der Messung der Metanephrine im Plasma [1, 6, 8]. Die Katecholamine Adrenalin, Noradrenalin und Dopamin sowie ihre O-methylierten Metaboliten Metanephrin und Normetanephrin werden im Nebennierenmark, im extraadrenalen chromaffinen Gewebe, dem sympathischen Nervensystem sowie im Gehirn synthetisiert. Biochemischer Test 1.) freie Plasma- Metanephrine * Sensitivität Spezifität 99 % 89 % Der größte Teil der Plasma-Metanephrine (90 %) und der Plasma-Normetanephrine (24 40 %) stammen aus der Nebenniere, während nur ca. 7 % des Plasma-Noradrenalins aus der Nebenniere stammen, aber 93 % aus dem sympathischen Nervensystem. 2.) Plasma- Katecholamine 84 % 81 % Durch die hohe Aktivität des Enzyms Catechol-O-Methyltransferase (COMT) in chromaffinen Zellen wird bedingt, dass die Metanephrine und Normetanephrine beim Phäochromozytom in höherer Konzentration im Plasma nachzuweisen sind als zum Beispiel die Muttersubstanzen Adrenalin und Noradrenalin bzw. der Metabolit Vanillinmandelsäure. Die Bestimmung der Urin-Metanephrine bzw. Normetanephrine weist in der Regel nach einem Hydrolyseschritt freie und konjugierte Hormone nach. Da aus einem Phäochromozytom vor allem die freien Metanephrine und Normetanephrine freigesetzt werden, ist die Sensitivität des Urintestes oftmals schlechter als die Bestimmung der Plasmaspiegel. 3.) Fraktionierte Urin- Metanephrine 4.) Urin- Katecholamine Tab. 1: Screeningtests für das Phäochromozytom * Überlegener Screening-Test 97 % 69 % 86 % 88 % Bei den Nephrinen ist die Änderung der Körperposition (liegend/stehend) von geringerem Einfluss als bei den Muttersubstanzen. Insgesamt zeigen Studien, dass die Bestimmung der Plasma-Metanephrine für die Diagnostik des Phäochromozytoms die am besten geeigneten biochemischen Einzelparameter sind [1, 6, 8]. 1

3 Blutabnahme beim sitzenden Patienten: freie Plasma-Metanephrine Normetanephrin Metanephrin Negativ Metanephrine < 90 ng/l Normetanephrine < 129 ng/l Graubereich Metanephrine ng/l Normetanephrine ng/l Positiv Metanephrine > 225 ng/l Normetanephrine > 320 ng/l * Beide Tests negativ Ein Test positiv 24h-Urin auf fraktionierte Metanephrine und Katecholamine Normetanephrin Metanephrin Noradrenalin Adrenalin Negativ im Normbereich Graubereich 1-2-facher oberer Normbereich Positiv > 2-facher oberer Normbereich * Alle Tests negativ Ein Test positiv Clonidin-Test und Serum-Chromogranin-Bestimmung Beide Tests negativ Ein Test positiv Phäochromozytom ausgeschlossen Phäochromozytom bewiesen Abb. 1: Diagnostik des Phäochromozytoms Das hier vorgeschlagene Vorgehen ist eine Vereinfachung, welche in der Praxis nach den Erfahrungen der Autoren [11] eine gute diagnostische Treffsicherheit liefert. Nur Metanephrin/Normetanephrinwerte, die mindestens dreifach über dem Normbereich liegen, beweisen direkt ein Phäochromozytom. Im Graubereich gegebenenfalls Kontrolle der Plasma-Metanephrine beim nüchternen, seit 20 Minuten liegenden Patienten. Wichtig ist zusätzlich, andere störende Faktoren wie trizyklische Antidepressiva, Phenoxybenzyamin, Levodopa oder Amphetamine und Genussmittel (Alkohol, Nikotin, Koffein) vorher auszuschließen. Liegt weiterhin ein grenzwertiger Befund vor, ist die Durchführung eines Clonidin-Tests sinnvoll. * Besteht klinisch trotz eines biochemischen Ausschlusses weiter der dringende Verdacht, soll man die Screening-Untersuchungen wiederholen, z. B. Durchführung der 24-h-Urinsammlung direkt im Anschluss an eine Phäochromozytom verdächtige Krise. Die Wertigkeit der Chromogranin-A-Bestimmung wird kontrovers diskutiert. Bei Ausschluss von Faktoren, die zu falsch hohen Werten führen (vor allem Niereninsuffizienz und Protonenpumpenhemmer), ist diese Methode aber valide und hilfreich [11]. 2

4 Indikationen für die Bestimmung der Plasma-Metanephrine [12, 15] Klinischer Verdacht (Hypertonie, Kopfschmerzen, Schwitzen, Tachykardie) Therapie resistente Hypertonie (3 und mehr Medikamente) Familiäre Erkrankungen (MEN II, von Hippel- Lindau-Syndrom, Neurofibromatose Typ 1, Paraganglioma-Syndrome etc. [15]) junger Hypertoniker < 30 Jahre Inzidentalom Paradoxer Blutdruckanstieg unter Beta-Blockern Manifestation einer Hypertonie unter trizyklischen Antidepressiva Syndrom Gen % bei Phäo % mit Phäo % maligne Lokalisation Multiple endokrine Neoplasie II RET < 5 % 50 % 3 % adrenal, 50 % bilateral Von Hippel- Lindau-Syndrom VHL 2 11 % % 5 % adrenal, 50 % bilateral Neurofibromatose Typ 1 NF1? 1 5 % 10 % adrenal, 10 % bilateral Paraganglioma- Syndrom Typ 1 SDHD 4 7 % 20 % < 3 % extraadrenal, multifokal Paraganglioma- Syndrom Typ 4 SDHB 3 10 % 20 % 50 % extraadrenal, multifokal Tab. 2: Phäochromozytom bei familiären Erkrankungen 3

5 Präanalytik/Störfaktoren Probenmaterial 1. Medikamente, die dem Metabolismus beeinflussen a) MAO-Hemmer, alpha-methyldopa, trizyklische Antidepressiva: Vanillinmandelsäure Katecholamine/Metanephrine Calciumantagonisten, ACE-Hemmer, Bromocriptin, Chlorpromazin: Urinkatecholamine 1 ml EDTA-Plasma (tiefgefroren) Blutentnahme in liegender/ruhender Position, ca. 20 min nach Legen einer Verweilkanüle. EDTA-Blut direkt nach der Entnahme zentrifugieren und überstehendes Plasma in neues Röhrchen überführen, entsprechend beschriften, einfrieren und tiefgefroren versenden. 2. Spezifische Medikamenteninteraktionen a) Kontrastmittel: Metanephrine b) Methenaminmandelat: Urinkatecholamine 3. Stimulation endogener Katecholamine Amphetamine, Stress, Nikotin, Koffein (Kaffee, schwarzer Tee) vermeiden (+ 20 %), Alkohol, Aspirin, Quinidin, Tetrazykline, Theophyllin, Erythromycin, Medikamentenentzug (Ethanol, Clonidin), Vasodilatatortherapie (z. B. Phenoxybenzyamine) 4. Exogene Katecholamine Nasentropfen, Bronchodilatatoren, Appetitzügler, Hustensirupzusätze 5. Physische Aktivität vor Diagnostik vermeiden (Treppensteigen + 84%) 6. Folgende Nahrungsmittel vor Abnahme vermeiden da sie Katecholamine enthalten oder auf den Katecholaminhaushalt wirken: Bananen, Bohnenkaffee, Käse, Mandeln, Nüsse, Tee, Vanille und Zitrusfrüchte 7. Keine Tageszeit- und Zyklusabhängigkeit der Plasma-Metanephrine Referenzbereiche Metanephrine (frei): < 90 ng/l Graubereich: ng/l Positiv: > 225 ng/l Normetanephrine (frei): < 129 ng/l Graubereich: ng/l Positiv: > 320 ng/l Eine rationelle Methode zur Abklärung der Möglichkeit einer sekundären/endokrinen Hypertonie beinhaltet auch die Abklärung der Frage nach einem primären Hyperaldosteronismus mit Hilfe der Bestimmung des Aldosteron/Renin-Quotienten. Hierfür wird zusätzlich 1 ml EDTA-Plasma (tiefgefroren) benötigt (Blutentnahme am aufrecht sitzenden Patienten, morgens zwischen 8:00 und 10:00 Uhr). Bezüglich weiterer Präanalytik und Medikamentengabe siehe hierzu auch Bioscientia Bericht b 38: Hypertonieabklärung Therapieresistente Hypertonien sind häufig hormonbedingt sowie sowie Bioscientia Bericht b 36 "Hypertonieabklärung: Diagnostik des primären Hyperaldosteronismus". Einige Fakten zum Phäochromozytom 20 % sind extraadrenal (= Paragangliome) ca. 15 % sind bilateral ca. 15 % sind maligne 10 % diagnostiziert man im Kindesalter 20 % treten im Rahmen familiärer Erkrankungen auf 4

6 Literatur 1. N. Unger, C. Pitt, I.L.Schmidt, M. K. Walz; K. W. Schmid, T. Phillip, K. Mann and S. Petersen: Diagnostic value of various biochemical parameters for the diagnosis of pheochromocytoma in patients with adrenal mass. European Journal of Endocrinology, 154: (2006). 2. T. Lenz, L. Roggenbruck, S. Rodner, A. Buchwald, J. Zorner und L. Salewski: Freie Plasmametanephrine bei Phäochromozytom Kasuistik eines 78-jährigen Patienten. Nieren- und Hochdruckkrankheiten, Jahrgang 35, Nr. 6, S (2006). 3. K. Miehle, J. Kratzsch, J.W.M. Lenders, R. Kluge, R. Paschke and C. A. Koch: Adrenal incidentaloma diagnosed as pheochromocytoma by plasma chromogranin A and plasma metanephrines. J. Endocrinol. Invest. 28: (2005). 4. G. Eisenhofer, J.W.M. Lenders, W.M. Linehan, McClellan M. Walther; D.S. Goldstein, H.R. Keiser. Plasma Normetanephrine and Metanephrine for Detecting Pheochromocytoma in Von Hippel-Lindau Disease and Multiple Endocrine Neoplasia Type 2. N. Engl J Med, 340: (1999). 5. G. Eisenhofer, H. Keiser; P. Friberg, E. Mezey, Thanh-T. Huynh, B. Hiremagalur, T. Ellingson, S. Duddempudi, A. Eijsbouts, J.W.M. Lenders. Plasma Metanephrines Are Markers of Pheochromocytoma Produced by Catechol- O-Methyltransferase Within Tumors. J Clin Endocrinol Metab, 83: (1998). 6. Hickman PE, Leong M, Chang J, Wilson SR, McWhinney B. Plasma free metanephrines are superior to urine and plasma catecholamines and urine catecholamine metabolites for the investigation of phaeochromocytoma. Pathology;41(2): (2009). 7. Lenders et al: Is Supine Rest Necessary before Blood Sampling for Plasma Metanephrines? Clinical Chemistry 53; No. 2: (2007). 8. Lenders JW, Pacak K, Walther MM, Linehan WM, Mannelli M, Friberg P, Keiser HR, Goldstein DS, Eisenhofer G. Biochemical diagnosis of pheochromocytoma: which test is best? Jama; 287(11): (2002). 9. Eisenhofer G, Siegert G, Kotzerke J, Bornstein SR, Pacak K. Current progress and future challenges in the biochemical diagnosis and treatment of pheochromocytomas and paragangliomas. Horm Metab Res. May;40(5): Review. (2008). 10. Waguespack SG, Rich T, Grubbs E, Ying AK, Perrier ND, Ayala-Ramirez M, Jimenez C. A current review of the etiology, diagnosis, and treatment of pediatric pheochromocytoma and paraganglioma. J Clin Endocrinol Metab.;95(5): Review Quinkler et al. Diagnostik und Therapie des Phäochromozytoms. MMW-Fortsch. Med Nr. 7/ Scholz T, Schulz C, Klose S, Lehnert H. Diagnostic management of benign and malignant pheochromocytoma. Exp Clin Endocrinol Diabetes Mar; 115(3): Review. 13. Eisenhofer G. Editorial: biochemical diagnosis of pheochromocytoma is it time to switch to plasma-free metanephrines. J Clin Endocrinol Metab Feb; 88(2): Sawka AM, Jaeschke R, Singh RJ, Young WF Jr. A comparison of biochemical tests for pheochromocytoma: measurement of fractionated plasma metanephrines compared with the combination of 24-hour urinary metanephrines and catecholamines. J Clin Endocrinol Metab Feb;88(2): Jiménez C, Cote G, Arnold A, Gagel RF. Review: Should patients with apparently sporadic pheochromocytomas or paragangliomas be screened for hereditary syndromes? J Clin Endocrinol Metab Aug; 91(8):

7 Bioscientia Institut für Medizinische Diagnostik GmbH Regionallabors: Labor Berlin Lützowstraße 89/ Berlin Tel Fax Labor Freiburg Mülhauser Straße Freiburg Tel Fax labor-freiburg@bioscientia.de Labor Ingelheim Konrad-Adenauer-Straße Ingelheim Tel Fax labor-ingelheim@bioscientia.de Labor Jena Orlaweg Jena Tel Fax labor-jena@bioscientia.de Labor Mainz Wallstraße Mainz Tel Fax labor-mainz@bioscientia.de Labor Moers Zum Schürmannsgraben Moers Tel Fax / 35 labor-moers@bioscientia.de Labor Saarbrücken Winterberg Saarbrücken Tel Fax labor-saarbruecken@bioscientia.de Labor Wehnrath Kastanienweg Wehnrath Tel Fax labor-wehnrath@bioscientia.de Herausgeber Bioscientia Institut für Medizinische Diagnostik GmbH Konrad-Adenauer-Straße Ingelheim Verantwortlich PD Dr. med. Markus Nauck Autor Dr. med. Dipl.-Biochem. Marc Beineke Facharzt für Laboratoriumsmedizin Redaktion Nadja Franzen Labor Karlsfeld Liebigstraße Karlsfeld Tel Fax labor-karlsfeld@bioscientia.de Bioscientia Diese Darstellung unterliegt ganz und in Teilen urheberrechtlichem Schutz. Nachdruck oder Verwendung nur mit Zustimmung des Urheberrechtsinhabers. 11/2016