b 15 Labor bericht Cystatin-C ein empfindlicher Marker zur Frühdiagnose einer Niereninsuffizienz Stand:

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1 b 15 w w w. b i o s c i e n t i a. d e Labor bericht Cystatin-C ein empfindlicher Marker zur Frühdiagnose einer Niereninsuffizienz Stand: A p r i l 2 013

2 Nierenerkrankungen Diagnostische Bedeutung Die Anzahl der chronischen Nierenleiden ist weltweit in besorgniserregendem Maße gestiegen, was hauptsächlich auf die Überalterung der Gesellschaft und die wachsende globale Epidemie des Typ-2-Diabetes zurückzuführen ist. Das Risiko von Patienten mit chronischer Nierenerkrankung an einer Herz-Kreislauf-Erkrankung zu sterben, ist 10 bis 100 mal höher als bei der übrigen Bevölkerung und zwar unabhängig von Alter, Rasse oder Geschlecht. Die chronische Niereninsuffizienz ist eine fortschreitende Erkrankung mit einem schleichenden Ausbruch ohne Symptome, die sich durch eine über die Jahre nachlassende Nierenfunktion auszeichnet. Im Endstadium der Nierenerkrankung benötigt der Patient eine Dialysebehandlung oder Nierentransplantation. Über Cystatin-C Cystatin-C hat sich als aussagekräftiger, creatininunabhängiger Parameter zur Einschätzung der GFR etabliert. Wie fast alle bisher veröffentlichen Studien belegen, kann anhand von Cystatin-C-Werten deutlich besser zwischen normaler und eingeschränkter Nierenfunktion unterschieden werden als mittels Creatinin-Messungen. Cystatin-C weist im Gegensatz zum Creatinin viele Vorteile auf. Neben der Unabhängigkeit von Einflussgrößen wie Alter, Geschlecht und Muskelmasse bzw. Proteinaufnahme steigt es bereits bei einer GFR unter 80 ml/min im Blut an. Demgegenüber finden sich erhöhte Creatinin-Werte bekanntlich erst bei einer Reduktion der GFR um mind. 50 %. Zur Erfassung der Nierenfunktion in Risikopopulationen sollten sich Kliniker daher nicht allein auf die Bestimmung des Serum-Creatinins verlassen. Cystatin- C stellt damit besonders im creatinin-blinden Bereich einen guten Indikator einer subklinischen Nierendysfunktion dar. Cystatin-C ist ein niedermolekulares Protein (MG 13.4 kd), welches in allen kernhaltigen Zellen gebildet wird. Es wurde erstmals von Barett AJ 1984 beschrieben. Cystatin-C hat die Funktion, Proteasen, wie z. B. Kathepsine, die aus Lysosomen freigesetzt werden, zu regulieren. Cystatin-C wird frei glomerulär filtriert, im proximalen Tubulus reabsorbiert und katabolisiert (siehe Abb. 2). Die Serum-Konzentration von Cystatin-C ist daher allein abhängig von der glomerulären Filtrationsrate (GFR). Physiologisch findet sich bei Frühgeborenen und Neugeborenen infolge einer relativen Nierenunreife eine erhöhte Cystatin-C-Konzentration. Diese fällt kontinuierlich im Laufe des ersten Lebensjahres ab, bleibt dann bis zum 50. Lebensjahr konstant und steigt mit zunehmender altersbedingter Einschränkung der GFR wieder an. Bereits eine diskrete Einschränkung der GFR führt zu einer signifikanten Erhöhung der Serum-Cystatin-C-Konzentration. Die diagnostische Überlegenheit des Serum-Cystatin-C zeigt sich insbesondere an Patienten mit beginnender Nierenfunktionsstörung bei noch normgerechtem Creatinin oder normgerechter Creatinin-Clearance. Indikation Screening auf Nierenerkrankungen Akute oder chronische Nierenerkrankung Erkrankungen mit möglicher Nierenbeteiligung Hämodialyse, Nierentransplantation Medikation mit potenziell nephrotoxischen Substanzen Früherkennung einer Präeklampsie 1

3 Mechanismus der Clearance Creatinin Glomerulus Cystatin-C Glomerulus V. afferens V. efferens V. afferens V. efferens Tubuläre Sekretion und Rückresorption von Creatinin Tubuläre Rückresorption und Katabolismus von Cystatin-C Urin Blut Urin Blut Abb. 1 Creatinin wird frei glomerulär filtriert, teilweise tubulär sezerniert und reabsorbiert. Mit zunehmender Reduktion der GFR kann insbesondere die tubuläre Creatinin-Sekretion die Creatinin-Clearance verfälschen. Abb. 2 Cystatin-C wird frei glomerulär filtriert, im proximalen Tubulus rückresorbiert und metabolisiert Cystatin-C versus Creatinin/Creatinin-Clearance Kriterien Serum-Cystatin-C Serum-Creatinin Creatinin-Clearance Individuelle Streuung gering hoch hoch Störfaktoren gering hoch hoch Präanalytischer Aufwand gering gering hoch Fehler bei der Probengewinnung gering gering hoch Bestimmungsmethode immunologisch Jaffe/enzymatisch Jaffe/enzymatisch Sensitivität 94 % 81 % Spezifität 82 % 88 % Tab. 1 Cystatin-C versus Creatinin/Creatinin-Clearance 2

4 Vorteile einer Cystatin-C-Bestimmung Konzentration fast ausschließlich von der GFR abhängig Unabhängig von: Geschlecht, Alter (1 50 Jahre), Muskelmasse, Ernährung (Proteinaufnahme) Spezifischer immunologischer Assay mit hoher Präzision und geringer Störanfälligkeit Keine Störungen durch Metabolite und Medikamente mit Einfluss auf die Creatinin-Bestimmung (Bilirubin, hoher Blutzucker, Ketone, Cyclosponin, Cephalosponie, ASS) Bestimmung erfolgt nur aus Serum, Urinsammlung entfällt Keine Beeinträchtigung durch inflammtorische Prozesse oder Malignome Für pädiatrische Patienten besonders gut geeignet Gegenüber Creatinin bessere diagnostische Sensitivität, insbesondere im creatininblinden Bereich Die entsprechende GFR wird nach der folgenden publizierten Formel (angepasst an die IFCC-Standardisierung) zum aktuell gemessenen Cystatin-C-Wert ermittelt: -1,2623 Cystatin-C (mg/l) GFR (ml/min) errechnet = 77,239 ( 1,17 ) Untersuchungsmaterial/Präanalytik 2 ml Serum (7 Tage bei Raumtemperatur stabil) Referenzbereich 0,62 1,11 mg/l Nachteile einer Creatinin/ Creatinin-Clearance-Bestimmung Anstieg von Creatinin erst bei einer Reduktion der GFR um 50 %, mit zunehmender Niereninsuffizienz Überschätzung der Nierenfunktion durch tubuläre Creatinin-Sekretion (siehe Abb. 1) abhängig von: Geschlecht, Alter, Muskelmasse, Ernährung Bestimmungsmethode oft störanfällig Wichtiger Hinweis Die quantitative Bestimmung von Cystatin-C ist seit Januar 2008 EBM-Leistung. Der Test ist eine Überweisungsleistung, wird nach Ziffer abgerechnet und ist mit 9,70 bewertet. Die entsprechende Legende des EBM lautet: Quantitative Bestimmung von Cystatin-C bei einer GFR von 40 bis 80 ml/min/1,73 m 2 (berechnet nach MDRD-Formel) sowie in begründeten Einzelfällen bei Sammelschwierigkeiten. Urinsammlung (24-Stunden-Sammelurin) oft fehlerhaft 3

5 Literatur 1. Barrett AJ, Davies ME, Grubb A et al.: The place of human gamma-trace (cystatin C) amongst the cysteine protease inhibitors. Biochem Biophys Res Comm 1984; 120: Simonsen O, Grubb A, Thysell H et al.: The blood serum concentration of cystatin C (gamma-trace) as a measure of the glomerular filtration rate. Scand J Clin Lab Invest 1985; 45: Newman DJ: Cystatin C. Review. Ann Clin Biochem 2002 Mar; 39(2): Shimizu-Tokiwa A, Kobata M, Io H et al.: Serum cystatin C is a more sensitive marker of glomerular function than serum creatinine. Nephron 2002, Sep; 92(1): Randers E, Kristensen JH, Erlandsen EJ et al.: Serum cystatin C as a marker of the renal function. Scand J Clin Lab Invest 1998, 58(7): Herget-Rosenthal S, Trabold S, Pietruck F et al.: Cystatin C: efficacy as a screening test for reduced GFR. Am J Nephrol 2000;, 20, Randers E, Erlandsen EJ: Serum cystatin C as an endogenous marker of the renal function a review. Clin Chem Lab Med 1999, 37, Page MK, Bukki J, Luppa P et al.: Clinical value of cystatin C determination. Clin Chim Acta , Bökenkamp A et al.: Cystatin C A New Marker of Glomerular Filtration Rate in Children Independent of Age and Height. Pediatrics 1998, 1001 (5): Randers E, Erlandsen EJ, Pedersen OL et al.: Serum cystatin C as an endogenous parameter of the renal function in patients with normal to moderately im-paired kidney function. Clin Nephrol 2000, 54(3): Fliser D, Ritz E: Serum cystatin C concentration as a marker of renal dysfunction in the elderly. Am J Kidney Dis 2001, 37(1): Stabuc B, Vrhovec L, Stabuc-Silih M et al.: Improved Prediction of Decreased Creatinine Clearance by Serum Cystatin C: Use in Cancer Patients before and during Chemotherapy. Clin Chem 2000; 46(2): Cimerman N, Brguljan PM, Krasovec M et al.: Serum cystatin C, a potent inhibitor of cysteine proteinases, is elevated in asthmatic patients. Clin Chim Acta 2000, 300(1-2): Galteau MM, Guyon M, Gueguen R et al.: Determination of serum cystatin C: biological variation and reference values. Clin Chem Lab Med 2001, 39(9): Foley RN, et al. Cardiac disease in diabetic end-stage renal disease, Diabetologia 1997;40: Larsson A, Malm J, Grubb A, Hansson LO: Calculation of glomerular filtration rate expressed in ml/min from plasma cystatin C values in mg/l. Scand J Clin Lab Invest 2004; 64: KDIGO 2012: Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease Kidney International Suppl 3 (1)

6 Bioscientia Institut für Medizinische Diagnostik GmbH Regionallabors: Labor Berlin Lützowstraße 89/ Berlin Tel Fax Labor Freiburg Mülhauser Straße Freiburg Tel Fax labor-freiburg@bioscientia.de Labor Ingelheim Konrad-Adenauer-Straße Ingelheim Tel Fax labor-ingelheim@bioscientia.de Labor Jena Orlaweg Jena Tel Fax labor-jena@bioscientia.de Labor Karlsfeld Liebigstraße Karlsfeld Tel Fax labor-karlsfeld@bioscientia.de Labor Mainz Wallstraße Mainz Tel Fax labor-mainz@bioscientia.de Labor Moers Zum Schürmannsgraben Moers Tel Fax /35 labor-moers@bioscientia.de Bioscientia MVZ Saarbrücken GmbH Winterberg Saarbrücken Tel Fax labor-saarbruecken@bioscientia.de Herausgeber Bioscientia Institut für Medizinische Diagnostik GmbH Konrad-Adenauer-Straße Ingelheim Verantwortlich PD Dr. med. Markus Nauck Autoren Dr. med. Birgit Gierten Dr. med. Andreas Meißner Fachärzte für Laboratoriumsmedizin Redaktion Nadja Franzen