b 27 Labor bericht Beta-CrossLaps Der Serummarker zur Verlaufskontrolle und zum Therapiemonitoring der Osteoporose Stand: J u l i 2 013

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1 b 27 w w w. b i o s c i e n t i a. d e Labor bericht Beta-CrossLaps Der Serummarker zur Verlaufskontrolle und zum Therapiemonitoring der Osteoporose Stand: J u l i 2 013

2 Epidemiologie der Osteoporose Osteoporose ist die häufigste Knochenerkrankung. In Deutschland sind insgesamt ca. 4 6 Millionen Menschen betroffen, davon 80 % Frauen. Mit fortschreitender Osteoporose kommt es zu einem erhöhten Frakturrisiko. Im Laufe ihres Lebens erleiden etwa 40 % aller Frauen und ca % aller Männer eine Fraktur, davon gehen schätzungsweise % aller Frakturen der Frauen und % aller Frakturen der Männer ohne Unfalltrauma auf eine Osteoporose zurück. Hüftgelenknahe Frakturen gehen mit einem Mortalitätsrisiko von % in den ersten sechs Monaten einher. Zudem folgt darauf häufig eine Pflegebedürftigkeit und somit eine starke Einschränkung der Lebensqualität [1]. Auch aus ökonomischer Sicht ist die Entwicklung von Strategien zur Prävention der Osteoporose von großer Wichtigkeit: Die Kosten werden in Deutschland jährlich auf 5,4 Milliarden Euro an direkten und indirekten Kosten geschätzt. Messung der Knochenabbaurate Für die Beurteilung der aktuellen Knochenabbaurate wird auch heute noch häufig ausschließlich die Knochendichtemessung herangezogen. Diese zeigt jedoch lediglich an, wie viel Knochensubstanz bereits verloren gegangen ist, über die Geschwindigkeit können allenfalls 2 Messungen in längerem Abstand Auskunft geben. Trotz einer stark erhöhten Knochenabbaurate direkt nach der Menopause ist die Knochendichte zu diesem Zeitpunkt häufig noch normal. Die heute verfügbaren, spezifischen Knochenabbaumarker zeigen diese erhöhte Knochenabbaurate jedoch schon frühzeitig an. Bei der Resorption des Knochens wird Kollagen durch osteoklastenspezifische Proteasen verdaut. Beta- CrossLaps sind Abbaufragmente des Typ I-Kollagens, die bei der Knochenresorption freigesetzt werden. Im Verlauf des Alterungsprozesses der Knochen entsteht im Bereich der C-Telopeptide des Kollagens eine so genannte beta-isomerisierte Form der Peptidstruktur. Bei der Knochenresorption werden diese C-Telopeptide freigesetzt und können mit Hilfe spezifischer Antikörper im Blut nachgewiesen werden. Mit der so genannten Beta-CrossLaps-Methode steht somit neben den Pyridinolin-Crosslinks ein weiterer spezifischer Marker des Knochenabbaus zur Verfügung. Im Gegensatz zu den Pyridinolin-Crosslinks, die nur im Urin gemessen werden können, können die Beta- CrossLaps im Serum bestimmt werden was die Fehlerquote in der Präanalytik deutlich verringern kann. Der Nachweis der Beta-CrossLaps eignet sich: zur Risikoabschätzung des künftigen Knochenmasseverlustes von unbehandelten postmenopausalen Frauen [4, 12, 13] zum Nachweis eines erhöhten Kollagenabbaus [5, 7, 8, 9] zum Monitoring einer antiresorptiven Osteoporose-Therapie [8, 9, 10] In mehreren klinischen Studien konnte Folgendes gezeigt werden: Schon 1 3 Monate nach Therapiebeginn konnte ein signifikanter Abfall der Beta-CrossLaps beobachtet werden [6, 7, 8, 10, 11, 14] Der Konzentrationsabfall ist abhängig von der Dosierung und Wirksamkeit der Therapie [7] Zwischen Abfall der Beta-CrossLaps und Zunahme der Knochendichte besteht eine Korrelation [4, 7, 8, 9, 13] 1

3 Diagnose einer Osteoporose Therapiestart: Messung Basiswert Beta-CrossLaps antiresorptive Therapie Monitoring mit Knochenmarker Beta-CrossLaps nach 3 6 Monaten Signifikanter Rückgang von Beta-CrossLaps (> 30 %) unter antiresorptiver Therapie Kein signifikanter Rückgang von Beta-CrossLaps unter antiresorptiver Therapie Therapie weiterführen: Monitoring z. B. alle 6 12 Monate Überprüfung der Compliance, gastrointestinalen Nebenwirkungen, wenn nötig Therapie ändern Abb. 1: Therapiemonitoring-Schema mit Beta-CrossLaps [19, 20] 2

4 Least significance change (LSC) Der LSC ist definiert als diejenige Änderung zwischen zwei aufeinander folgenden Messungen einer Messgröße eines Individuums, die mindestens erreicht werden muss, um eine tatsächliche biologische Änderung als Folge einer Einflussnahme zu erkennen. Klinische Studien konnten zeigen, dass 1 3 Monate nach Therapiebeginn eine Reduktion der Beta-Cross- Laps um % auftritt und damit die Vorhersage einer signifikanten Knochendichte-Zunahme ( 3 %) nach 2 Jahren mit 90%iger Sicherheit erlaubt [8, 14]. Das bedeutet im Falle der Beta-CrossLaps, dass ihre Konzentration unter Therapie um mindestens 40 % unter den Ausgangwert vor der Therapie abfallen muss β-crosslaps [% des Ausgangswertes] Patienten Abb. 2: Abfall der Beta-CrossLaps nach 3-monatiger Therapie [2] 3

5 Präanalytik Probenmaterial Blutentnahme morgens nüchtern zwischen 7:30 und 8:30 Uhr. Es besteht eine erhebliche zirkadiane Rhythmik, daher ist der Entnahmezeitpunkt wichtig. Strenge Nüchternentnahme, der Patient darf vor der Blutentnahme nur Wasser trinken (keinen Kaffee oder Tee, keine zuckerhaltigen Getränke)! Am Vorabend ab 20:00 Uhr vorzugsweise keine schwer verdaulichen Mahlzeiten. Für Langzeituntersuchungen ist die Probennahme immer unter gleichen Bedingungen wie bei der Erstprobe durchzuführen, da die Beta-CrossLaps- Konzentration im Serum in gewissem Maß einem zirkadianen Rhythmus unterliegt. Serum (nüchtern) gefroren Blut zentrifugieren, Serum einfrieren und tiefgefroren versenden Probenhaltbarkeit Bei Raumtemperatur: 8 h Bei -20 C: 3 Monate 160 Normal Diet 140 Fasting Abweichungen vom 24-h-Mittel [%] Tageszeit [h] Abb. 3: Beta-CrossLaps-Abweichungen vom 24-Stunden-Mittel in Abhängigkeit der Tageszeit [19, 21] 4

6 Referenzbereiche Männer: Jahre: Jahre: Jahre: < 0,58 ng/ml < 0,70 ng/ml < 0,85 ng/ml Die Wirksamkeit einer antiresorptiven Therapie (Hormonersatz, Bisphosphonate etc.) ist ge geben, wenn der Serumspiegel der Beta-CrossLaps 4 Wochen, spätestens jedoch 24 Wochen, nach Therapiebeginn um mindestens 40 % im Vergleich zum Ausgangswert vor Therapiebeginn abgenommen hat. Frauen: < 0,57 ng/ml Dialysepatienten: 0,5 2,1 ng/ml (normaler Knochenabbau) Im Hinblick auf eine antiresorptive Therapie wird ein Beta-CrossLaps-Spiegel von < 0,6 ng/ml unter Therapie angestrebt. Falls kein Ausgangswert vor Therapiebeginn vorliegt, so sollte der Serumspiegel der Beta-CrossLaps bei antiresorptiv wirksamer Therapie < 0,6 ng/ml sein. Der Konzentrations-Abfall des Markers ist wirkstoffund dosisabhängig [12, 13, 14]. Zum Monitoring einer antiresorptiven Therapie wird die Beta-CrossLaps-Bestimmung in Kombination mit der Bestimmung eines Knochenbildungsmarkers (Ostase/Knochen-AP) empfohlen Baseline Non-Responder oder nicht compliant -10 Veränderung CTx-Wert [%] Therapie-Stopp nicht compliant Responder Wochen Abb. 4: Verlauf Beta-CrossLaps unter antiresorptiver Therapie [19, 22] 5

7 Literatur 1. S3-Leitlinie Prophylaxe, Diagnostik und Therapie der Osteoporose bei Erwachsenen, Empfehlungen des Dachverbandes Osteologie (DVO) bei AWMF online (Stand Oktober 2009) 2. Roche. Osteoporose: Risikostratefizierung, Therapiemonitoring mit Beta-CrossLaps und Osteocalcin. 3. L. Thomas. Labor und Diagnose. 8. Auflage Winnefeld, D. Beta-CrossLaps (CTx) Biomarker zur Unterscheidung von schnellem und normalem Knochenstoffwechsel bei postmenopausalen Frauen. Osteoporose & Rheuma Aktuell 2/03: Okabe, R et al. Clinical Evaluation of the Elecsys Beta- CrossLaps Serum Assay, a New Assay for Degradation Products of Type I Collagen C-Telopepti des. Clinical Chemistry 47: (2001). 6. Qvist, P. et al. Circadian Variation in the Serum Concentration of C-terminal Telopeptide of Type I Collagen (Serum CTx): Effects of Gender, Age, Menopausal Status, Posture, Daylight, Serum Cortisol, and Fasting. Bone Vol. 31 No., 2002: Guillemant, JA et al. Different acute responses of serum type I collagen telopeptides, CTX, NTX and ICTP, after repeated ingestion of calcium. Clinica Chimica Acta 337 (2003) Christgau, S et al. Serum CrossLaps for Monitoring the Response in Individuals Undergoing Antiresorptive Therapy. Bone Vol. 26, No. 5, 2000: Rosen, HN et al. Serum CTx: A New Marker of Bone Resorption That Shows Treatment Effect More Often Than Other Markers Because of Low Coefficient of Variability and Large Changes with Bisphosphonate Therapy. Calcif Tissue Int (2000) 66: Günther, Ch et al. Biomarker in der Rehabilitation der Osteoporose (Rehabimos). Osteoporose & Rheuma Aktuell, 1/03, S Schmidt-Gayk, H. Marker des Knochenstoffwechsels. MedReport, Nr. 5, S. 11, Garnero P et al. Evaluation of a fully automated serum assay for c-terminal cross-linking telopeptide of type I collagen in osteoporosis. ClinChem 2001; 47: Garnero P et al. Markers of bone turnover predict postmenopausal forearm bone loss over 4 years: the OFELY study. Journal of Bone and Mineral Research; 1999; 14: Delmas PD et al. Markers of bone turnover for monitoring treatment of osteoporosis with antiresorptive drugs; Osteoporos Int 2000; Suppl.6: Baim S, Miller PD. Assessing the clinical utility of serum CTx in postmenopausal osteoporosis and its use in predicting risk of osteonecrosis of the jaw. J Bone Miner Res Apr;24(4): Review 16. Bergmann P et al. Evidence-based guidelines for the use of biochemical markers of bone turnover in the selection and monitoring of bisphosphonate treatment in osteoporosis: a consensus document of the Belgian Bone Club.Int J Clin Pract Jan;63(1): Review. 17. Garnero P. Biomarkers for osteoporosis management: utility in diagnosis, fracture risk prediction and therapy monitoring. Mol Diagn Ther. 2008;12(3): Review 18. Herrmann M, Seibel MJ. The amino- and carboxyterminal cross-linked telopeptides of collagen type I, NTX-I and CTX-I: a comparative review. Clin Chim Acta Jul 17;393(2): Neisen U. Eine Entdeckungsreise Möglichkeiten zur individuellen Osteoporose-Therapiebegleitung mit Knochenmarkern, Vortrag Roche Adaptiert nach Brown JP et al. Clinical Biochemistry Schlemmer A et al. Eur J Endocr 1999;140: Adaptiert nach Tanko LB et al. Bone

8 Bioscientia Institut für Medizinische Diagnostik GmbH Regionallabors: Labor Berlin Lützowstraße 89/ Berlin Tel Fax Labor Freiburg Mülhauser Straße Freiburg Tel Fax labor-freiburg@bioscientia.de Labor Ingelheim Konrad-Adenauer-Straße Ingelheim Tel Fax labor-ingelheim@bioscientia.de Labor Jena Orlaweg Jena Tel Fax labor-jena@bioscientia.de Labor Karlsfeld Liebigstraße Karlsfeld Tel Fax labor-karlsfeld@bioscientia.de Labor Mainz Wallstraße Mainz Tel Fax labor-mainz@bioscientia.de Labor Moers Zum Schürmannsgraben Moers Tel Fax /35 labor-moers@bioscientia.de Bioscientia MVZ Saarbrücken GmbH Winterberg Saarbrücken Tel Fax labor-saarbruecken@bioscientia.de Herausgeber Bioscientia Institut für Medizinische Diagnostik GmbH Konrad-Adenauer-Straße Ingelheim Verantwortlich PD Dr. med. Markus Nauck Autor Dr. med. Dipl.-Biochem. Marc Beineke Facharzt für Laboratoriumsmedizin Redaktion Nadja Franzen Bildnachweis: Titelbild modifiziert nach zimowa, shutterstock.com