Diagnose und Therapie der Insektengiftallergie die Entwicklung geht weiter

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1 Kunden-Newsletter der Sonderausgabe 2010 Liebe Leserin, lieber Leser, häufig stellt die Abklärung einer Bienenoder Wespengiftallergie bei unklarer Anam nese eine große diagnostische Herausforderung dar: Das stechende Insekt konnte nicht klar identifiziert werden und Doppel sensibilisierungen auf beide Hymen opterengifte oder andere schwierige Befundkonstellationen sind keine Seltenheit. Gerade aber hier ist eine präzise Diagnostik in Hinblick auf die Indikationsstellung für eine spezifische Immuntherapie von größter Bedeutung, da sie die Grundlage dieser hocheffektiven Behandlung darstellt, wie Professor Przybilla in seinem Beitrag betont. Bisher war man in schwierigen Fällen, wie exemplarisch an zwei Kasuistiken von Professor Jakob illustriert, auf aufwändige Testverfahren angewiesen, die nur in einzelnen Zentren angeboten werden. Nun sind mit den rekombinanten Api m 1 und Ves v 5 Majorallergene des Bienenund Wespengifts erhältlich, die in schwierigen diagnostischen Situationen die einfache Erfassung einer Spezies-spezifi schen Sensibilisierung ermöglichen. Damit wird durch Allergenkomponenten eine diagnostische Lücke in der Hymenopte ren giftallergie geschlossen und richtungsweisende Diagnostik mittels ImmunoCAP für Ihre Patienten verfügbar. Ein wichtiger Stellenwert kommt dabei auch der Tryptase zu, die, wie Frau Priv.- Doz. Ruëff ausführt, zur Risikoabschätzung in die Erstdiagnostik der Insektengiftallergie gehört. Mit diesen diagnostischen Innovationen hoffen wir Ihnen die Möglichkeit zu bieten, Ihre Patienten mit Hymenopterengiftallergie in der bevorstehenden wärmeren Jahreszeit noch besser schützen zu können. Ihr PD Dr. med. Johannes Huss-Marp Hautarzt, Allergologe, Med.-Wiss. Leiter johannes.huss-marp@phadia.com Rekombinantes Api m 1 und Ves v 5 jetzt verfügbar Diagnose und Therapie der Insektengiftallergie die Entwicklung geht weiter Prof. Dr. B. Przybilla, München Systemische allergische Soforttypreaktionen auf Bienen- oder Wespenstiche sind dramatische Erkrankungen, die akut zum Tode führen oder bleibende Körperschäden verursachen können. Diese Anaphylaxie auf Hymenopterenstiche ist recht häufig, in Deutschland sind etwa 3 % der Bevölkerung betroffen. Glücklicher weise überleben die meisten Patienten folgenlos und verdrängen dann oft nur zu gerne das bedrohliche Ereignis und die notärztliche Behandlung. Allergie und damit Gefährdung bleiben aber bestehen. Dabei ist nicht nur die Wiederholung einer früheren schweren Reaktion zu befürchten vielmehr ist bereits eine leichte systemische Stichreaktion ein unabhängiger Risikofaktor für spätere schwere Anaphylaxie [1]. Seit 30 Jahren kann diese lebensbedrohliche Allergie hoch wirksam behandelt werden [2] : Hymenopterengiftanaphylaxie ist ein Paradigma dafür, dass durch strukturierte Diagnostik und optimale spezifische Immuntherapie (SIT) der Patient fast immer vor einer erneuten allergischen Reaktion geschützt werden kann er reagiert dann nicht mehr auf einen Stich. Seit Bienen- und Wespengiftzubereitungen für Diagnostik und Therapie zur Verfügung stehen, hat eine Fülle von Studien und Beobachtungen gezeigt, wie facettenreich das auf den ersten Blick einheitlich erscheinende Krankheitsbild der Hymenopterengiftallergie ist. Einige Beispiele für die Erweiterung unseres Wissens und unserer Möglichkeiten sind die Charakterisierung IgE-bindender Giftallergene und ihre rekombinante Herstellung [3], die Ergänzung der Diagnostik mittels Hauttest und ImmunoCAP durch zelluläre Verfahren [4], die Entdeckung der grundsätzlichen Bedeutung einer erhöhten basalen Serumtryptasekonzentration für besonders schwere Anaphylaxie auf Feldstiche [5], die Beobachtung einer geringeren Wirksamkeit der Bienengift-SIT im Vergleich zur Behandlung mit Wespengift [6] und der Nachweis der hervorragenden Wirksamkeit einer spezifischen Immuntherapie mit einer erhöhten Erhaltungsdosis bei Versagen der Standarddosis [7].

2 Seite 2 Es ist offensichtlich, dass auf dieser differenzierten Wissensbasis ein individuelles Management des einzelnen Patienten nicht nur möglich, sondern nötig ist. Dies betrifft alle Komponenten der Diagnostik Anamnese, Haut- und In-vitro-Tests und der Therapie Notfallschulung, Zusammenstellung der persönlichen Notfallmedikation und Führung der SIT. In der klinischen Praxis zeigt sich dann allerdings, dass manche Fragen trotz des Wissenszuwachses nicht zufriedenstellend beantwortet werden können, und viele neuen Erkenntnisse werfen gar neue Fragen auf. Genannt sei hier eine alte, aber zentrale Frage: Wie kann die Wirksamkeit der SIT ohne eine derzeit immer noch nötige Stichprovokation überprüft werden? Seit nunmehr drei Jahrzehnten wird hier, bisher vergeblich, ein In-vitro-Test gesucht die Gralssuche der Allergologen! Die komponentenaufge löste Diagnostik auf der Ebene einzelner Allergenmoleküle wird hier neue Impulse geben Wir stehen also weiter vor Herausforderungen. Eine der größten Herausforderungen ist die Tatsache, dass bisher nur etwa 10 % der Patienten mit Hymenopterengiftallergie angemessen allergologisch betreut werden, die Übrigen sind unversorgt, falsch versorgt oder unterversorgt. Offensichtlich ist dies so, weil die Bedrohung durch diese Krankheit (auch von Ärzten!) unterschätzt wird und den meisten die hohe Effektivität der Insektengift-SIT unbekannt ist. Laienöffentlichkeit und Ärzte müssen wissen: Allergie kann tödlich sein, allergologische Versorgung auf der Höhe der Zeit schützt! Prof. Dr. med. Bernhard Przybilla Klinik und Poliklinik für Dermatologie und Allergologie Interdisziplinäres AllergieZENTRUM Ludwig-Maximilians-Universität München Literatur 1. Ruëff F, Przybilla B, Bilò MB, Müller U, Scheipl F, Aberer W, Birnbaum J, Bodzenta-Lukasyk A, Bonifazi F, Bucher C, Campi P, Darsow U, Egger C, Haeberli G, Hawranek T, Körner M, Kucharewicz I, Küchenhoff H, Lang R, Quercia O, Reider N, Severino M, Sticherling M, Sturm GJ, Wüthrich B (2009) Predictors of severe systemic anaphylactic reactions in patients with Hymenoptera venom allergy: importance of baseline serum tryptase a study of the European Academy of Allergology and Clinical Immunology Interest Group on Insect Venom Hypersensitivity. J Allergy Clin Immunol 124: Hunt KJ, Valentine MD, Sobotka AK, Benton AW, Amodio FJ, Lichtenstein LM (1978) A controlled trial of immunotherapy in insect hypersensitivity. N Engl J Med 299: Müller UR (2002) Recombinant Hymenoptera venom allergens. Allergy 57: Eberlein B (2007) Ergänzende zelluläre In-vitro-Diagnostik bei Hymenopterengiftallergie. Allergo J 16: Ludolph-Hauser D, Ruëff F, Fries C, Schöpf P, Przybilla B (2001) Constitutively raised serum concentrations of mast-cell tryptase and severe anaphylactic reactions to Hymenoptera stings. Lancet 357: Müller U, Helbling A, Berchtold E (1992) Immunotherapy with honeybee venom and yellow jacket venom is different regarding efficacy and safety. J Allergy Clin Immunol 89: Ruëff F, Wenderoth A, Przybilla B (2001) Patients still reacting to a sting challenge while receiving conventional Hymenoptera venom immunotherapy are protected by increased venom doses. J Allergy Clin Immunol 108:

3 Seite 3 Diagnostische Problemfälle bei Insektengiftallergie Univ.-Prof. Dr. T. Jakob, Freiburg Patienten mit IgE-vermittelter Anaphylaxie auf Bienen- oder Wespengift werden mit standardisierten allergologischen Testverfahren diagnostiziert und können durch spezifische Immuntherapie mit dem ursächlichen Insektengift in der überwiegenden Mehrheit vor weiteren anaphylaktischen Reaktionen geschützt werden. Die Diagnostik der Insektengiftallergie beruht in der Regel auf Anamnese, Hauttestungen und Nachweis von spezifischem IgE gegen Bienenoder Wespengift. Gemäß der DGAKI-Leitlinien Insektengiftallergie wird hierbei die Indikation zur spezifischen Immuntherapie bei Patienten gestellt, die eine systemische anaphylaktische Stichreaktion zeigten und den Nachweis einer IgE-vermittelten Sensibilisierung durch Hauttest und/oder In-vitro-Tests. Mit diesen klaren Vorgaben möchte man meinen, dass die Diagnostik der Insektengiftallergie ein Kinderspiel ist. Der klinische Alltag zeigt jedoch eine erstaunlich hohe Vielfalt von unterschiedlichen Befundkonstellationen die häufig eine klare therapeutische Entscheidung schwierig machen. Exemplarisch sollen anhand von zwei Fallbeispielen typische diagnostische Problemfälle dargestellt werden. Kasuistik 1: 47jährige Patientin, Stich durch unbekanntes Insekt (Biene oder Wespe), fünf Minuten nach dem Stichereignis Auftreten generalisierter Urtikaria, Bronchospasmus, Hypotonie und kurzzeitiger Bewusstlosigkeit. Rasche Befundbesserung nach notärztlicher Versorgung. Die sechs Wochen nach dem Stichereignis bestimmte Serologie zeigte ein spezifisches IgE gegen Bienengift von 5,96 ku/l (CAP-Klasse 3), ein spezifisches IgE gegen Wespengift von 2,9 ku/l (CAP-Klasse 2) und spezifisches IgE gegen Zuckerseitenketten (CCD) von 2,05 ku/l (CAP-Klasse 2). In der Hauttestung positiver Pricktest bei 100 µg sowohl für Bienen- als auch für Wespengift. Die geschilderte Konstellation ermöglicht uns nicht klar abzugrenzen, ob es sich hierbei um eine echte Doppelsensibilisierung handelt und somit eine spezifische Immuntherapie mit beiden Insektengiften indiziert wäre, oder ob es sich um eine Kreuzreaktivität, z. B. durch kreuzreagierende Kohlenhydratseitenketten (CCD) handelt, und letzten Endes nur die spezifische Immuntherapie mit dem tatsächlich sensibilisierenden Insektengift indiziert wäre. Diagnostik mit Allergenkomponenten ermöglicht bessere Abgrenzung Hier werden häufig zusätzlich In-vitro-Testverfahren wie der Basophilen-Aktivierungstest, Histamin-/Leukotrien-Freisetzungstest oder der IgE-Inhibitionstest zur Hilfe genommen, die jedoch sehr zeit- und kostenaufwändig sind und häufig auch nicht zu eindeutigen Ergebnissen führen. Kasuistik 2: 28jähriger Mann, Bienenstich in die Fußsohle, zehn Minuten später progrediente Entwicklung einer generalisierten Urtikaria, Schluckbeschwerden und Atemnot. Auch hier rasche Besserung auf notärztliche Behandlung. Die durchgeführte Hauttestung ergab keinen Hinweis für Sensibilisierung auf Bienen- oder Wespengift. Die Serologie zeigte spezifisches IgE gegen Bienengift mit 0,18 ku/l (CAP-Klasse 0) und gegen Wespengift 0,02 ku/l (CAP-Klasse 0). Gesamt-IgE 18,5 ku/l, keine Atopie, Mastzelltryptase 3,36 µg/l. Im zweiten Fall handelt es sich um eine klare Anamnese mit eindeutiger anaphylaktischer Reaktion nach Bienenstich. Für die Indikationsstellung der spezifischen Immuntherapie gemäß den Leitlinien der DGAKI fehlt lediglich der Nachweis einer IgE-vermittelten Sensibilisierung im Hauttest oder in der Serologie. Auch hier können o. g. zusätzliche In-vitro-Test- verfahren den Nachweis der IgE-vermittelten Sensibilisierung erbringen, die jedoch mit relativ hohem Zeit- und Kostenaufwand verbunden sind und häufig keine eindeutigen Ergebnisse liefern. Die zwei geschilderten Fälle sind im klinischen Alltag gar nicht so selten. Insbesondere die Doppelsensibilisierungen kommen bei bis zu 50 % der Patienten vor und stellen uns immer vor ein diagnostisches Dilemma. Mit der genauen molekularen Charakterisierung der Einzelallergene in Bienen- und Wespengift ist es nun möglich diese Einzelkomponenten auch für die serologische Diagnostik einzusetzen. Wie in der Abbildung auf Seite 4 dargestellt unterscheiden wir hier die Spezies-spezifischen Markerallergene für die Biene Api m 1, Api m 3 und Api m 4 sowie für die Wespe Ves v 1 und Ves v 5. Hiervon müssen die Hyaluronidasen Api m 2 und Ves v 2 abgegrenzt wer-

4 Seite 4 den, die eine hohe Homologie (= Kreuzreaktivität) zeigen, was auch für die sogenannten Dipeptidylpeptidasenhomologe (Api m 5 und Ves v 3) zutrifft. Die Diagnostik mit den Einzelallergenen ermöglicht nun die bessere Abgrenzung zwischen echter Doppelsensibilisierung und Kreuzsensibilisierung. Hier stehen ab Frühjahr 2010 die rekombinanten Allergene Api m 1 und Ves v 5 für die Diagnostik der Bienen- bzw. Wespengiftallergie als neue ImmunoCAP zur Verfügung. Da diese Einzelkomponenten ohne Zuckerseitenketten rekombinant her gestellt werden, ist zu erwarten, dass sie mit hoher Trennschärfe eine Abgrenzung zwischen Doppelsensibilisierun gen und Kreuzsensibilisierungen ermög lichen werden. Dies wird in einer aktuellen Studie an Patienten überprüft, die ähnlich wie die oben geschilderten Kasuistiken entweder eine Doppelsensibilisierung aufweisen (Kasuistik 1) oder eine eindeutige Anaphylaxie bei fehlendem Nachweis von IgE-vermittelter Sensibilisierung im Hauttest oder in der Serologie zeigen (Kasuistik 2). Über die Ergebnisse dieser Untersuchungen werden wir in einer der nächsten Ausgaben berichten. Univ.-Prof. Dr. med. Thilo Jakob Allergieabteilung & Forschergruppe Allergologie Universitäts-Hautklinik Freiburg Hauptstr. 7, Freiburg Hymenopterengift-Allergene Biene Phospholipase A2 Api m 1 Hyaluronidase Api m 2 Saure Phosphatase Api m 3 Mellitin Api m 4 Dipeptidylpeptidasen- Api m 5 homolog Wespe Phospholipase A1 Ves v 1 Hyaluronidase Ves v 2 Dipeptidylpeptidasen- Ves v 3 homolog Protease Ves v 4 Antigen 5 Ves v 5 Markerallergene Biene: Api m 1, Api m 3, Api m 4 Wespe: Ves v 1, Ves v 5 Kreuzallergene: Hyaluronidasen (Api m 2 = Ves v 2) Dipeptidylpeptidasenhomologe (Api m 5 = Ves v 3)

5 Seite 5 Erhöhte basale Serumtryptase als Risikofaktor für schwere Stichreaktionen bei Insektengiftallergie Priv.-Doz. Dr. F. Ruëff, München In den vergangenen Jahren wurde von Mitgliedern der Arbeitsgruppe Insektengiftallergie der EAACI (Interest Group Insect Venom of the European Academy of Allergology and Clinical Immunology) eine prospektive multizentrische Beobachtungsstudie an Patienten mit Insektengiftallergie durchgeführt. Hauptziel der Studie war, die Rolle der basalen Serumtryptasekonzentration als Risikofaktor bei Feldstichreaktionen, in Bezug auf Nebenwirkungen und Wirksamkeit der Insektengifthyposensibilisierung zu untersuchen. Der erste Teil der Untersuchung wurde nun kürzlich publiziert (1). 962 konsekutive Patienten mit Bienen- oder Wespengiftallergie wurden in die Auswertung eingeschlossen. Untersucht wurden die zum Zeitpunkt der jeweils schwersten Stichreaktion bestehenden Risikofaktoren in Bezug auf das Risiko einer besonders schweren Stichreaktion (anaphylaktischer Schock mit Bewusstlosigkeit oder reanimationsbedürftige Reaktion). Eine höhere Typtasekonzentration erwies sich als klarer Risikofaktor für eine schwere Stichreaktion. Zwar konnte man keinen klaren Grenzwert angeben, da der Risiko-erhöhende Effekt der Tryptase bereits innerhalb des Normalbereichs auftrat (95te Perzentile <11,4 µg/l), doch insgesamt ließ sich sagen: je höher vergleichsweise der Wert, desto höher auch das Risiko für schwere Stichreaktionen. Somit können auch bereits Werte im oberen Normbereich mit einem höheren Risiko verbunden sein und können bei der Entscheidung, ob der Patient eine Hyposensibilisierung besonders dringend braucht, eine wichtige Entscheidungshilfe geben. Weitere Faktoren erwiesen sich in der multivariaten Analyse ebenfalls als Risiko-erhöhend: So traten schwere Reaktionen häufiger bei Allergie gegen Wespen- als gegen Bienengift auf. Frühere leichtere Stichreaktionen wirken offensichtlich als Booster und machten die Patienten anfällig für spätere schwerere Stichreaktionen. Auch höheres Alter oder die Einnahme von ACE-Hemmern, nicht aber von Beta-Blockern, zeigte sich mit schwereren Stichreaktionen verknüpft. Dass Männer häufiger schwere Reaktionen hatten könnte zumindest zum Teil auf die höhere Exposition bei Männern zurückzuführen sein. Vermutlich dürfte aber auch eine gewisser Selektionseffekt insofern bestanden haben, als Männer oft erst bei schwereren Krankheitssymptomen einen Arzt aufsuchen und die (subjektiv) weniger schwer Erkrankten zu Hause blieben und daher nicht in die Untersuchung eingeschlossen werden konnten. Die Bestimmung der basalen Tryptasekonzentration wird bereits seit einigen Jahren in einer Leitlinie der DGAKI bei Patienten mit Insektengiftallergie in der Erstdiagnostik empfohlen. Die Tryptase muss mit allen anderen Risikofaktoren zusammen betrachtet werden und bietet eine Literatur zusätzliche Entscheidungshilfe in der Indikationsstellung einer Insektengifthyposensibilisierung. Priv.-Doz. Dr. med. Franziska Ruëff AllergieZENTRUM Klinik und Poliklinik für Dermatologie und Allergologie Ludwig-Maximilians-Universität Frauenlobstraße 9-11, München Telefon: 089/ / / Fax: 089 / Franziska.Rueff@med.uni-muenchen.de 1. Ruëff F, Przybilla B, Biló M-B, Müller U, Scheipl F, Aberer W et al. Predictors of severe systemic anaphylactic reactions in Hymenoptera venom allergy: the importance of baseline serum tryptase concentration and concurrent clinical variables. J Allergy Clin Immunol 2009;124: Przybilla B, Müller U, Jarisch R, Ruëff F (2004) Erhöhte basale Serumtryptase konzen tration oder Mastozytose als Risikofaktor der Hymenopterengiftallergie. Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Allergologie und klinische Immunologie. Allergo J 13:

6 Seite 6 Die Indikation zur spezifischen Immuntherapie (SIT) basiert auf: 1 Anamnese 2 Nachweis einer Sensibilisierung durch a) spez. IgE im Serum* und b) Hauttests (Prick- und/oder Intrakutantest) 3 Bestimmung der Tryptasekonzentration als Risikomarker (Tryptase > 10 µg/ml: erhöhtes Risiko für systemische Reaktion nach Feldstich und während SIT) 4 Bei Bedarf weiterführende In-vitro-Diagnostik (Basophilen-Aktivierungstest, Histamin-/Leukotrien-Freisetzungstest, IgE-Inhibitionstest) *Empfohlene ImmunoCAP Diagnostik vor SIT bei Hymenopterengiftallergie i1 Bienengift i3 Wespengift Tryptase 1 i208 rapi m 1 (Biene) 2 i209 rves v 5 (Wespe) 2 o214 CCD MUXF3 3 i1 und i3 positiv i208 und i209 positiv Doppelsensibilisierung auf Bienen- u. Wespengift Wespengiftsensibilisierung Bienengiftsensibilisierung Indikationsstellung zur SIT in Zusammenschau mit Anamnese, Hauttests, Tryptasekonzentration und ggf. weiteren Befunden 1 Je höher das Tryptaseniveau, desto höher ist die Gefahr für einen Bienen- und/oder Wespengiftallergiker während der SIT eine schwere Reaktion zu erleiden: Ruëff F et al., Predictors of severe systemic anaphylactic reactions in patients with Hymenoptera venom allergy: Importance of baseline serum tryptase a study of the European Academy of Allergology and Clinical Immunology Interest Group on Insect Venom Hypersensitivity. J Allergy Clin Immunol 2009;124: % aller Bienengiftallergiker reagieren auf Api m 1; 87 % aller Wespengiftallergiker reagieren auf Ves v 5: Müller U et al., Hymenoptera venom allergy: analysis of double positivity to honeybee and Vespula venom by estimation of IgE antibodies to species-specific major allergens Api m 1 and Ves v 5; Allergy 2009;64: CCD-Epitope sind enthalten in Api m 1, Api m 2, Api m3 und Ves v 2. Rekombinantes Api m 1 (rapi m 1) enthält keine CCD-Epitope. Zu diagnostischen Schwierigkeiten aufgrund unspezifischer IgE-Reaktivität gegen Insektengifte können vor allem bei Atopikern IgE-Antikörper gegen kreuzreagierende Kohlenhydratdeterminanten (CCD) führen, die für 80 % der Kreuzreaktionen mit unklarer klinischer Relevanz verantwortlich sind aus: Kleine-Tebbe J et al, Die spezifische Immuntherapie (Hyposensibilisierung) bei IgE-vermittelten allergischen Erkrankungen. Allergo J 2009;18: Impressum Herausgeber: Phadia GmbH Munzinger Straße 7 D Freiburg Telefon (07 61) Fax (07 61) info@phadia.com