Hereditäre Hämochromatose: Fortschritte Auswirkungen Hémochromatose héréditaire: progrès résultats

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1 CURRICULUM Schweiz Med Forum 2004;4: Hereditäre Hämochromatose: Fortschritte Auswirkungen Hémochromatose héréditaire: progrès résultats Markus Heim Quintessenz 80 bis 90% der hereditären Hämochromatosen (HH) werden durch Mutationen im Hämochromatose-Gen HFE verursacht. Diese HFE-assoziierten HH werden neu als HH-Typ-I klassifiziert. Die beiden wichtigsten HFE-Mutationen können mit einem Gentest bestimmt werden. Erwiesenermassen krankheitsrelevant sind einzig die homozygote C282Y/ C282Y- und die «compound» heterozygote C282Y/H63D- Konstellation. Die Wertigkeit aller anderen Konstellationen ist entweder negativ oder zweifelhaft. Das Vorliegen eines homozygoten C282Y/C282Y- oder eines «compound» heterozygoten C282Y/H63D-Genotyps sind nicht gleichbedeutend mit HH. Die klinische Penetranz dieser Mutationen ist nämlich nur 1 bis 25% (je nach Definition der «Penetranz»). 10 bis 20% der HH werden nicht durch HFE-Mutationen verursacht. Bei diesen Patienten finden sich im Hämochromatose-Gentest also keine pathologischen Mutationen. Der negative HFE-Gentest erlaubt also keinen Ausschluss der Diagnose einer HH. Eine ganze Reihe von genetischen Defekten verantwortlich für nicht HFE-assoziierte HH wurden in den letzten Jahren ebenfalls identifiziert. In allen Fällen wurden Mutationen in Proteinen gefunden, die eine wichtige Rolle im Eisenstoffwechsel haben. Das neu entdeckte «Eisenhormon» Hepcidin, welches in der Leber produziert wird und im Duodenum die Eisenaufnahme hemmt, scheint eine zentrale Rolle im Eisenstoffwechsel zu spielen. Mutationen im Hepcidin-Gen (HAMP) verursachen die juvenile hereditäre Hämochromatose (HH-Typ-IIb). Die Therapie der hereditären Hämochromatosen wird mit Aderlässen durchgeführt. Dabei soll eine konsequente Depletierung der überschüssigen Eisenspeicher angestrebt werden. Dokumentiert wird die erfolgreiche Therapie mit der Bestimmung des Serumferritins, welches unter 50 ng/ml sein sollte. Quintessence 80 à 90% des cas d hémochromatose héréditaire (HH) sont provoqués par des mutations du gène HFE de l hémochromatose. Ces HH associées au gène HFE sont dorénavant classées sous la dénomination hh type I Les deux mutations les plus importantes de HFE peuvent être diagnostiquées par des tests génétiques. Les constellations homozygotes C282Y/C282Y et hétérozygotes C282Y/H63D ont été prouvées comme déterminantes pour l apparition de la maladie. Le rôle des autres constellations est soit négatif soit douteux. La présence d un génotype homo- ou hétérozygote décrit plus haut n est pas lié ipso facto à l apparition de la maladie. La pénétrance clinique de ces mutations varie en effet de 1 à 25% selon la définition de la pénétrance. 10 à 20% des HH ne sont pas dues à des mutations du gène HFE. Chez ces patients on ne trouve pas de mutations pathologiques par le test génétique. Un test génétique négatif ne permet donc pas d exclure une HH. Toute une série de défauts génétiques responsables de l HH non liée au gène HFE ont été décrits ces dernières années. Des mutations des protéines qui ont un rôle important dans le métabolisme du fer en sont responsables. «L hormone» du fer, l hepcidine, récemment découverte et produite par le foie, empêche l absorption du fer par le duodénum. Elle joue un rôle majeur dans le métabolisme ferrique. Des mutations du gène HAMP de l hepcidine provoque l HH juvénile de type IIb. Le traitement de l HH reste la saignée qui permet la diminution des stocks excessifs de fer. Le succès du traitement se juge par le dosage de la ferritine qui doit être inférieur à 50 ng/ml. CME zu diesem Artikel finden Sie auf S. 989 oder im Internet unter Vous trouverez les questions à choix multiple concernant cet article à la page 990 ou sur internet sous

2 CURRICULUM Schweiz Med Forum 2004;4: Einleitung Die hereditäre Hämochromatose (synonym mit genetischer Hämochromatose oder primärer Hämochromatose) ist eine vererbte Störung des Eisenstoffwechsels, bei der eine Eisenüberladung der Zellen in Leber, Pankreas, Herz, Gelenken und anderen Organen zu einer Funktionseinbusse und zu einer strukturellen Schädigung dieser Organe führt [1] wurde das Gen entdeckt, welches für die überwiegende Mehrzahl der Fälle von hereditärer Hämochromatose (HH) verantwortlich ist, das HFE-Gen [2]. Diese Entdeckung hat eine intensive Forschungsaktivität stimuliert, und die daraus resultierenden neuen Erkenntnisse über den Eisenstoffwechsel und die Pathophysiologie der Hämochromatose sind beeindruckend. Im folgenden sollen die wichtigsten Ergebnisse zusammengefasst und die Auswirkungen dieser neuen Erkenntnisse auf den klinischen Alltag aufgezeigt werden. Regulation des Eisenstoffwechsels Normalerweise werden pro Tag 1 bis 2 mg Eisen aufgenommen und ebensoviel wird ausgeschieden (Abb. 1A x). Die Eisenaufnahme findet vorwiegend im Duodenum statt (Abb. 2 x). Dreiwertiges Eisen aus der Nahrung wird durch eine kürzlich klonierte Reduktase, duodenale Abbildung 2. Eisenaufnahme durch die Enterozyten im Duodenum. Dreiwertiges Eisen wird mit Hilfe der duodenalen Cytochrom-B-Reduktase (Dcytb) in zweiwertiges Eisen reduziert und dann durch den divalenten Metalltransporter 1 (DMT1) ins Zellinnere aufgenommen. Auf der basolateralen Seite wird das Eisen dann nach Oxidation durch Hephaestin durch den Eisentransporter Ferroportin ins Plasma transloziert, wo es an Apotransferrin gebunden wird. Ein beträchtlicher Teil des Eisens wird aber auch als Häm-Eisen aus der Nahrung aufgenommen. Auch dieser Teil wird aber durch Ferroportin ins Plasma transportiert. Abbildung 1A und B. Eisenstoffwechsel beim Gesunden (A) und bei der hereditären Hämochromatose (B). Cytochrome-b (Dcytb) [3], zu Fe 2+ reduziert, und dann durch das Transportprotein «divalent metal transporter-1» (DMT-1) ins Zellinnere transportiert [4, 5]. Auf der basolateralen Seite der Enterozyten wird Eisen zuerst wieder durch die Ferroxidase Hephaestin [6] zu Fe 3+ oxidiert und dann durch das Transportprotein Ferroportin-1 [7, 8] ins Plasma transportiert. Dort wird Eisen von Apotransferrin gebunden und im Blut zu Leber, Knochenmark und anderen Organen transportiert (Abb. 2). Man geht heute davon aus, dass die Eisenaufnahme durch die kontrollierte Expression dieser Transporter reguliert wird. Eine hohe Zahl von Transportern pro Enterozyt führt zu vermehrter Eisenaufnahme aus der Nahrung und umgekehrt. Beim Gesunden kann so im Falle eines Eisenmangels die Aufnahmekapazität von 1 bis 2 mg pro Tag auf 5 mg/d gesteigert werden. Es bleibt zu bemerken, dass die Ausscheidung nicht reguliert wird, so dass also bei einer pathologisch erhöhten Aufnahme zwingend eine Plusbilanz resultiert. Bei der hereditären Hämochromatose wird täg-

3 CURRICULUM Schweiz Med Forum 2004;4: lich 3 bis 5 mg Eisen absorbiert mit der Folge einer langsamen Akkumulation von Eisen im Körper (Abb. 1B x). Die überwiegende Mehrzahl der Hämochromatose-Erkrankungen wird durch Mutationen im HFE-Gen verursacht. Das HFE-Protein ist eng verwandt mit den HLA-Proteinen. Wie diese wird es an der Zelloberfläche zusammen mit dem Beta-2-Mikroglobulin (b 2M) exprimiert. Die krankheitsrelevanten Mutationen des HFE-Gens verhindern die korrekte Expression des HFE-Proteins in diesem Oberflächenkomplex. Was ein HLA-ähnliches Protein mit dem Eisenstoffwechsel zu tun hat, blieb nach der Klonierung des HFE-Gens 1996 zunächst rätselhaft. Bald wurde aber entdeckt, dass der HFEb 2M-Komplex mit dem Transferrin-Rezeptor-1 interagiert [9, 10]. Die genaue Funktion des HFE-Proteins bei der Eisenaufnahme durch den Abbildung 3A und B. Das «crypt-programming model». Gemäss diesem Modell werden die Enterozyten in den Duodenalkrypten programmiert, wie viele Eisentransporter sie exprimieren. Der Programm-Input ist dabei das zirkulierende, an Transferrin gebundene Plasmaeisen. Dieses wird an der basolateralen Membran des Krypten-Enterozyten durch den Transferrin-Rezeptor-1 (Tfr1) aufgenommen. Dabei ist vom HFE-Gen kodiertes Eiweiss (HFE) für die normale Funktion des Tfr1 essentiell. Beim normalen werden also bei tiefem Plasma-Eisengehalt viele Transporter exprimiert, und bei hohem Plasma-Eisengehalt nur wenige (A). Bei der HFE-assoziierten hereditären Hämochromatose ist diese Regulation defekt (B). Da auch bei hohem Plasma-Eisengehalt nur wenig Transferrin-Eisen aufgenommen wird, werden immer die maximale Zahl an Eisentransportern exprimiert. Nach der Translokation in die Duodenal-Villi werden diese «fehlprogrammierten» Enterozyten deshalb maximal viel Eisen absorbieren. Transferrin-Rezeptor ist noch nicht ganz klar, aber neuere Daten sprechen dafür, dass ein normales HFE-Protein die Eisenaufnahme erleichtert. Wie aber kommt es dann zu einer erhöhten duodenalen Eisenabsorption bei mutiertem, inaktiviertem HFE-Protein? Eigentlich sollte doch die Eisenaufnahme vermindert und nicht erhöht sein! Heute gibt es zwei Modelle, die dieses scheinbare Paradox erklären können. Das sogenannte «crypt-programming model» postuliert, dass Enterozyten in den Krypten der Duodenalschleimhaut an Transferrin gebundenes Eisen aus dem Plasma aufnehmen, und dass die aufgenommene Menge Eisen die Expression der oben beschriebenen Eisentransporter reguliert (Abb. 3A x). Nach ihrer Translokation in die Villi werden die Enterozyten entsprechend der so regulierten Transportkapazität mehr oder weniger Eisen absorbieren. Im Falle eines Eisenüberschusses im Plasma werden wenig Transporter exprimiert, und im Falle eines Eisenmangels entsprechend mehr. Bei der HFE-assoziierten Hämochromatose ist der Transport von an Transferrin gebundenem Eisen in den Krypten-Enterozyten defekt (Abb. 3B x). Die Krypten-Enterozyten haben einen relativen Mangel an intrazellulärem Eisen und exprimieren ein Maximum an Eisentransportern. Folgerichtig absorbieren sie dann nach ihrer Translokation in die Villi ein Maximum an Eisen, was im Falle der hereditären Hämochromatose natürlich zu einer potentiell schädlichen Eisenüberladung des Körpers führt. In diesem Modell «crypt-programming model» kommt es also zu einer zu hohen Eisenabsorption, weil die Enterozyten in den Krypten einen Eisenmangel haben. Das zweite Modell postuliert eine zentrale Rolle des neu entdeckten «Eisenhormons» Hepcidin in der Regulation der Eisenaufnahme [11 13]. Hepcidin wird in der Leber synthetisiert und hemmt die Eisenaufnahme im Duodenum und die Eisenfreisetzung aus den Makrophagen [14]. Falls die Plasmaeisenkonzentration hoch ist, wird viel Hepcidin freigesetzt, was zur Hemmung der Eisenaufnahme führt. Bei tiefem Plasmaeisen wird die Hepcidin-Synthese gedrosselt, und die Eisenaufnahme im Duodenum verläuft ungebremst. Diese physiologische Regulation ist bei der HFE-assoziierten HH gestört: Hier finden sich deutlich zu tiefe Hepcidin-Serumspiegel, und deshalb wird die Eisenabsorption trotz Eisenüberladung ungebremst fortgesetzt. Interessanterweise wurde Hepcidin ursprünglich wegen seinen antimikrobiellen Eigenschaften isoliert und kloniert [11], und erst im nachhinein wurde seine hervorragende Bedeutung für den Eisenstoffwechsel entdeckt. Hepcidin ist ein Typ-2-Akutphaseprotein, wird also bei Infektionen und Entzündungen induziert [15]. Hier ergeben sich interessante Verbindungen zur Pathogenese der Anämie bei chronischen Infektionen und Entzündungen.

4 CURRICULUM Schweiz Med Forum 2004;4: Welches dieser Modelle die Regulation des Eisenstoffwechsels besser beschreibt, ist gegenwärtig noch Gegenstand intensiver Forschung. Genetik und Klassifikation Wie erwähnt findet sich bei der überwiegenden Mehrzahl (>80%) der Patienten mit hereditärer Hämochromatose eine Mutation im HFE-Gen. Die häufigste Mutation führt zum Einbau von Tyrosin an Stelle von Cystein an der Position 282 des HFE-Proteins (C282Y). Es ist eine rezessive Mutation und nur der homozygote Träger hat eine Prädisposition zur Hämochromatose. Die C282Y-Mutation ist häufig; die Prävalenz von Homozygoten in der Bevölkerung wird auf 1 in 200 bis 1 in 400 geschätzt. Die Mehrzahl von diesen homozygoten C282Y-Trägern bleiben aber lebenslang asymptomatisch. Die klinische Penetranz der homozygoten C282Y-Mutation wird auf 1 bis 20% geschätzt. Eine zweite Mutation im HFE-Gen, die H63D-Mutation, ist im «compound» heterozygoten Auftreten mit der C282Y- Mutation für etwa 5% der HH verantwortlich. (Heterozygote H63D-Träger und homozygote H63D-Träger haben kein erhöhtes Risiko einer HH. Nur im Falle einer C282Y-Mutation auf einem Allel und gleichzeitig einer H63D-Mutation auf dem anderen Allel besteht ein erhöhtes HH-Risiko.) Die Wertigkeit von weiteren, in den Unerklärte Müdigkeit, Arthralgien, Hepatomegalie, erhöhte Transaminasen normal Transferrinsättigung und Ferritin 1x/Jahr HFE-Mutation vorhanden C282Y/C282Y C282Y/H63D hereditäre Hämochromatose Ferritin >1000 AST erhöht Hepatomegalie Leberbiopsie Transferrinsättigung >45% Ferritin Abbildung 4. Abklärung bei Verdacht auf Hämochromatose. erhöht HFE-Genotypisierung keine pathologische HFE-Mutation (C282Y/wt; H36D/wt) Leberbiopsie hepatischer Eisenindex pathologisch, Eisenspeichermuster typisch für Hämochromatose wahrscheinlich hereditäre Hämochromatose letzten Jahren beschriebenen Mutationen des HFE-Gens ist noch ungeklärt. Alle HFE-assoziierten HH werden neu als HH-Typ-I klassifiziert (Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM. Neben der grossen Gruppe von HFE-assoziierten HH gibt es eine kleinere Zahl von HH, die nicht durch Mutationen im HFE-Gen hervorgerufen werden. Obwohl zahlenmässig selten, sind diese Krankheiten pathophysiologisch sehr interessant. Die Mutation des Hepcidin führt zu einer aggressiven Form der hereditären Hämochromatose mit Schädigung von Leber, Herz und endokrinen Organen schon in den ersten 2 bis 3 Lebensjahrzehnten. Sie wird als juvenile HH (Typ-IIb) bezeichnet. Die Mutation des Transferrin-Rezeptors-2 führt zur Tfr2-assoziierten HH (HH-Typ-III). Die Mutation des Eisentransporters Ferroportin kann (mit allerdings tiefer Penetranz) zu Organschädigungen in Leber und Milz führen (HH-Typ-IV). Interessanterweise haben diese Patienten eine tiefe Transferrin-Sättigung bei sehr hohen Serum-Ferritinwerten. Diagnose, Screening und Behandlung Nur noch selten präsentieren sich Patienten mit hereditärer Hämochromatose mit der klassischen Trias von Zirrhose, Bronze-Haut und Diabetes. Meist wird die Diagnose früher gestellt, aber auch heute noch gibt es immer wieder Patienten, die jahre- bis jahrzehntelang an Müdigkeit, Unwohlsein oder Arthralgien leiden, bevor die Diagnose der HH gestellt wird. Die eben genannten Symptome sind unspezifisch, und viel häufiger sind sie auf andere Krankheiten zurückzuführen. Ausschlaggebend für eine vertiefte Abklärung sind häufig erhöhte Transaminasen oder eine Hepatomegalie (Abb. 4 x). Als nächstes sollte dann die Transferrin- Sättigung bestimmt werden. Bei der HH-Typ-I, -II und -III ist eine erhöhte Transferrin-Sättigung der erste biochemische Marker einer vermehrten Eisenspeicherung. Dies gilt nicht für die HH-Typ-IV, wo die Transferrin-Sättigung lange Zeit normal bleibt, auch wenn schon eine deutliche Eisenüberladung der Organe stattgefunden hat. Das Serumferritin ist ein Surrogatmarker für eine Eisenakkumulation in der Leber und anderen Organen, und steigt deshalb im natürlichen Verlauf der HH später an als die Transferrin-Sättigung. Da Serumferritin auch ein Akutphase-Protein ist, kann es bei Infektionen und nach Operationen erhöht sein. Falls Transferrin-Sättigung und Serumferritin wiederholt erhöht sind, sollte eine HFE-Genotypisierung durchgeführt werden (Abb. 4). Falls dabei eine homozygote C282Y/C282Y- oder eine «compound» heterozygote C282Y/H63D-Konstellation festgestellt wird, kann die Diagnose einer HH-Typ-I gestellt werden. Hier gilt es nun,

5 CURRICULUM Schweiz Med Forum 2004;4: das Stadium der Krankheit mittels Abklärung von Leber, Herz, endokrinem System und Gelenken zu ermitteln. Dies ist auch der Zweck einer Leberbiopsie, welche bei diesen Patienten nicht zur Diagnosestellung, sondern zur Abklärung des Fibrosestadiums in der Leber durchgeführt wird. Sinnvollerweise sollte eine Leberbiopsie bei Patienten über 40 Jahren mit erhöhten Transaminasen und Serumferritin von über 1000 ng/ml durchgeführt werden, weil hier ein signifikantes Risiko einer relevanten Leberfibrose vorliegt. Patienten mit Zeichen der Eisenüberladung in den Organen sollten mittels Aderlasstherapie behandelt werden. In den letzten Jahren werden vermehrt HFE-Genotypisierungen durchgeführt, auch wenn die typische Konstellation von Symptomen, erhöhter Transferrin-Sättigung, Serumferritin und Transaminasen nicht vorliegt. Häufig sind die Ergebnisse dieser Genotypisierungen dann schwer zu interpretieren. Hier gilt es klar festzuhalten, dass die Penetranz der homozygoten C282Y/C282Y- und der «compound» heterozygoten C282Y/H63D- Mutation nur 1 bis 25% beträgt (je nach Definition von Penetranz). Der Nachweis dieser Genmutationen ist also nicht gleichzusetzen mit der Diagnose einer hereditären Hämochromatose, sondern bedeutet, dass diese Patienten ein erhöhtes Risiko haben, an den Folgen einer pathologischen Eisenüberladung zu erkranken. Erbringt nun aber die Genotypisierung keine pathologische HFE-Mutation, dann sollte eine Leberbiopsie durchgeführt werden. Hier kann der hepatische Eisenindex bestimmt werden (Eisenkonzentration in der Leber in mmol/g Trokkengewicht geteilt durch das Alter des Patienten in Jahre; Normalwert <1, Werte bei HH >1,9), und das Verteilungsmuster der Eisenspeicherung in der Leber lässt ebenfalls Rückschlüsse auf die Pathogenese der Eisenüberladung zu (bei HH findet sich die Eisenspeicherung in den Hepatozyten, und zwar mit einem abnehmenden porto-zentralen Gradienten). Sind die Befunde der Leberbiopsie vereinbar mit einer hereditären Hämochromatose, so kann die Diagnose einer nicht HFE-assoziierten HH mit grosser Wahrscheinlichkeit gestellt werden. Wie erwähnt sollten Patienten mit Anzeichen einer pathologischen Eisenüberladung in den Organen oder mit einem Ferritin von über 1000 ng/ml mit Aderlasstherapie behandelt werden. Anfangs werden 1 bis 2 Einheiten Blut pro Woche entnommen (1 Beutel enthält etwa 200 bis 250 mg Eisen), bis das Ferritin unter 50 ng/ml sinkt. Danach können die Intervalle der Aderlass- Therapie verlängert werden, Ziel bleibt aber immer ein Ferritin unter 100 ng/ml. Ausblick Die nächsten Jahre werden wahrscheinlich weitere Erkenntnisse über die Regulation des Eisenstoffwechsels beim Gesunden, bei der hereditären Hämochromatose und auch bei chronischen Krankheiten bringen. Für die Klinik wichtig wird vor allem ein genaueres Verständnis der Rolle des Hepcidin, dem «Eisenhormon», sein, zeichnet sich doch schon jetzt seine zentrale Rolle im Eisenstoffwechsel ab. Möglicherweise wird man in Zukunft die Anämie bei chronischen Krankheiten mit Hepcidin-Antagonisten, und die Eisenüberladung bei HH mit Hepcidin oder Hepcidin-Agonisten behandeln. Korrespondenz: Prof. Markus H. Heim Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie Universitätsspital Petersgraben 4 CH-4031 Basel Literatur 1 Adams P, Brissot P, Powell LW. EASL International Consensus Conference on Haemochromatosis. 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