WINTERSCHOOL Felix Wantke. Wilhelminenspital Wien - Lungenabteilung

Transkript

1 WINTERSCHOOL Pneumotrope Viren bei cystischer Fibrose Felix Wantke Wilhelminenspital Wien - Lungenabteilung

2 Grippeepidemie 1918

3 Grippeepidemie

4 Virale Infekte des Respirationstraktes welche Viren sind bei CF relevant? führen virale Infekte: zu Exacerbationen? diagnostische & therapeutische Schritte Impfungen... und nach der Lungentransplantation? zu Abfall der Lungenfunktion? zu bakterieller Kolonisation?

5 relevante Viren

6 Virale Infekte des Respirationstraktes RNA Viren Orthomyxoviren: Paramyxoviren: Picornaviren: Coronaviren Hantaviren Togaviren Influenzaviren Parainfluenzaviren Masernviren RSV Viren Rhinoviren

7 Virale Infekte des Respirationstraktes DNA Viren Adenoviren Herpesviren: Papovaviren Pockenvirus Herpes simplex Varizellen/Zostervirus Zytomegalievirus Epstein Barr Virus

8 Virus & Erkrankung bei fast 60% der CF-Patienten mit unteren Atemwegsinfekten konnten Viren isoliert werden: Relation: Kinder >> Erwachsene Influenza 12-27% Parainfluenza 5-43% RSV Rhinoviren 9-58% (Kleinkinder) bis 58% (PCR Studie) Adenoviren 8-15% van Ewijk BE et al. J Cyst Fibros 2005: 4:

9 Influenza

10 Influenzaviren Typen: Influenza A: H1N1 "Sowjet 77", H3N2 "Hongkong" Influenza B: keine Subtypen Influenza C: derzeit unbedeutend Virusproteine: HA: NA: Hämagglutinin Neuraminidasen M2 Protein: Matrixprotein

11 Influenzaviren hohe genetische Variabilität - hohe Mutationsfrequenz Antigenvariabilität t (HA, NA) "drift & shift" Antigenshift: Antigendrift: nur bei Influenza A Epidemie, Pandemie bei Influenza A und B Punktmutationen

12 Influenzaviren Übertragung von Influenzaviren: Aerosole, Sekret ist sehr virenreich Symptomatik: von Kopfschmerz, Muskelschmerz, Fieber und allgemeinem Krankheitsgefühl hl über Influenza mit Pneumonie bis zum fulminanten, letalen Verlauf Virusnachweis: Antigendirektnachweis, RT-PCR, Zellkultur

13 Influenzapneumonie

14 Influenzaviren insbesondere bei Patienten mit Atemwegserkrankungen, Diabetes mellitus, Immunschwäche che oder höherem h herem Alter Influenzapneumonie: primär virale Pneumonie: - selten, aber meist schwerer Verlauf sekundäre bakterielle Pneumonie: - bakterielle Superinfektion mit Streptococcus pneumoniae, Staph. aureus oder Haemophilus influenzae (Letalität t 25%) gemischte Form: viral und bakteriell

15 Influenzaviren Therapie: innerhalb von 48 h nach den ersten Krankheitssymptomen Amantadin: M2 Membranproteinhemmer (Influenza A) therapeutisch: Prophylaxe: 2x 100 mg mindestens 8 Tage 2x 100 mg über 4 Wochen

16 Influenzaviren Therapie: innerhalb von 48 h nach den ersten Krankheitssymptomen Oseltamivir: Zanamivir: Neuraminidasehemmer (Influenza A + B) therapeutisch: Postexposition: Prophylaxe: 2x über 5 Tage 1x über 7 Tage 1x über 6 Wochen Neuraminidasehemmer (Influenza A + B) inhalativ 2x über 5 Tage

17 Influenzaviren Therapieempfehlung zu Amantadin, Oseltamivir und Zanamivir: the use of amantidine should be discouraged because of their low effectiveness, neuraminidase inhibitors should not be used in routine seasonal influenza control. In a serious epidemic or pandemic, neuraminidase inhibitors should be used und bei cystischer Fibrose? Jefferson T et al. Cochrane Database Syst Rev 2006: 19: CD Jefferson T et al. Lancet 2006: 367:

18 Influenzaviren Prophylaxe: Influenzaimpfung wird jährlich j empfohlen

19 Influenzaviren Therapieempfehlung zur Influenzaimpfung bei CF: there is currently no evidence from randomised studies that influenza vaccine given to patients with cystic fibrosis is of benefit to them more data are needed... Influenza vaccination is recommended annually, although... Tan A et al. Cochrane Database Syst Rev 2000: 2: CD Malfroot A et al. J Cyst Fibros 2005: 4:

20 Parainfluenza

21 Parainfluenzaviren bei Kindern nach RSV die zweithäufigste Ursache für f r untere Atemwegsinfekte bei immunsupprimierten Erwachsenen ein Problemvirus 4 Serotypen: PIV- 1: Pseudocroup bei Kinder (schwere Form) PIV- 2: Pseudocroup bei Kinder PIV- 3: Bronchiolitis und Pneumonie PIV- 4: obere Atemwegsinfekte bei Kindern und Erwachsenen

22 Parainfluenzaviren Symptomatik: breite Symptomatik von grippalem Infekt bis zu lebens- bedrohlicher Pneumonie, insbesondere bei immun- kompromitierten Patienten (St p Knochenmarktransplant) Komplikationen: mitunter bakterielle Superinfektion gelegentlich Guillain-Barr Barré Syndrom

23 Parainfluenzaviren Virusnachweis: Antigendirektnachweis, RT-PCR Therapie/Prophylaxe: keine spezifische Therapie vorhanden experimentell Ribavirin nach Knochenmarkstransplantation Impfung: kein Impfstoff, anti-piv PIV-3 3 Impfstoff in Entwicklung

24 RSV

25 Respiratory Syncytial Virus häufigste Ursache von schweren Infektionen des unteren Respirationstraktes bei Säuglingen S und Kleinkindern, aber auch bei chronisch kranken und immunkompromitierten Erwachsenen. Jahreszeitliche Häufung: H November bis April Serotypen: Typ A (schwerer Verlauf), Typ B Übertragung: Schmier- und Tröpfcheninfektion Symptome: hoch ansteckend Rhinitis,, Pharyngitis, Otitis media Bronchiolitis,, Pneumonie

26 Respiratory Syncytial Virus Diagnose: Therapie: RSV Schnelltest Virusantigennachweis im Nasensekret, RT-PCR symptomatisch, aber schwerste Infektionen können k bis zur Beatmung oder extrakorporalen Oxigenierung führen! Letalität t bis 5% Passivimpfung: Palivizumab 15 mg/kg i.m. (Synagis( Synagis) ) monatlich während der Expositionszeit

27 Respiratory Syncytial Virus Frage: Nutzen von Palivizumab bei 1,5-Jährigen CF-Kindern über die 5-5 monatige Expositionszeit in der 1. RSV Saison nach Diagnose Resultat: keine signifikante Reduktion der Hospitalisierung signifikante Reduktion des Spitalsaufenthaltes 2,48 versus 0,57 Spitalstage Giebles K et al. North Am Cyst Fib Conf 2005: Abstract 245.

28 Rhinoviren

29 Rhinoviren Rhinoviren: mehr als 100 Serotypen bekannt CF Kinder: Rhinovirus bei 20% der Exazerbationen nachweisbar, Lungenfunktion verschlechterte sich Komplikation: Otitis media, Sinusitis, Bronchitis, Bronchiolitis, Bronchopneumonie Nachweis: Therapie: PCR aus Sekret symptomatisch Pleconaril oral (Replikationsinhibitor( Replikationsinhibitor)

30 Rhinoviren Frage: Nutzen einer oralen Pleconarilgabe (über 5 Tage) Beginn der Medikation: bis 24h nach Symptombeginn (87% 92% der Rhinovirustypen werden inhibiert) Resultat: Patienten unter Pleconaril erholen sich durchschnittlich 2,3 Tage früher als Unbehandelte Positive Viruskultur Tag Verum Positive Viruskultur Tag Verum 282 Placebo p<0, Placebo n.s. Pevear DC et al. Antimicrob Agents Chem 2005: 49:

31 Adenoviren

32 Adenoviren Pneumonieauslöser ser sind: Adenovirus Typ 1,3,4,7,11,21 Typ 7 und 21 können k fulminante Pneumonien auslösen sen Übertragung: Schmier- und Tröpfcheninfektion Diagnose: Therapie: Virusantigennachweis im Nasensekret, PCR symptomatisch, keine spezifische Therapie Komplikation: Narben, Bronchiektasien und Bronchiolitis obliterans Impfung: kein Impfstoff vorhanden

33 Adenoviren Lebensbedrohliche Pneumonien durch Adenovirus Typ 35 an einer psychiatrischen Abteilung Adenovireninfektion trat bei insgesamt 24 Patienten auf Symptomatik: Fieber, Tachykardie und Tachypnoe 18/24 Personen erkrankten an Pneumonie (14( Patienten, 4 Angestellte) 14/18 benötigten Hospitalisierung 4 Patienten: diffuse Infiltrate,, ARDS und septischer Schock Klinger JR et al. Am J Respir Crit Care Med 1998: 157:

34 Zytomegalie

35 Zytomegalieviren Zytomegalieinfektionen sind weit verbreitet, Erkrankung sind vom Immunstatus des Patienten abhängig - Transplant!! ungefähr 5-10% der Pneumonien bei Immunsupprimierten 0,9% der Pneumonien bei Nicht-Immunsupprimierten Infektionsweg: direkter Kontakt Seropositivität: % der Bevölkerung, CMV Virus kann in ungefähr 1% der Personen in einer inaktiven Form verbleiben

36 Zytomegalieviren Pneumonie: 2 Formen noduläre Form: 0,1-1,5 cm hämorragische Knötchen diffuse Form: Symptome: Diagnose: Histologie: Therapie: interstitielle Pneumonitis unproduktiver Husten, progrediente Dyspnoe, Zyanose, Hämoptysen PCR aus der BAL, Histologie aus Biopsie, pp65cmv Antigen im Blut (Screening( Screening) vergröß ößerte Zellen, Einschlusskörperchen Ganciclovir iv, Valganciclovirprophylaxe oral post Transplant

37 CMV bei Immunsuppression Infekte vorzugsweise ab der 3. Woche nach Transplantation CMV Infektion meist erst nach Tagen diagnostizierbar Risiko: seronegativer Empfänger - seropositiver Spender Diagnostik: die transbronchiale Biopsie ist die Methode der Wahl zur Differentialdiagnose der akuten Abstoßungsreaktion und der CMV Pneumonie nach Transplantation Immunhistochemische Aufarbeitung der Proben Gaspert A et al, Schw Med Woch 2000: 130: * Snell GI et al, J Antimic Chemo 2000: 45:

38 CMV & Transplant 55 CF-Patienten wurden bilateral transplantiert und erhielten postoperativ eine 3-wöchige 3 Ganciclovirtherapie (10 mg/kg) CMV Infektionen trat bei 41/55 Patienten (75%) auf Komplikationen: 1 Patient entwickelte eine CMV Pneumonie (2,4%) 1 Patient entwickelte eine CMV Gastroenteritis mit Duodenalulcus Therapie: alle Patienten konnten erfolgreich mit Ganciclovir und spezifischen CMV Antikörpern behandelt werden CMV Infektion und Bronchiolitis obliterans korrelierten nicht. Quattruci S et al. J Cyst Fibros 2005: 4:

39 spezielle Viren

40 Varizellen hochansteckend, über Inhalation kann in seltenen Fällen F lebensbedrohliche Pneumonien verursachen Immunsuppression! 10% Letalität t!! Diagnose: klinisch Therapie: Aciclovir 30 mg/kg für f r 10d Prophylaxe: ev. Impfung Varizellenpneumonie

41 Viren & CF

42 Virus & Erkrankung führen virale Infekte zu Exacerbationen? führen virale Infekte zu Veränderungen der Lungenfunktion? sind virale Infekte Wegbereiter für f r bakterielle Kolonisation?

43 Virus & Erkrankung Kinder mit CF,, die einen viralen respiratorischen Infekt erleiden, haben ein signifikant erhöhtes htes Risiko: einen unteren Atemwegsinfekt zu bekommen, hospitalisiert zu werden, eine Verschlechterung der Lungenfunktion zu erfahren, welche Monate anhalten kann Hiatt PW et al, Pediatrics 1999: 103:

44 Virus & Erkrankung Exacerbation 40% der akuten Exacerbationen bei CF sind virusassoziiert Virusinfekte führen f zu Vermehrung der Symptomatik, verlängerter Hospitalisierung und vermehrtem Gebrauch an Antibiotika Virusinfekte führen f prognostisch zu einer erhöhten hten Exacerbationsrate Wat D, Postgrad Med J 2003: 79:

45 Virus & Erkrankung Lungenfunktion virale Atemwegsinfekte gehen mit einer Verschlechterung der Lungenfunktion einher virale,, obere Atemwegsinfekte gehen mit einer deutlichen Verschlechterung der Lungenfunktion einher (FEV 1 + FVC ) eine positive Virusserologie geht mit Verschlechterung der Lungenfunktion einher (Przyklenk( Przyklenk) van Ewijk BE et al. J Cyst Fibros 2005: 4:

46 Virus & Erkrankung Lungenfunktion bei Kindern mit oberen Atemwegsinfekten (15( PV positiv, 42 PV negativ) delta FEV1 bei Picornavireninfektion % FEV1 Veränderung Picorna pos Picorna neg Unterschiede sind statistisch nicht signifikant. Collinson J et al. Thorax 1996: 51:

47 Virus & Erkrankung Lungenfunktion bei Kindern mit oberen Atemwegsinfekten (15( PV positiv, 42 PV negativ) delta FVC bei Picornavireninfektion % FVC Veränderung Picorna pos Picorna neg Unterschiede sind statistisch nicht signifikant. Collinson J et al. Thorax 1996: 51:

48 * Virus & Erkrankung Lungenfunktion bei Kindern mit oberen Atemwegsinfekten (6( 6 x FEV1 <75%, 18 x FEV1 >75%) delta FEV1 bei oberen Atemwegsinfekten % FEV1 Veränderung FEV1 <75% FEV1 >75% Unterschiede sind statistisch nicht signifikant, außer an Tag 5-8 (p<0,05) Collinson J et al. Thorax 1996: 51:

49 Virus & Erkrankung bakterielle Kolonisation Epithelschädigung durch Viren erleichtert die bakterielle Kolonisation, erhöht ht die Bakterienadhärenz renz am Epithel und vermindert die mukoziliäre Clearence und Phagozytose bei viraler Infektion findet sich eine gesteigerte Elastaseaktivität, dies wiederum erhöht ht die Adhärenz von Pseudomonas an den Trachealzellen (Armstrong) eine positive Virusserologie geht mit erhöhter hter bakterieller Kolonisation einher (Przyklenk( Przyklenk) Wat D, Postgrad Med J 2003: 79:

50 Virus & Erkrankung bakterielle Kolonisation 60-70% der neuen bakteriellen Kolonisation findet während w der Virensaison statt die neuen bakteriellen Kolonisationen finden zumeist innerhalb von 3 Wochen nach dem viralen Infekt statt 85% der neuen Pseudomonaskolonisationen finden innerhalb von 3 Wochen nach dem viralen Infekt statt - RSV! (Collinson( Collinson) bei 7/116 Patienten mit CF trat nach einem viralen Infekt eine erstmalige Kolonisation mit Pseudomonas aeruginosa auf van Ewijk BE et al. J Cyst Fibros 2005: 4:

51 take home message virale Infekte sind für gut 40% der CF-Exacerbationen verantwortlich virale Infekte führen zu Verschlechterung der Lungenfunktion und Fortschreiten der Erkrankung virale Infekte sind Wegbereiter für bakterielle Kolonisation (Pseudomonas aeruginosa) frühzeitige antivirale Therapie & Impfung (Influenza, Varizellen) können schützen

52 Danke für f r Ihre Aufmerksamkeit! Johns Hopkins Asthma and Allergy Center, Baltimore, USA

53 Herpesviren Infekte der unteren Atemwege wahrscheinlich häufiger als angenommen St. p Intubation! kann in seltenen Fällen F lebensbedrohliche Pneumonien verursachen Diagnose: Zytologie und Histologie (Skopie) Therapie: Aciclovir 15 mg/kg für f r 10d Herpespneumonie

54 Masern wegen der Impfung eher ein Problem bei Erwachsenen Masernimpfversager 5% Masernpneumonie

55 Masern Typen: primäre re Masernpneumonie - vor oder während w des Vollbildes des Exanthems sekundäre bakterielle Pneumonie (häufigste Form) * - einige Tage nach dem Exanthem atypische Masernpneumonie * 106 Pneumonien (3,3%) bei 3220 Rekruten mit Masern Therapie: symptomatisch Antibiotika bei bakterieller Superinfektion Gremillion DH et al, Am J Med 1981: 71:

56 Epstein Barr Virus Mononukleose interstitelle Pneumonie sehr selten ( ~ 2,5%) transiente Schwäche che der Atemmuskeln (9( 9 Patienten!) Diagnose: Schnelltest Therapie:? Aciclovir Prophylaxe: keine EBV-Pneumonie

57 Pneumotrope Viren bei cystischer Fibrose Felix Wantke, Wilhelminenspital Wien - Lungenabteilung Virale Infekte spielen in der Pathogenese der unteren Atemwege eine bedeutende Rolle. Bei fast 60% der CF-Patienten mit unteren Atemwegsinfekten können Viren isoliert werden. Die angeführten Zahlen betreffen Erwachsenne und Kinder: Influenza: 12-27% Parainfluenza: 5-43%, RSV: 9-58% (Kleinkinder), Rhinoviren: bis 58% (Nachweis mittels PCR), Adenoviren: 8-15%. Allerdings finden sich virale Infekte deutlich häufiger bei Kindern als bei Erwachsenen. Echte virale Pneumonien sind eine Seltenheit, können aber mitunter fulminante Verläufe zeigen. Sekundär bakterielle Superinfektion (z.b. bei Influenza: Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus oder Haemophilus influenzae - Letalität 25%) sind die klassischen Komplikationen einer viralen Pneumonie. Die therapeutischen Optionen bei viralen Infekten sind limitiert. Bei Influenza gibt man prophylaktisch Neuraminidaseinhibitoren, bei transplantierten Patienten Valganciclovir über 3 Monate post Transplant zur CMV Prophylaxe. Varizellen-, Herpes- und EBV-Viruspneumonien können mit Aciclovir therapiert werden. 40% der akuten Exacerbationen bei CF sind virusassoziiert. Virusinfekte führen zu Vermehrung der Symptomatik, verlängerter Hospitalisierung und vermehrtem Gebrauch an Antibiotika. Zusätzlich erhöht sich prognostisch die Exacerbationsrate. Virale Atemwegsinfekte gehen mit einer Verschlechterung der Lungenfunktion einher (FEV 1 + FVC). Epithelschädigung durch Viren erleichtert die bakterielle Kolonisation, erhöht die Bakterienadhärenz am Epithel und vermindert die mukoziliäre Clearence und Phagozytose % neuer bakterieller Kolonisationen finden während der Virensaison statt, zumeist innerhalb von 3 Wochen nach dem viralen Infekt (85% der neuen Pseudomonaskolonisationen). Prophylaktisch empfiehlt sich die jährliche Influenzaimpfung. Eine frühzeitige antivirale Therapie bei Verdacht auf Influenza beziehungsweise eine Prophylaxe während der Influenzaexpositionszeit erscheint sinnvoll, wenn auch die Datenlage inkonklusiv ist. Der Wert neuer antiviraler Therapien (z.b. Pleconaril gegen Rhinoviren) beziehungsweise Impfungen (Parainfluenza) wird sich zeigen. Literatur: van Ewijk BE. et al. J Cyst Fibros 2005: 4: Wat D. Postgrad Med J 2003: 79: Hiatt PW. et al. Pediatrics 1999: 103: Collinson J. et al. Thorax 1996: 51: Quattruci S. et al. J Cyst Fibros 2005: 4: Malfroot A et al. J Cyst Fibros 2005: 4: