Leben auf dem Menschen: schützende Mikroorganismen

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Jörg Hofer
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1 Leben auf dem Menschen: schützende Mikroorganismen Peter Graber Infektiologie Kantonsspital Liestal

2 Menschen 7 Milliarden = 7 x 10 9

4 Anzahl Bakterien: mehr als mal so viele Bakterien auf einem Menschen wie Menschen auf der Erde leben

5 The human microbiome Anzahl Körperzellen x mehr Bakterien

6 Begriffe Bakterielle Flora (z.b. Darmflora ) Normale Flora Mikroflora Microbiota Flora: Begriff bezieht sich auf Pflanzen, deshalb unpräzis Biota: Die Gesamtheit der Mikroorganismen in einem bestimmten Ökosystem

7 Methoden der Taxonomie Traditionell Kultur, Morphologie, Biochemie etc Molekular 16 S rrna

8 16S r RNA Nukleinsäure, die in den Ribosomen vorkommt Nicht kodierende RNA (non coding) Keine genetische Information, die in Proteine umgeschrieben wird

10 NIH Projekt, > 100 Mio USD Start 2008 Charakterisierung des mikrobiologischen Kosmos des Menschen Assoziation mit Krankheiten

11 10% kultivierbare Bakterien 90% nicht kultivierte, mittels 16S rrna nachweisbare Bakterien

12 Formen des Zusammenlebens Infektiologie

13 Kolonisation vs. Infektion Kolonisation Infektion Asymptomat.Trägertum Gewebsinvasion, Symptome

14 Welche Bereiche sind besiedelt? Alle Haut- und Schleimhautstrukturen, die mit der Aussenwelt in Kontakt stehen Nase, Mund/Rachen, Obere Luftwege, Magen-Darmtrakt, Haut und Hautanhangsgebilde, Urogenitaltrakt Das am dichtesten besiedelte Gebiet ist der Dickdarm Im Dickdarm findet sich mehr genetisches Material als in der Gesamtheit der Zellen eines Menschen.

Mund/Rachen, Obere Luftwege, Magen-Darmtrakt, Haut und Hautanhangsgebilde,

16 HautFlora Infektiologie

17 Besiedelung der Haut Haut ist ein komplexes Ökosystem Abstriche der Haut ergeben zwischen 10 2 und 10 7 Bakterien Faktoren Lokalisation, ph, Präsenz von Talgdrüsen, Schweissdrüsen Evans CA et al. J Invest Dermat 1950

Bakterien Faktoren Lokalisation, ph, Präsenz von

19 Hautflora: Verteilung near full-length 16S rrna Sequences Talgdrüsenreiche Haut Propionibacteria spp Staphylococci Feuchte Haut Corynebacteria spp Staphylococci Trockene Haut Proteobacteria 1 Actinobacteria 2 Firmicutes 3 Proteobacteria 4 Bacteroidetes 10 gesunde Probanden Grice et al. Science 2009;24

Corynebacteria spp Staphylococci Trockene Haut Proteobacteria 1

20 Bedeutung der Grundlagenforschung Hautflora ist viel komplexer als bisher angenommen Funktionen: Platzhalter zu einfache Erklärung Ernährung der Haut? Abwehrfunktionen? Immunmodulation? Geruchlicher Marker für Partnerwahl? Mögliche Auswirkung gestörter Hautflora Atopisches Ekzem Psoriasis Akne Seborrhoische Ekzeme U.v.a.

Abwehrfunktionen? Immunmodulation? Geruchlicher Marker für Partnerwahl?

21 Haut-Staphylokokken regulieren Inflammation der Haut Hautschaden Freisetzung von Doppelstrang-RNA durch absterbende Keratinozyten intakte Keratinozyten TLR-3 Aktivierung BLOCK Staphylococcal-LTA Proinflammatorische Zytokine Entzündung, Abwehr Laj Y, Nature Medicine 2009;15(12)

22 Darmbakterien Infektiologie

23 Rolle der Darmbakterien in der Entwicklung Darm ist Lebensraum von hunderten von Bakterienstämmen Balance zwischen nützlichen und schädlichen Bakterien Neugeborenes kommt mit keimfreiem Darm zur Welt Kolonisation geschieht in den ersten Lebenswochen Entstehung eines komplexen Ökosystems Mensch < -- >Bakterien Dysbalance des Oekosystems wird diskutiert als Ursache von Nekrotisierende Enterokolitis des Säuglings C. difficile Enterokolitis Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (1) Adipositas / Diabetes (2) Kolonkarzinom (3) Atopische Erkrankungen (4) 1)Frank et al. (2007) Proc Natl Acad Sci 104: )Turnbaugh PJ et al. (2006) Nature 444: )Yang L, et al. (2006) World J Gastroenterol 12: )Penders J, et al. (2007) Gut 56:

24 Zusammensetzung der Darmflora Firmicutes Bacteroidetes Proteobacteria Actinobacteria > 274 Genera > 90% der Darmflora Vorwiegend Gram-positive mit niedrigem GC- Gehalt Vorwiegend Gram-negative Gram-negative Gram-positive mit hohem GC-Gehalt Clostridien, Bacillus spp Enterokokken, Laktokokken, Staphylokokken, Streptokokken Bacteroides Gruppe Enterobacteriaceae Pseudomonaden Hämophilus Neisserien Burkholderia Xanthomonas Corynebakterien Mykobakterien Nocardien Actinomyces

25 Was haben Bakterien im gesunden Darm für Funktionen? Infektiologie Verdauungsfunktionen Bereitstellen von Nährstoffen durch Spaltung organischer Substanzen Adaptation an verschiedene Oekosysteme Produktion von Vitaminen (Vitamin K, Vitamin B-Komplex) Regulation des mukosalen Immunsystems Verhinderung bakterieller Translokation (Durchwandern des Darmes durch pathogene Erreger) Regulierung der Fettspeicherung Versorgung der Darmepithelien mit Nährstoffen

26 1. Verdauungsfunktionen Darmbakterien können viele Substanzen verdauen, für die der Körper keine Enzyme hat Symbiose Darmbakterien leben in einem äusserst Nährstoffreichen, physikalisch relativ konstanten Milieu (Profit) Durch Bakterien vorverdaute Nahrung kann vom Körper aufgenommen werden Dies ermöglicht die Adaptationsfähigkeit des Menschen an höchst unterschiedliche Umweltbedingungen

28 Tierexperimentelle Studie 15 Labormäuse Stuhlproben vor Behandlung Darmsterilisation mit Antibiotikum (Enrofloxacin) Stuhlproben nach Behandlung Darmflora vor Bestimmung aller organischen Substanzen mittels Massenspektrometrie Vor Darmsterilisation Nach Darmsterilisation NMR-based Metabonomics nach Romick-Rosendale et al. Magn Reson Chem 2009;47:S36-46

29 Änderung der Metabolischen Aktivität Verlust äusserst vielfältiger metabolischer Funktionen Abbau von Nährstoffen Abbau von Giftstoffen Abbau von körpereigenen Ausscheidungsstoffen Romick-Rosendale et al. Magn Reson Chem 2009;47:S36-46

30 2. Synthesefunktionen Darmbakterien produzieren Vitamine Vit B7 Vit B2 Vit B1 Vit B3 Burckholder PR. Proc Natl Acad Sci 1942 Klinisch von Bedeutung: Antibiotikagabe bei Patienten unter oraler Antikoagulation

31 3. Funktionen im Immunsystem Kommensale Flora beeinflusst GALT (Gut-associated lymphoid tissue) Inhalt des Darmlumens wird fortwährend vom intestinalen Immunsystem analysiert M-Zellen = spezialisierte Darmepithelzellen Stehen in engem Kontakt mit dem Inhalt des Darmlumens Stehen in engem Kontakt mit den Peyer schen Plaques (=intestinalem Lymphfollikeln) Artis D, Nat Rev Immunol 2008

32 Artis D, Nat Rev Immunol 2008

33 4. Verhinderung von Bakterieller Invasion / Translokation Infektiologie Regulierung des Angebots essentieller Substanzen verschiedener Bakterienstämme Produktion antimikrobieller Peptide Interaktion mit Darmepithelzellen Interaktion mit dem GALT (Gut associated lymphoid tissue)

34 5. Darmflora und Übergewicht (1) Experimente: ob/ob +/+ C57BL/6J Mäuse ob/ob Mäuse sind homozygot für Mutationen im Leptin-Gen Leptin ist eine Substanz, die im Fettgewebe synthetisiert wird und im Hirn das Hungergefühl drosselt, wenn ein Individuum genug gegessen hat ob/ob Mäuse sind bei Geburt normalgewichtig (wie +/+ Mäuse), werden dann aber rasch übergewichtig und diabetisch

35 Darmflora und Übergewicht (2) Firmicutes vermehrt Bacteroidetes vermindert Vollständigere Verdauung Höhere Energieextraktion aus Nahrung Unterschiedliches Muster bezüglich Enzymaktivitäten Analyse der Stuhlflora (Microbiome) mittels Sequenzierungsmethoden (16s rrna) Firmicutes relativ vermindert Bacteroidetes relativ vermehrt Normale Verdauung Ley RE et al Obesity alters gut microbial ecology. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102:

36 Darmflora und Übergewicht (3) Kalorienaufnahme C57BL6 Mäuse mit keimfreiem Darm Transplantation der Darmflora von normal aufgewachsenen Mäusen 27% Abnahme der Kalorienzufuhr via Nahrung 60% Zunahme des Körperfetts Identifizierte Faktoren: Mikrobielle Fermentation von Polysacchariden, die vom Wirt nicht gespalten werden können Erhöhte intestinale Absorption von Monosacchariden und kurzkettigen Fettsäuren Umwandlung in komplexere Lipide in der Leber Mikrobiell vermittelte Regulation von Wirtsgenen, die die Speicherung der Lipide in den Adipozyten stimuliert Bäckhed et al. PNAS 2004;101 (44): t

37 Zusammenfassung Bakterien haben sich über Millionen von Jahren zusammen mit den höheren mehrzelligen Lebensformen entwickelt Der Mensch beherbergt 10x mehr Bakterien als Körperzellen Zusammensetzung und Funktionen des menschlichen Mikrobioms sind bisher weitgehend unerforscht Massiv zunehmende Probleme unserer Industriegesellschaft sind Adipositas, Diabetes, Allergien, chronisch entzündliche Darmerkrankungen, Asthma - sie könnten mit der Veränderung des Mikrobioms zusammenhängen

38 Blaser, Nature, 2011;476 Infektiologie

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