Schizophrenie und Gehirnstruktur

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1 Übersicht Schizophrenie und Gehirnstruktur Christian Gaser Klinik für Psychiatrie Einführung Schizophrenie Verfahren zur Morphometrie Einzelsymptome SubSyndrome Followup Studien Krankheitspezifische Effekte Cover Nature eviews Neuroscience Juni 2004 Allgemeine Kriterien der Schizophrenie nach ICD10 (F 20.X) Was ist Schizophrenie? grundlegende Störung des ealitätsbezuges Beinträchtigung zahlreicher psychischer Funktionen wie Denken, Wahrnehmung, Affektivität, IchErleben Psychotische Episode über mindestens 1 Monat (während der meisten Zeit) mit folgenden Voraussetzungen: Griesinger (1845): Einheitspsychose unterschiedliche durch verschiedene Stadien der Einheitspsychose verursacht Mindestens eines der folgenden Merkmale: Kraepelin (1893): Dementia praecox (Abgrenzung zu affektiven Störungen): ungünstiger, progredienter Verlauf, früher Beginn (2030 Jahre) intellektuelle Beeinträchtigung Wahn, Halluzinationen psychomotorische Auffälligkeiten affektive Abstumpfung Antriebsminderung soziale Isolierung a. Untertypen hebephren kataton Bleuler (1911): Definition der Schizophrenie Schizo [griechisch], spalt..., gespalten Phrenos [griechisch] der Geist, das Bewusstsein Allgemeine Kriterien der Schizophrenie nach ICD10 (F 20.X) b. c. d. Gedankenlautwerden, Gedankeneingebung, Gedankenentzug oder Gedankenausbreitung Kontrollwahn, Beeinflussungswahn, Gefühl des Gemachten, deutlich bezogen auf Körper oder Gliederbewegungungen oder bestimmte Gedanken, Tätigkeiten oder Empfindungen; Wahnwahrnehmung kommentierende oder dialogische Stimmen, die über die reden oder andere Stimmen, die aus bestimmten Körperteilen kommen anhaltender kulturell unangemessener, bizarrer Wahn, wie der, das Wetter kontrollieren zu können oder mit Außerirdischen in Verbindung zu stehen Schizophrenie Subtypen nach ICD10 Oder mindestens zwei der folgenden Merkmale: a. b. c. d. Anhaltende Halluzinationen jeder Sinnesmodalität, täglich während mindestens eines Monats, begleitet von flüchtigen oder undeutlich ausgebildeten Wahngedanken ohne Beteiligung oder begleitet von langanhaltenden überwertigen Ideen Neologismen, Gedankenabreißen oder Einschiebungen in den Gedankenfluß, Gedankenfluß, was zu Zerfahrenheit oder Danebenreden führt Katatone wie Erregung, Haltungsstereotypien, oder wächserne Biegsamkeit (Flexibilitas (Flexibilitas cerea), cerea), Negativismus, Negativismus, Mutismus und Stupor Negative wie auffällige Apathie, Sprachverarmung, verflachte oder inadäquate Affekte. e Schizophrenie (F 20.0) hebephrene Schizophrenie (F 20.1) katatone Schizophrenie (F 20.2) undifferenzierte Schizophrenie (F 20.3) postschizophrene Depression (F 20.4) schizophrenes esiduum (F 20.5) Schizophrenia simplex (F 20.6) sonstige Schizophrenie (F 20.8) nicht näher bezeichnete Schizophrenie (F 20.9) Es muß sichergestellt sein, daß diese nicht durch eine Depression oder eine neuroleptische Medikation verursacht werden. 1

2 Einteilung der Symptomatik Weitere inteilungen E. Bleuler K. Schneider Grundsymptome (immer) I. anges (Kardinalsymptome zur Störung der Affektivität (v.a. Diagnose) Ambivalenz) Wahnwahrnehmung Autismus Dialogisierende akustische Halluzinationen formale Denkstörungen, Zerfahrenheit Gedankenlautwerden, Gedankenentzug, Antriebsstörungen Gedankeneingebung, Gedankenausbreitung Beeinflussungserlebnisse mit dem Charakter Akzessorische des Gemachten (gelegentlich) II. anges Wahnideen Wahneinfall Halluzinationen katatone Sonstige Halluzinationen Auffälligkeiten von Sprache und Schrift Affektveränderungen atlosigkeit depressive Verstimmung erlebte Gefühlsverarmung Unterteilung in positive und negative Symptomatik (Andreasen) Positiv (im akuten Stadium): produktivpsychotisch Halluzinationen, Wahn, IchStörungen, formale Denkstörungen Negativ (im chronischen Verlauf): Minussymptome sechs A : A : Affektverflachung, Alogie,, Apathie/Abulie, Anhedonie, Aufmerksamkeitsstörung, Asozialität 3FaktorModell (iddle( iddle) HalluzinationenWahn Desorganisation negative Symptomatik (formale Denkstörungen) Unterteilung für Diagnose und Medikation von Bedeutung Komorbidität nach Gunderson Verlauf bis zur ersten schizophrenen Episode Psychosen Spektrum Störungen Schizophrenie schizotypisch zyklothym affektive Störung depressiv Alter 24,2 Prodromalphase Psycho tische Vorphase 29,0 30,1 30,3 2 Monate Persönlichkeits Störungen schizoid narzißtisch dissozial Borderline Zeitdauer 4,8 Jahre Auftreten soz. Defizite 1,1 Jahre positive negative und unspezifische Gewohnheits Störungen Normalität zwanghaftreflektiv zwanghaftrigide vermeidend hilflos histrionischexpressiv impulsiv abhängig suchend erstes Anzeichen einer psychischen Störung (unspezifisches / negatives Symptom) erstes positives Symptom Maximum der Positiv symptomatik Ersthospitalisierung (nach Häfner et al., 1995, Mannheimer ABCStudie, n=232) Ätiologie und Pathogenese DysbindinGen auf Chromoson 6 > Synapsenbildung, Signalvermittlung Gen für Bildung von Neuregulin auf Chromoson 8 > Übertragung an glutamerge Synapsen Genetische Prädisposition ebenszeitrisiko an Schizophrenie zu erkranken: Prä oder Perinatale Hirnschädigung geringes Geburtsgewicht Mangelernährung der Schwangeren Geburtskomplikationen Virusinfektionen (saisonale Schwankungen) toxische Einflüsse, z.b. Drogen Neurochemie Überaktivität dopaminerger Strukturen (Dopaminhypothese Dopaminhypothese) Unterfunktion von Glutamat am NMDAezeptor (Glutamathypothese) VulnerabilitätsStressModell (TwoHit) Verkettung von konstitutionellen ( Anlagen ) mit umwelt und milieubedingten ( Umwelt ) Faktoren Gottesman (1991) 2

3 Veränderungen im Gehirn Verarbeitung von Umweltinformationen durch das Gehirn Umweltinformation Krapelin / Bleuler vermuteten alterierte Hirnstruktur Primär motorisches Areal Primär sensorische Areale Motorik Erfassen von Information Psychiatrie v.a. in Nordamerika Schizophrenie und manische Depressionen als "funktionelle Psychose" im Gegensatz zur "organischen Psychose" z.b. bei Demenz Krankheit des Geistes vs vs.. Krankheit des Gehirns (Störung der Software vs vs.. Hardware) Ursache v.a. durch fehlende Methoden zum Widerlegen dieser Hypothese Input Output Thalamus Basalganglien Informationsverarbeitung, Koordinierung von Bewegungsabläufen Bewertung von Eindrücken Neuropathologie Anzahl (=) und Größe der Neurone Dichte Dic hte der Neurone, Glia und Pyramidenzellen kortikale Dicke Gate Supplementäres motorisches Areal kognitive Prozesse Hinweise auf Hirnentwicklungsstörung motorische Antwort (Dorsolateraler Dorsolateraler)) Präfrontaler Kortex gestörte neuronale Migration im 2. Trisemester der Schwangerschaft programmierter Zelltod (Apoptose (Apoptose)) im späteren Verlauf Motorik egelkreis Cerebellum adaptive Kontrolle Anatomie (MT) vs Funktion (fmt/pet) äsionstudien: Phineas Gage Phineas Gage Unfall 1848 zwar Genesung nach 2 Monaten, aber danach Persönlichkeitsänderungen Tod 1851 ekonstruktion der Verletzung Verletzung des Frontallappens Damasio et al Bildgebung Auffälligkeiten Kontrollproband PneumoEnzephalographie (um 1930) ComputerTomographie (1976) MagnetresonanzTomographie (1984) Schizophrener Patient MetaAnalyse über 58 Studien mit 1558 (Wright et al. 2000) Gesamthirnvolumen vermindert (98 %) Seitenventrikelvolumen vergrößert (126 %) Graue Substanzvolumen vermindert (95 %) AmygdalaHippokampusKomplex vermindert (94 %) Gyrus parahippokampalis vermindert (93 %) 3

4 Differentialdiagnostik egionenorientierte Morphometrie primäre Hirnerkrankungen 5 8 % (z.b. Tumor) Epilepsien zerebrale Traumata zerebrovaskuläre Erkrankungen Alzheimersche Erkrankung demyelinisierende Erkrankungen, z.b. Multiple Sklerose Enzephalitis oder andere Infektionen des ZNS sekundäre Hirnerkrankungen ca.. 3 % (z.b. Drogen) Metabolische und Autoimmunerkrankungen Hyperthyreoidismus B12Mangel systemischer upus erythematodes drogen und pharmakainduzierte Psychosen Manuell: Umfahren einer egion Semiautomatisch: Kantendetektion mit Hilfe eines Gradientenfilters (Sobelfilter) Nachteile: intensiver Zeitaufwand starke Benutzerabhängigkeit auf limitierte Anzahl kontrastreich dargestellter egionen begrenzt Partialvolumeneffekte Klassischer VolumetrieAnsatz Voxelbasierte Morphometrie Beispielergebnis für Ventrikelvolumen: : MW 70.4 ml; SD 7.2 ml Kontrollen: MW 60.7 ml; SD 4.3 ml Segmentierung Partitionierung des Bildes in graue und weiße Substanz und CSF p<0.001 T 1 grau weiß CSF Nutzung von Umfahren einer egion in jedem einzelnen Gehirn Helligkeitsinformation a priori Information (Wahrscheinlichkeitskarten( Wahrscheinlichkeitskarten) Segmentierung Was bieten diese neuen Verfahren? Schätzung graue Substanz p=0.95 Ergebnis p=0.05 keine a priori definierten egionen notwendig vollautomat. Analyse über das gesamte Gehirn benutzerunabhängig p=0.95 p=0.90 Fokale Erklärungsansätze Komplexität der Schizophrenie CSF graue Substanz weiße Substanz p=0.05 Alterationen multipler Areale Spezifisches Muster abnormaler Struktur und/oder Funktion Dissoziation zwischen Hirnregionen Helligkeitsinformation a priori Information p=0.95 Kognitive Dysmetrie (Andreasen et al., 1998) Frontotemporale Diskonnektivität (Woodruff et al., 1997) 4

5 85 schizophrene vs. 75 Kontrollen MetaAnalyse von VBMStudien egional Deficits in Brain Volume in Schizophrenia Schizophrenia:: A MetaAnalysis of VoxelBased Morphometry Studies. Honea Honea,, T.J. Crow Crow,, D. Passingham Passingham,, C.E. Mackay Am J Psychiatry 2005; 162: Einschlußkriterien:: Einschlußkriterien Artikel bis Mai 2004 Vergleich von mit Schizophrenie (chronisch oder ersterkrankt) mit Kontrollprobanden Voxelbasierter Morphometrie (VBM) P<0.001 Maximum intensity projection ( Glasgehirn ) Orthogonale Schnitte (Talairach: 10mm 10mm 2mm) 15 Studien: 390 mit Schizophrenie, 364 Kontrollprobanden Gaser et al. Neuroimage 1999 MetaAnalyse: Übersicht Verteilung / prozentuale Überlappung 2 egionen in >50% der Studien gefunden (links GTM/GTS) in 64% der Studien mit chron chron.. Veränderungen im linken GFM, aber nicht bei Ersterkrankten in 27% der Studien mit chron chron.. Veränderungen im rechten acg acg,, aber in allen 3 Studien mit Ersterkrankten Veränderungen im Temporallappen: STG Veränderungen im medialen Temporallappen 5

6 Weiterentwicklung einfacher Gruppenvergleiche Häufigste bei Schizophrenie Symptomatik Einzelsymptome SubSyndrome Klinisch Erkrankungsbeginn Outcome Medikation Heterogenität der schizophrenen Heritabilität Krankheitseffekte Molekulargenetik ongitudinal Followup Studien Symptom Mangelnde Einsicht Akustische Halluzinationen Beziehungsideen Mißtrauen Abgeschwächter Affekt Befehlende und kommentierende Stimmen Wahnstimmung Verfolgunsgwahn Gedankenbeeinflussung Gedankenlautwerden Häufigkeit % WHO 1973 SAPS Items Akustische Halluzinationen und Alterationen ating: : schizophrene P<0.001 Heschl scher scher Gyrus (BA 41) Gyrus supramarginalis inferior (BA 40) Gyrus frontalis inferior/medial (BA45/46) Gaser et al. Cereb Cortex 2003 Akustische Verarbeitung Akustische Halluzinationen und Alterationen Primär akustischer Kortex (BA 41) Funktionell (fmi) Sekundärer /Assoziationsakust. Kortex (BA 42/22) Kurzzeitspeicher für akust. Information (BA 40) Dierks et al., Neuron 1999 BrocaAreal (BA 44/45) Strukturell (DBM) 6

7 Der dimensionale Ansatz nach iddle Weiterentwicklung einfacher Gruppenvergleiche Symptomatik Einzelsymptome SubSyndrome Heritabilität Krankheitseffekte Molekulargenetik Heterogenität der schizophrenen äsionsort linker dorsaler präfrontaler Kortex medialer Temporallappen rechter ventraler präfrontaler Kortex Syndrom psychomotorische Verarmung ealitätsverzerrung Desorganisation Sprachverarmung Affektverflachung Apathie Wahn Halluzinationen formale Denkstörungen Ablenkbarkeit inadäquater Affekt Klinisch Erkrankungsbeginn Outcome Medikation ongitudinal Followup Studien Faktorenanalyse SANS/SAPS 30 Items SAPS Faktorladungen Faktorenanalyse: 90 vs. 110 Kontrollen 20 Items SANS Faktorladungen 3 Faktoren erklären 38% der Varianz von 50 Items negativ negativ desorganisiert desorganisiert Vergleich mit eigenen Ergebnissen Faktorenanalyse: 90 vs. 110 Kontrollen negativ desorganisiert MetaAnalyse Eigene Ergebnisse (90 vs vs Kontrollen) 7

8 Weiterentwicklung einfacher Gruppenvergleiche ongitudinale Messungen mit DBM Symptomatik Einzelsymptome SubSyndrome Heritabilität Krankheitseffekte Molekulargenetik t = 0 Δ t = 7 Mon. Differenz Jacobideterminante (DBM) Heterogenität der schizophrenen Klinisch Erkrankungsbeginn Outcome Medikation ongitudinal Followup Studien Ausschnitt Schizophrener Patient (25 Jahre, männlich) Verlauf bis zur ersten schizophrenen Episode Erste Ergebnisse bei Hochrisiko Prodromalphase 2 Monate Alter 24,2 29,0 30,1 30,3 Zeitdauer 4,8 Jahre 1,1 Jahre positive Auftreten soz. Defizite negative und unspezifische erstes Anzeichen einer psychischen Störung (unspezifisches / negatives Symptom) erstes positives Symptom Psycho tische Vorphase Maximum der Positiv symptomatik Ersthospitalisierung (nach Häfner et al., 1995, Mannheimer ABCStudie, n=232) 4 mit psychoseferner Symptomatik 1 Patient mit psychosenaher Symptomatik Weiterentwicklung einfacher Gruppenvergleiche Trennung genetischer und nichtgenetischer Faktoren Symptomatik Einzelsymptome SubSyndrome Heritabilität Krankheitseffekte Molekulargenetik Cannon et al. 2002, PNAS: Vergleich zwischen monozygoten (MZ, genetisch identischen) Zwillingen diskordant für Schizophrenie Vergleich zwischen monozygoten und dizygoten Zwillingen diskordant für Schizophrenie Heterogenität der schizophrenen Klinisch Erkrankungsbeginn Outcome Medikation ongitudinal Followup Studien 8

9 Fazit neue, automatische Methoden verfügbar mit zahleichen Vorteilen Heterogenität der Schizophrenie spiegelt sich in Diversität der Morphometrieergebnisse wieder Einzelsymptome und SubSyndrome zeigen spezifische Muster Nachweis sowohl genetischer als auch krankheitspezifischer Veränderungen 9