Von tödlichen zu heilbaren Krankheiten

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1 Von tödlichen zu heilbaren Krankheiten Die Erfolge der Pädiatrischen Onkologie in den letzten 25 Jahren U. Creutzig 1 und J.-H. Klusmann 2 für die GPOH unter Mitarbeit von S. Bielack 3, G. Calaminus 4, W. Dörffel 5, N. Graf 6, G. Henze 7, R. Herold 8, H. Jürgens 9, P. Kaatsch 10, E. Koscielniak 11, D. Reinhardt 3, M. Schrappe 12, M. Zimmermann 12 1 Geschäftsführerin der GPOH und Leiterin der Koordinationszentrale Kompetenznetz Pädiatrische Onkologie und Hämatologie; 2 Cand. med., Universität zu Lübeck; 3 Universitäts-Kinderklinik, Münster; 4 Universitäts-Kinderklinik, Düsseldorf; 5 Klinikum Berlin-Buch; 6 Universitäts- Kinderklinik, Homburg/Saar; 7 Sprecher des Kompetenznetzes Pädiatrische Onkologie und Hämatologie, Berlin; 8 Koordinator des Kompetenznetzes Pädiatrische Onkologie und Hämatologie, Berlin; 9 Vorsitzender der GPOH, Münster; 10 Deutsches Kinderkrebsregister, Mainz; 11 Olgahospital, Stuttgart; 12 Kinderklinik der MHH, Hannover Herausgegeben von der GPOH und dem Kompetenznetz Pädiatrische Onkologie und Hämatologie am 22. November 2002

2 Inhaltsverzeichnis Vorwort...1 Von tödlichen zu heilbaren Krankheiten Die Erfolge der pädiatrischen Onkologie in den letzten zwanzig Jahren...2 Einführung - Krebs bei Kindern...2 Epidemiologie...3 Behandlungsmöglichkeiten...4 Therapieerfolge - und Therapieoptimierungsstudien...6 Vergleich der Situation der pädiatrisch-onkologischen Studien in Deutschland und in anderen Ländern Europas...12 Die Inzidenzen im internationalen Vergleich. Bericht des Deutschen Kinderkrebsregisters (P. Kaatsch)...13 Prognoseverbesserung bei den akuten Leukämien...15 Einführung Leukämien...15 Akute lymphoblastische Leukämie (ALL)...15 Akute myeloische Leukämie (AML)...19 Ewing-Sarkome...21 Osteosarkome...23 Weichteiltumore...24 Rhabdomyosarkome...24 Embryonale Tumoren...27 Wilms-Tumor (Nephroblastom)...27 Neuroblastom...30 Keimzelltumoren...31 Hirntumore...33 Medulloblastome...33 Maligne Lymphome...36 Non-Hodgkin-Lymphome (NHL)...36 Morbus Hodgkin...36 Erfassung von Lebensqualität und Spätfolgen in der Pädiatrischen Onkologie...39 Infrastruktur und Förderung von Studien...42 Kostenanalyse...43 Anhang: Überlebenswahrscheinlichkeiten und Mortalität (P. Kaatsch)...44 Glossar...46 Literatur...48

3 Vorwort Vorwort Auch heute ist es in der Bevölkerung noch nicht allgemein bekannt, dass der größte Teil der Kinder mit Krebserkrankungen sehr gute Aussichten hat, von ihrer Krankheit geheilt zu werden, ohne dass schwerwiegende Langzeitnebenwirkungen zu erwarten sind. Anfang der 70er Jahre war dies ganz anders. Damals überlebten nur wenige Kinder mit Leukämien und Patienten mit soliden Tumoren hatten fast nur dann Aussichten auf Heilung, wenn es sich um einen kleinen begrenzten Tumor handelte, der mit alleiniger Operation behandelt werden konnte. Durch große Anstrengungen der Pädiatrischen Onkologen, Chirurgen, Radiotherapeuten und der Vertreter der diagnostischen Fächer konnte schrittweise eine Verbesserung der Heilungsaussichten erreicht werden. Entscheidend dafür war der Zusammenschluß von Pädiatrischen Onkologen und Hämatologen in Fachgesellschaften, zunächst der Deutschen Arbeitsgemeinschaft für Leukämieforschung (DAL) und der Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie (GPO), die sich dann 1991 zur Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH) zusammengeschlossen haben. Innerhalb dieser Gesellschaften werden seit 1976 zunehmend für fast alle Leukämie- und Tumorerkrankungen bei Kindern aufeinanderfolgende Therapiestudien durchgeführt, die dazu dienen, die Diagnostik und die Behandlung nach dem besten Stand des Wissens und auf der Grundlage der Erkenntnis der vorangegangenen Studien zu verbessern. Heute überleben 75% aller Kinder mit Krebserkrankungen. Dieser Erfolg wäre ohne die konsequente Durchführung von Studien nicht möglich gewesen, weil die Erkrankungen sehr selten sind und selbst an großen Kliniken weniger als 10 Kinder pro Jahr mit einer bestimmten Tumorerkrankung oder Leukämie gesehen werden. Nur durch die Zusammenarbeit in solchen Studien war und ist es möglich, ausreichende Erfahrungen zu gewinnen und damit innerhalb eines überschaubaren Zeitraumes Therapie- und Prognoseverbesserungen zu erreichen. Die Pädiatrische Onkologie ist insofern ein Beispiel, wie durch konsequente, auf Dokumentation eines einheitlichen Vorgehens (evidenzbasiert) beruhende Erfahrung, Therapieverbesserungen und - opti-mierungen möglich sind. Dieses Heft richtet sich an Behandelte und Behandelnde und auch an Förderer der Pädiatrischen Onkologie. Unser Ziel ist es, einen Überblick zu geben, was erreicht worden ist und darauf hinzuweisen, wie wichtig es ist, auch weiterhin Kinder mit Krebs in Studien zu behandeln, um durch einheitliche Diagnostik und Therapie weitere Fortschritte zu erzielen. Wir bedanken uns bei allen Kolleginnen und Kollegen, insbesondere aber auch bei den Mitarbeiterinnen und Mitarbeitern in den Kliniken und Studienzentralen für die stets so gute Zusammenarbeit. Prof. Dr. med. Ursula Creutzig Prof. Dr. med. G. Henze Prof. Dr. med. H. Jürgens Geschäftsführerin der GPOH Sprecher des Kompetenz- Vorsitzender der GPOH und Leiterin der Koordinations- netzes Pädiatrische Onkozentrale Kompetenznetz logie und Hämatologie Pädiatrische Onkologie und Hämatologie 1

4 Krebs bei Kindern und Jugendlichen Von tödlichen zu heilbaren Krankheiten Die Erfolge der pädiatrischen Onkologie in den letzten zwanzig Jahren Die Diagnose Krebs bedeutete noch bis in die 60er und 70er Jahre auch bei Kindern ein nahezu sicheres Todesurteil. Im Folgenden soll die Entstehung und Entwicklung der pädiatrischen Onkologie in Deutschland dargestellt werden, die heute bei etwa 75% aller Kinder mit bösartigen Erkrankungen eine Heilung ermöglicht. Einführung - Krebs bei Kindern Krebserkrankungen bei Kindern sind im Gegensatz zu Erwachsenen häufig schon vor der Geburt angelegt. Das bedeutet, dass Veränderungen in Körperzellen schon im Embryo eingetreten sind. Diese betreffen genetische Faktoren, die das Wachstum der Zellen kontrollieren. Tumorerkrankungen können sowohl durch eine unkontrollierte Zellvermehrung bedingt sein als auch durch das Ausbleiben des natürlichen Zelltodes. Genetische Veränderungen (Mutationen) kommen natürlicher Weise im menschlichen Körper vor, aber nur wenige Mutationen an bestimmten Genen können zu bösartigen Erkrankungen führen. Äußere Einflüsse wie Strahlen (z.b. UV-Strahlen, Röntgenstrahlen, Radioaktivität), chemische Substanzen, Gifte oder Infektionen, die Mutationen begünstigen können, spielen für die Krebsentstehung bei Kindern eine untergeordnete Rolle (aber möglicherweise in der Schwangerschaft). Prinzipiell kann eine Tumorerkrankung in jedem Organ oder Gewebe des Körpers entstehen. 2

5 Epidemiologie Epidemiologie In Deutschland werden jedes Jahr ca Kinder mit bösartigen Neuerkrankungen gemeldet. Bei einer Bevölkerungszahl der unter 15 jährigen von 13,0 Millionen bedeutet dies, dass ein neugeborenes Kind eine Wahrscheinlichkeit von 0,2% hat eine bösartige Erkrankung im Kindesalter zu entwickeln. Mit anderen Worten, eines von 500 Kindern erkrankt innerhalb der ersten 15 Lebensjahre. Insgesamt sind von fast Neuerkrankungen vom deutschen Kinderkrebsregister erfasst worden. Das Geschlechtsverhältnis Jungen/Mädchen beträgt 1,2:1. Mit 33,8% zählen verschiedene Formen des Blutkrebses (Leukämien) zu den häufigsten Neuerkrankungen. Zu weiteren häufigen Diagnosegruppen zählen Hirntumore (20 %) und Lymphome (12,7%) (s. Abb. 1). Von den Einzeldiagnosen treten am häufigsten die akute lymphoblastische Leukämie (27,9%), das Neuroblastom (8,6%), das Astrozytom (8,5%), das Nephroblastom (6,1%) und das Non-Hodgkin- Lymphom (6,5%) auf. Karzinome, die bei Erwachsenen mehr als 90% der Fälle ausmachen, sind außerordentlich selten (1%) (s. Abb. 2). Damit bestehen grundlegende Unterschiede der relativen Häufigkeit zwischen Kindern und Erwachsenen. In den ersten 5 Lebensjahren ist das Risiko für bösartige Erkrankungen etwa doppelt so groß wie im späteren Kindesalter. Knochentumore 4,6% Nierentumore 6,2% Weichteilsarkome 6,4% Tumore des sympatischen Nervensystems 8,7% Lymphome 12,7% Keimzelltumore 3,5% Andere 4,1% Leukämien 33,8% ZNS-Tumore 20,0% Abbildung 1: Relative Häufigkeit der gemeldeten Patienten nach den häufigsten Diagnosegruppen ( ) (n = )(1) Dies weist unter anderem darauf hin, dass ein großer Teil von Tumoren im Kindesalter vorgeburtlich angelegt wird. Diese Tumoren bezeichnet man als embryonale Tumoren (Neuroblastom, Nephroblastom, Medulloblastom, Retinoblastom, Rhabdomyosarkom, Keimzelltumoren, Hepatoblastom). Bei Jugendlichen treten dagegen eher Knochentumoren und Hodgkin-Lymphome auf. In den Industrienationen sind die Häufigkeiten für fast alle Erkrankungen ähnlich (1). 2.4% 2.1% 2.1% 6.5% 6.1% 27,9% akute lymphatische Leukämie 8.6% Neuroblastom (n=1509) 8.5% Astrocytom (n=1503) Non-Hodgkin-Lymphom (n=1145) Nephroblastom (n=1081) 5.2% Morbus Hodgkin (n=914) 5.1% Akute myeloische Leukämie (n=902) 5.1% Periphere neuroektodermaletumore (n=900) 3.8% Rhabdomyosarkom (n=673) Osteosarkom (n=419) Ependymom (n=373) Ewing-Sarkom (n=369) 16.6% Andere Diagnosen (n=2933) Abbildung 2: Relative Häufigkeit der gemeldeten Patienten nach den häufigsten Einzeldiagnosen (Deutschland ),(1) 3

6 Behandlungsmöglichkeiten Behandlungsmöglichkeiten Den Konzepten liegt die Kombination einer intensivierten, systemisch wirkenden Polychemotherapie mit einer stetig verbesserten lokalen operativen und/oder strahlentherapeutischen Behandlung zugrunde. Fast alle malignen Tumoren und hämatologischen Systemerkrankungen im Kindesalter sprechen auf eine Behandlung mit Zytostatika an. Aus diesem Grund steht die Chemotherapie, von wenigen Ausnahmen abgesehen, im Mittelpunkt oder sie ist wesentlicher Bestandteil der kombinierten Behandlungsstrategie. Mit der Chemotherapie wird die Vernichtung der in den meisten Fällen bereits zum Zeitpunkt der Diagnose vorhandenen Mikrometastasen angestrebt. Die lokale Behandlung des Tumors erfolgt durch Operation und Strahlentherapie. Chemotherapie: Bei systemischen Erkrankungen wie den Leukämien, die den ganzen Körper betreffen, basiert die Therapie fast ausschließlich auf der Gabe von Zytostatika. Insgesamt werden zur Zeit etwa 30 Zytostatika verwendet. Diese Medikamente bewirken die Vernichtung der sich schnell teilenden bösartigen Zellen. Allerdings werden dabei nicht nur die Tumorzellen angegriffen, sondern auch gesunde Zellen des Körpers mit der Folge von akuten und späten Nebenwirkungen. Die akuten Nebenwirkungen, die ebenfalls die sich schnell teilenden Zellen des Körpers treffen, treten während oder kurz nach der Therapie auf und klingen danach meist wieder ab. Davon am meisten betroffen sind das blutbildende Knochenmark (s. Leukämien.), die Schleimhäute und die Haarwurzeln. Hieraus resultieren Blutarmut, Infektionsanfälligkeit oder Haarausfall. Neben diesen akuten Folgen muss jedoch auch mit Spätschädigungen an nahezu allen Organen wie Nieren, Leber, Herz, Nervensystem oder Knochen gerechnet werden, wobei das jeweilige Risiko vom spezifischen Zytostatikum und der Dosis abhängt. Hinzu kommt die mögliche Auslösung von Zweittumoren. Die operative Entfernung stellt bei den meisten soliden Tumoren immer noch die wichtigste Therapie dar. Allerdings ist zur endgültigen Heilung der Kinder bei fast allen bösartigen Tumoren eine zusätzliche (adjuvante) Therapie durch eine Bestrahlung oder die Gabe von Zytostatika erforderlich, um ein Wiederauftreten oder die Verbreitung der Tumorzellen zu verhindern oder klinisch nicht erfassbare (Mikro-) Metastasen zu bekämpfen. Auch kann oft durch eine Kombination von Operation, Chemo- und Radiotherapie eine 4 radikale Operation, die eine Verstümmelung zur Folge hätte, vermieden werden. Bei einigen Tumoren kann durch vorherige zytostatische Behandlung mit einer Verringerung des Tumorgewebes der Erfolg einer Operation verbessert oder eine Operation erst ermöglicht werden. Seit über 100 Jahren wird die Strahlentherapie zur Verkleinerung oder Beseitigung von bösartigen Tumoren eingesetzt. Durch Energieübertragung der Strahlen auf die Zellen werden dort zahlreiche Vorgänge in Bewegung gesetzt, die dann zum Zelltod führen. Besonders strahlenempfindlich sind Zellen während der Zellteilung. Dadurch können die teilungsaktiven Tumorzellen schon mit niedrigen Strahlendosen gut erreicht werden. Alleinige Strahlentherapie hat nur bei örtlich begrenzter Tumorentwicklung im Frühstadium Erfolg. Bei einer Kombinationstherapie werden durch die Strahlentherapie kleine Tumorreste beseitigt und das Wiederauftreten verhindert. Eingesetzt wird die Strahlentherapie ebenfalls bei Tumoren und Metastasen des zentralen Nervensystems (Gehirn, Rückenmark), das durch die Blut-Hirn-Schranke für Zytostatika nur schwer zugänglich ist, sowie zur Vorbeugung einer Tumorverbreitung. Da bei der Bestrahlung nicht nur Tumorzellen geschädigt werden, sondern auch Zellen der umliegenden Gewebe, kann es zu starken Nebenwirkungen kommen. Zu den akuten Nebenwirkungen zählen Hautreaktionen, wie Rötung oder Hautabstoßung, an der Ein- und Austrittsstelle der Strahlen und Schleimhautreaktionen sowie Haarausfall. Bei Bestrahlung im Bauch-Becken-Bereich können Übelkeit, Brechreiz, Durchfall und Blasenentzündungen auftreten. Bei Bestrahlungen des Hirnschädels kann es zu Hirndrucksteigerung mit Kopfschmerzen Übelkeit, Appetitlosigkeit und Erbrechen kommen. Zu den Spätfolgen zählt das Risiko eines gutartigen oder bösartigen Zweittumors bis zu 30 Jahre nach erfolgter Therapie. Bei einer Bestrahlung des Beckens kann sowohl bei Mädchen als auch bei Jungen Zeugungsunfähigkeit die Folge der Tumorbehandlung sein. Es ist daher besonders wichtig, die Strahlendosen so niedrig wie möglich zu wählen, sowie eine sorgfältige Risiko-Nutzen- Abwägung vorzunehmen, um möglichen Spätfolgen vorzubeugen.

7 Behandlungsmöglichkeiten Die Knochenmarktransplantation (KMT) heute spricht man besser von Stammzelltransplantation (SZT) hat sich von der experimentellen zur etablierten Therapie entwickelt (SZT ist der übergeordnete Begriff, der sich durchgesetzt hat nachdem früher überwiegend Stammzellen aus dem Knochen mark, heute aus dem Blut gewonnen werden). Jährlich werden über 5000 Knochenmarkstransplantationen weltweit durchgeführt. In Deutschland wurden im Jahr 2000 bei Kindern und Erwachsenen 1438 allogene Ersttransplantationen in insgesamt 44 Zentren durchgeführt und 2105 autologe SZT in 105 Zentren. Das Knochenmark ist das zentrale blutbildende Organ des Menschen (s. Leukämien) und befindet sich hauptsächlich in den großen Röhrenknochen der Oberschenkel und in den Beckenknochen. Bei der allogenen Knochenmarktransplantation wird gesundes Knochenmark eines Spenders dem Patienten gegeben, nachdem dieser vorbereitend behandelt wurde (Konditionierung). Bei der Konditionierung wird zur Abtötung aller Leukämie/Tumorzellen in der Regel eine Ganzkörperbestrahlung und/oder eine hochdosierte Chemotherapie eingesetzt. Es wird dabei das gesamte Knochenmark des Patienten zerstört. Das Knochenmark des Spenders wird bei der KMT in Vollnarkose direkt aus dem Beckenknochen mittels Punktion gewonnen. Bei der peripheren Blutstammzell-Transplantation (PBSZT) werden Stammzellen (PBSZ) aus dem Knochenmark durch Gabe von Wachstumsfaktoren in das (periphere) Blut mobilisiert und durch ein spezielles Verfahren gewonnen. Die mittels Infusion übertragenen Blutstammzellen zirkulieren erst im Blut des Patienten und siedeln sich dann, vermittelt durch Anheftungsmoleküle, wieder im Knochenmarkraum an. Bevorzugte Spender sind Familienangehörige weil sieam ehesten in ihren Gewebeeigenschaften übereinstimmen. Von der autologen KMT oder SZT spricht man, wenn dem Patienten selbst Knochenmark/Blutstammzellen entnommen werden. Dieses kann mit speziellen Methoden von Tumorzellen gereinigt werden oder man selektiert nur die Stammzellen zur intravenösen Rückgabe (Blutstammzell-Transplantation) aus. Die Vorteile der PBSZT sind hohe Stammzellzahlen und das Vermeiden einer Operation. Dadurch ist auch eine sequentielle Hochdosis-Chemotherapie mit, falls nötig, mehrmaligen Transplantationen möglich geworden. Sowohl die Knochenmarktransplantation als auch periphere Blutstammzell-Transplantation werden nur bei speziellen Indikationen empfohlen, z.b. wird bei der akuten lymphoblastischen Leukämie (ALL, s. u.) eine allogene KMT empfohlen, wenn Patienten schlecht oder gar nicht auf die Chemotherapie-Behandlung ansprechen, eine spezielle Hochrisiko-Form der ALL vorliegt oder ein frühes Rezidiv (Rückfall) im Knochenmark auftritt. Das Problem der KMT/SZT ist die zwischenzeitliche Immunschwäche zwischen Abtöten des Knochenmarkes und Ansiedeln des transplantierten Spender-Knochenmarkes durch die fehlende eigene Leukozytenproduktion. Der Patient muss daher in der Zeit der Immunschwäche besonders vor krankheitserregenden Keimen geschützt werden. Jeder Keim könnte in der Zeit des fehlenden Immunsystems zu einer schweren, tödlichen Infektion des Organismus führen. Diese kritische Phase muss der Patient daher in sterilen Räumen auf besonderen Stationen verbringen. Ein weiteres Problem bei der allogenen KMT stellt die Notwendigkeit des passenden Spender- Knochenmarks dar. Das übertragene (transplantierte) Knochenmark baut ein vollkommen neues Immunsystem im Körper des Patienten auf. Dabei behält das übertragene Knochenmark die Eigenschaften des Knochenmark- Spenders bei. Unterscheiden sich Spender und Empfänger zu stark, so erkennt das neue Immunsystem den Empfänger als "fremd" und greift dessen Organismus an. Das Auffinden eines Knochenmarkspenders mit möglichst gleichen Gewebeeigenschaften wie die des Patienten ist daher sehr wichtig, aber leider auch sehr aufwendig und schwierig. Dieses Problem stellt sich hingegen nicht bei der autologen Blutstammzell-Transplantation, da Spender und Empfänger identisch sind (2). 5

8 Therapieoptimierungsstudien Therapieerfolge - und Therapieoptimierungsstudien Die 5-Jahres-Überlebensraten für alle malignen Erkrankungen des Kindesalters sind von weniger als 10% - 20% in den 50er und 60er Jahren nach Angaben des Deutschen Kinderkrebsregisters heute auf ca. 75% angestiegen (s. Abb. 3 und 4). Sie betragen über 90% für den M. Hodgkin und das Retinoblastom, über 80% für die akute lymphoblastische Leukämie, die Non-Hodgkin- Lymphome, den Wilms-Tumor und Keimzelltumoren, über 60% bei Hirntumoren und den Weichteilsarkomen und über 50% für die Erkrankung mit der derzeit noch ungünstigsten Prognose im Kindesalter, der akuten myeloischen Leukämie. (s. Tab. 1 und 7). Weitere Einzelheiten zu den Überlebenswahrscheinlichkeiten und zur Mortalität sind im Anhang dargestellt. 5-Jahres Überlebensraten sind angesichts der Tatsache, dass Rezidive bösartiger Erkrankungen im Kindesalter meist innerhalb der ersten zwei bis drei Jahre nach Diagnosestellung eintreten, fast identisch mit Heilungsraten. Wenn auch nach erfolgreicher Therapie ein bei den meisten Kindern weitgehend normal verlaufendes Leben zu erwarten ist, ist die Langzeitüberwachung ehemaliger krebskranker Kinder und Jugendlicher notwendig, auch um Spätfolgen und die Entwicklung möglicher Zweittumoren erkennen zu können. Sie ist Überlebensrate in % Anteil Überlebender Zwei-Jahres-Überlebensraten nach 2 Jahren [%] Jahr der Jahr Diagnose Morbus Hodgkin Wilmstumor Akute lymphoblastische Leukämie Non-Hodgkin-Lymphom Ewingsarkom Osteosarkom Rhabdomyosarkom Maligne Keimzelltumoren Neuroblastom Hirntumoren Akute myeloische Leukämie Abbildung 3: Anstieg der Überlebensraten von Kindern und Jugendlichen mit bösartigen Erkrankungen seit 1940 (es wird nur eine 2 Jahres Überlebensrate angegeben, da es vor 1970 keine längeren Verlaufsdaten gab) (3) angesichts der hohen Heilungsraten und der langen Lebenserwartung nach geheilter Krebserkrankung auch eine Aufgabe, die über die Kinderheilkunde hinausgeht und entsprechend zu strukturieren ist. An den ständig angestiegenen Überlebensraten bei den Krebserkrankungen der Kinder und Jugendlichen haben die bundesweiten multizentrischen Therapieoptimierungsstudien einen erheblichen Anteil. Durch sie wurde der Standard für Diagnostik und Therapie definiert und weiter entwickelt.. Monate Abbildung 4: Überlebensrate von Kindern und Jugendlichen mit Leukämien/Lymphome und anderen bösartigen Erkrankungen, Deutschland ( ),(1) 6

9 Therapieoptimierungsstudien Tabelle 1: 3-, 5-und 10-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit und Wahrscheinlichkeit ereignisfreien Überlebens (Sterbetafelverfahren ergänzt nach (1)) für die häufigsten Diagnosen ( )(1) Diagnose Patienten zahl Wahrscheinlichkeit Ereignisfreie Überlebensrate Überlebensrate 3 Jahre 5 Jahre 10 Jahre 3 Jahre 5 Jahre 10 Jahre Retinoblastom Morbus Hodgkin Keimzelltumore Nephroblastom Non-Hodgkin-Lymphom Akute Lymphatische Leukämie Astrozytom Neuroblastom Osteosarkom Rhabdomyosarkom Ewing-Sarkom Periphere neuroektodermale Tumore Akute myeloische Leukämie Alle Erkrankungen Tumordokumentation bei Kindern Abbildung 5: Interaktion zwischen behandelnder Klinik, Kinderkrebsregister (Institut für Medizinische Statistik und Dokumentation der Universität Mainz, heute IMBEI) und der Leitung der Therapieoptimierungsstudie (3) 7

10 Therapieoptimierungsstudien Tabelle 2: Studien der GPOH und deren Laufzeit (4) Diagnoses Acronyms of current Start (x) and duration of the trials (19..) clinical trials Lymphoid leukaemia ALL-BFM x x x x x x x x COALL x x x x x x ALL-REZ BFM x x x x x x Acute non-lymphocytic leukaemia AML-BFM x x x x x Chronic myeloid leukaemia CML-paed x Hodgkin s disease HD x x x x x x Non-Hodgkin lymphoma NHL-BFM x x x x x x CNS tumours HIT x x x x HIT-GBM x x x HIT-LGG x Neuroblastomas NB x x x x x Nephroblastomas SIOP93/GPOH x x x Hepatoblastomas HB x x Osteosarcomas COSS x x x x x x Ewing s sarcomas EURO-EWING x x x x Soft tissue sarcomas CWS x x x x Germ cell tumours MAKEI x x x x MAHO x x x x Malignant endocrine tumours MET x Nasopharyngeal carcinomas NPC x Langerhans cell histiocytosis LCH x x Myelodysplastic syndrome MDS x Severe aplastic anaemia SAA x Am wurde die Deutsche Arbeitsgemeinschaft für Leukämie-Forschung und - Behandlung im Kindesalter (DAL) gegründet als Zusammenschluss bzw. Arbeitsgemeinschaft von 38 hämatologisch-onkologisch tätigen Ärzten. Der Verein traf sich seither zweimal jährlich in Frankfurt. Seine Ziele waren insbesondere: Die Förderung der Leukämieforschung und Durchführung der Leukämie-Behandlung nach gemeinsam festgelegten Behandlungsplänen unter Einbeziehung möglichst vieler Kliniken. Ausarbeitung und möglichst schnelle Beurteilung neuer Behandlungsverfahren. 1. Durchführung regelmäßiger Arbeitstagungen 2. Beratung und Unterstützung anderer Ärzte bei der Behandlung leukämiekranker Kinder und Beratung, Betreuung und finanzielle Unterstützung von Eltern leukämiekranker Kinder. Durch die Zusammenarbeit der pädiatrischonkologisch tätigen Ärzte an über 50 deutschen, österreichischen und schweizerischen Kliniken sind am internationalen Standard gemessen sehr gute Behandlungsergebnisse erzielt worden. Sechs Jahre, nachdem Donald Pinkel aus Memphis/USA auf einem Vortrag in München seine Heilungsergebnisse vorstellte, deckten sich die Ergebnisse der ersten ALL Studie in Deutschland nahezu vollständig mit denen in Memphis. Die in den 70er Jahren von H. Riehm gegründete BFM (Berlin, Frankfurt, Münster)-Gruppe ist durch ihr Konzept einer intensiven Kombinationstherapie (s.kapitel Akute Leukämien) zur Behandlung von ALL international bekannt geworden. Die Therapiepläne wurden gemeinsam ausgearbeitet und von Studienleitern beratend begleitet und überwacht. Die Diskussionen haben sich besonders dann bewährt, wenn intensive Therapieschemata eingeführt wurden. Die DAL war für alle Therapiestudien bei Leukämien und malignen Lymphomen zuständig Neben der DAL hat sich die 1973 gegründete Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie (GPO) zur Aufgabe gemacht, die Tumorkrankheiten im Kindesalter zu erforschen. Die GPO war eine multidisziplinäre Vereinigung, in der verschiedene an der Onkologie des Kindes- und Jugendalters beteiligte Fachgebiete zusammenarbeiteten. Sie sollte als Dachverband für pädiatrisch-onkologische Arbeitsgemeinschaften fungieren. Weiterhin sah die GPO ihre Aufgaben in der Verbesserung organisatorischer Voraussetzungen für die Patientenversorgung und Fortbildung. Die Gesellschaft tagte halbjährlich gemeinsam mit der DAL. Zu den wichtigsten Projekten der GPO gehörte die Bildung von Arbeitsgruppen, die 8

11 Therapieoptimierungsstudien multizentrische Therapiestudien ausarbeiten, deren Durchführung überwachen, diese auswerten und für eine Aktualisierung der Behandlungspläne in mehrjährigen Abständen sorgen. Die Therapiestudien wirkten sich durch die enge Verflechtung von klinischer Forschung und Krankenversorgung ganz erheblich auf die Qualität der Betreuung von Kindern mit Tumorerkrankungen in Deutschland aus. In Abgrenzung zur DAL war sie für die damals acht Therapiestudien bei soliden Tumoren verantwortlich (5). Zur besseren Bewältigung der zunehmend komplexen Aufgaben wurden am die satzungsgemäßen Ziele der DAL in die GPO aufgenommen und die Arbeitsgemeinschaft aufgelöst. Gleichzeitig wurden die Vereinsziele erweitert um die Förderung auch nicht onkologischer Hämatologie und der Name geändert. Somit kam es zu einer Vereinigung von DAL und GPO zur Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH) (6). In Deutschland werden derzeit über 90% der an Krebs erkrankten Kinder und Jugendlichen in 23 aktiven Therapiestudien behandelt (s. Tab. 2 und Tab. 3). Nach Angaben des Deutschen Kinderkrebsregisters (s.u.) liegt der relative Anteil der Studienpatienten je nach Diagnose zwischen 92% und 100%. Der hohe Anteil der in Therapiestudien erfassten und dokumentierten Patienten hat Deutschland im internationalen Vergleich eine herausragende Spitzenstellung in der Qualität von Krebsforschung und Krebsbehandlung im Kindesalter gewährt. Die Spitzenstellung geht zurück auf die Behandlungslogistik der Pädiatrischen Onkologie und die weitgehende Konzentrierung der Behandlung auf spezialisierte Zentren. So werden 75% der krebskranken Kinder und Jugendlichen an den 30 größten Zentren in Deutschland behandelt. Therapieoptimierungsstudien in der Pädiatrischen Onkologie beinhalten gleichermaßen Aspekte der klinischen Forschung, wie sie der Verbesserung der Behandlungsqualität der betroffenen Kinder dienen. Referenzlaboratorien innerhalb der Studien festigen diagnostische Methoden und sind gleichzeitig qualitätssicherndes Element. Etablierung innovativer Untersuchungsmethoden ist nur durch Referenzlaboratorien möglich. Ebenfalls eine wichtige Voraussetzung für eine erfolgreichere Therapie war die Verfeinerung der Diagnostik: Ultraschall, Computertomographie und Kernspintomographie, eine verbesserte Histo- und Zytopathologie (Gewebs- und Zellpathologie) mit neuen Techniken (histochemisch, immunhistochemisch, molekulargenetisch und immunologisch) und Chromosomenanalyse (7). Die Aufgaben der GPOH liegen nicht nur im Bereich der Therapieoptimierungsstudien. Derzeitiggehören auch dazu: 1. Aufbau eines elektronischen Datenaustauschs zwischen Kliniken, Studienzentrale und dem Mainzer Kinderkrebsregister 2. Implementierung und Evaluation weiterer qualitätssichernder Maßnahmen 3. Verhandlung mit Krankenkassen über die Finanzierung von Therapieoptimierungsstudien als qualitätssichernde Maßnahmen 4. Mitwirkung an der Erarbeitung von Abteilungspflegesätzen und Fallpauschalen, wie sie das Gesundheitsstrukturgesetz vorschreibt 5. die Realisierung eines Schwerpunktes Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (6). Ende der siebziger Jahre erkannten die damals noch in den zwei Vereinigungen GPO und DAL organisierten verantwortlichen pädiatrischen Onkologen die Notwendigkeit, ein Krebsregister zu schaffen. Ein Ziel war es dabei, realistische Erkrankungszahlen zur Bereitstellung aktueller und aussagefähiger Gesundheitsdaten und für die epidemiologische Forschung zu gewinnen. Am 1. Januar 1980 konnte das Deutsche Kinderkrebsregister mit Hilfe der Stiftung Volkswagenwerk mit der Registrierung am Institut für Medizinische Statistik und Dokumentation beginnen. Die ersten meldenden Kinderkliniken waren die des Augsburger Krankenhauszweckverbandes und der Mainzer Universitätsklinik. Das Deutsche Kinderkrebsregister ist heute das größte seiner Art. Seit 1991 mit der Erweiterung der Bundesrepublik die Erfassung ausgedehnt wurde, kommen jährlich bei einer Bevölkerung von 13,2 Millionen Kindern etwa 1700 Neuerkrankungen pro Jahr hinzu. Ein regelmäßiger Informationsaustausch zwischen Studienleitung und Register findet statt (s. Abb. 5). Dieser umfasst auch die Verlaufsdaten. Der Datenaustausch ist ein wichtiges Element der Kooperation. Das spezifische Fachwissen und nicht zuletzt die Autorität einer Studienleitung bewirkt, dass die im Rahmen der Studien erfassten Daten eine hohe Qualität aufweisen. Dadurch erhöht sich die Aussagekraft des Kinderkrebsregisters, indem es diese qualitativ hochwertigen Daten von der Studienleitung übernimmt. 9

12 Therapieoptimierungsstudien Tabelle 3: Studien und Projekte der Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie Projekt/Studienbezeichnung Studien (1) Akute Lymphoblastische Leukämie ALL-BFM 2000 Leitung Prof. Dr. med. M. Schrappe, Kinderklinik der MHH, Hannover (2) Akute Lymphoblastische Leukämie COALL (3) Akute Lymphoblastische Leukämie- Rezidive ALL-REZ BFM 96 (4) Akute Myeloische Leukämie AML-BFM 98 (5) Schwere Aplastische Anämie SAA94 (6) Chronische Myeloische Leukämie CML-päd 95/96 Frau Prof. Dr. med. G. Janka, Univ.-Kinderklinik Hamburg Prof. Dr. med. G. Henze, Univ.-Kinderklinik Berlin (Charité) Prof. Dr. med. J. Ritter, Frau Prof. Dr. med. U. Creutzig, Univ.-Kinderklinik Münster Frau Dr. M. Führer, Frau Prof. Dr. med. Ch. Bender-Götze, Univ.-Kinderklinik München Prof. Dr. med. M. Suttorp, Univ.-Kinderklinik Dresden (7) Ewing-Sarkom EUROpean Ewing tumour Working Initiative of National Groups EURO-E.W.I.N.G Prof. Dr. med. H. Jürgens, Univ.-Kinderklinik Münster (8) Hepatoblastom HB 94 Prof. Dr. med. D. von Schweinitz, Univ.-Kinderklinik Basel (9) Hirntumoren Medulloblastome (HIT MED) Prof. Dr. med. J. Kühl, Univ.-Kinderklinik Würzburg (10) Kraniopharyngeom (HIT-ENDO) PD Dr. med. Hermann Müller, Städt. Kinderklinik Oldenburg (11) Hochmaligne Gliome (HIT GBM) PD Dr. J.E.A. Wolff, Kinderklinik. St. Hedwig, Regensburg (12) Niedrigmaligne Gliome (HIT-LGG) Frau Dr. Astrid K. Gnekow, Kinderklinik Augsburg (Zentralklinik) (13) Morbus Hodgkin Therapiestudie für den Morbus Hodgkin bei Kindern und Jugendlichen GPOH HD-2002 in Planung (14) Maligne nichttestikuläre Keimzelltumoren MAKEI 96 (15) Testikuläre Keimzelltumoren MAHO 98 (16) Maligne endokrine Tumoren MET 97 (17) Myelodysplastische Syndrome (einschl. CMML) 98 EWOG-MDS 98 Prof. Dr. med. D. Körholz Univ.-Kinderklinik Leipzig Prof. Dr. med. U. Göbel, Univ.-Kinderklinik Düsseldorf Prof. Dr. med. U. Göbel, Univ.-Kinderklinik Düsseldorf Prof. Dr. med. P. Bucsky, Univ.-Kinderklinik Lübeck Frau Prof. Dr. med. Ch. Niemeyer, Univ.-Kinderklinik Freiburg i. Breisgau 10

13 Therapieoptimierungsstudien Projekt/Studienbezeichnung Studien (18) Nephroblastom (Wilms-Tumor) Nephroblastom-Studie SIOP 2002/GPOH (19) Non-Hodgkin-Lymphom NHL-BFM 95 (20) Neuroblastom NB 97 (21) Osteosarkom COSS 96 (22) Weichteilsarkome CWS-96 Leitung Prof. Dr. Norbert Graf, Univ.-Kinderklinik Homburg/Saar Prof. Dr. med. A. Reiter, Univ.-Kinderklinik Giessen Prof. Dr. med. F. Berthold, Univ.-Kinderklinik Köln PD Dr. med. Stefan Bielack, Univ.-Kinderklinik Münster Prof. Dr. med. J. Treuner, Kinderklinik Stuttgart (Olgahospital) (23) Nasopharynx-Karzinom (98) Dr. med. R. Mertens, Univ.-Kinderklinik Aachen Zentrale Einrichtungen und Projekte Deutsches Kinderkrebsregister Rechnerunterstütze Therapieplanung und Dokumentation (DOSPO) Projekt Spätfolgen (LESS) Prof. Dr. med. J. Michaelis, Dr. P.Kaatsch, Univ. Mainz (IMBEI) Frau Dr. U. Kutscha, Univ. Heidelberg (Abteilung Medizinische Informatik) Prof. Dr. med. J.D. Beck, Univ.-Kinderklinik Erlangen Cooperatives Pädiatrisches Stammzelltransplantations-Register Prof. Dr. med. T. Klingebiel, Univ.-Kinderklinik Frankfurt Referenz- Immunphänotypisierung Charité, RRK Berlin-Buch (Med. Klinik) Zentren Zytogenetik/ Molekulargenetik Univ.-Kinderklinik Giessen Zentrales Kinder-Tumorregister Univ. Kiel (Pathologie ) Zentrales Lymphknotenregister Univ. Kiel (Pathologie ) Hirntumor-Referenzzentrum Knochenmark ALL / ALL Rez(BFM) Knochenmark ALL(COALL) Knochenmark MDS Univ. Bonn (Neuropathologie) Univ.-Kinderklinik Hannover / Berlin Univ.-Kinderklinik Hamburg Univ.-Kinderklinik Freiburg Knochenmark AML / CML Univ.-Kinderklinik Münster Abkürzungen: Univ.: Universität, IMBEI: Institut für Medizinische Biometrie, Epidemiologie und Informatik 11

14 Studien im internationalen Vergleich Vergleich der Situation der pädiatrisch-onkologischen Studien in Deutschland und in anderen Ländern Europas Die Situation in Deutschland unterscheidet sich von den meisten anderen Ländern Europas und auch den USA dadurch, dass hierzulande grundsätzlich fast alle Kinder mit einer Krebserkrankung innerhalb von Therapieoptimierungsstudien einheitlich für die jeweilige Krankheit behandelt werden. Es ist davon auszugehen, dass über 95% aller Patienten zentral dem Kinderkrebsregister gemeldet werden. Eine landesweite Erfassung erfolgt sonst nur in Skandinavien (Norwegen, Schweden, Finnland, Dänemark und Island) im Rahmen der NOPHO- Studien. In Großbritannien werden etwa 2/3 der pädiatrischen Patienten innerhalb von Studien behandelt. In Frankreich und Italien nimmt nur eine begrenzte Zahl von Kliniken an den Studien teil (Ausnahme nationale ALL Studie in Italien). Bedingt durch die landesweite Ausdehnung in Deutschland nehmen auch kleinere Kliniken mit geringeren Patientenzahlen an den Therapieoptimierungsstudien teil. Dadurch wird die gesamte Patientengruppe mit einer bestimmten Krankheit erfaßt und einheitlich behandelt. Damit werden Selektionen vermieden, z.b. Begrenzung auf bestimmte Krankheitsstadien oder bestimmte Kliniken oder Ausschluß von Patienten mit Begleiterkrankungen. Die deutschen Studien zeichnen sich zusätzlich durch die Beratungsleistung der Studienzentralen aus, die durch die zeitnahe Dokumentation und Information über die einzelnen Patienten möglich ist. Es ist hinzuzufügen, dass eine zunehmende Internationalisierung in der Pädiatrischen Onkologie zu verzeichnen ist und mehrere internationale Studien von Deutschland ausgehen. Dazu gehören die EURO-EWING-, Wilms- Tumor-(SIOP)-, Hepatoblastom- und Keimzelltumor-Studien, sowie die Studie zur Behandlung der Low-grade-Gliome und die EWOG-MDS-Studie. Bei den Leukämien und Non-Hodgkin-Lymphomen gibt es einen Verbund der BFM-Studien unter Einschluss von Österreich, Tschechien und einem Teil der Schweiz, bei der ALL-Studie eine direkte Kooperation mit Italien. 12

15 Inzidenzen im internationalen Vergleich Die Inzidenzen im internationalen Vergleich. Bericht des Deutschen Kinderkrebsregisters (P. Kaatsch) Die International Agency for Research on Cancer (IARC) in Lyon hat im Jahr 1998 eine zweite umfassende Monographie herausgegeben, in der aus 60 Ländern Krebserkrankungsraten bei Kindern zusammengestellt sind (8). Neben dem Deutschen Kinderkrebsregister stellen die Register in England und Wales, Kanada, Australien und das SEER- Register aus den USA die größten dieser Art dar. Betrachtet man die 24 Register aus der IARC- Monographie, die jährlich mindestens hundert neue Erkrankungsfälle aufweisen, so hat das Register in Los Angeles die höchste Inzidenz für die malignen Erkrankungen insgesamt. Generell zeigen die nordamerikanischen und die skandinavischen Register die höchsten Erkrankungsraten auf (14,5-16,1/ unter 15-Jährige). 16 der 24 größten Register weisen eine höhere Inzidenz auf als in Deutschland (13,4/ für den dieser Datensammlung zugrunde liegenden Zeitraum ). Damit liegt Deutschland bei dieser Darstellungsweise im unteren Drittel wie auch das zweite große europäische Register in England und Wales. Für die Leukämien variieren die Erkrankungsraten international recht stark. Wie auch die Daten der ersten Monographie zeigten, sind die höchsten Raten für die ALL in Costa Rica und bei der Bevölkerung spanischen Ursprungs in Los Angeles zu verzeichnen (9). Generell sind ethnische Unterschiede zu sehen: Bei schwarzen Kindern treten Leukämien weitaus seltener auf als bei weißen Kindern, bei der ALL ist die für schwarze Kinder ermittelte Inzidenz nur etwa halb so hoch (z.b. SEER-Register: Schwarze 2,1 und Weiße 3,8/ ). Die Leukämie-Inzidenz für Deutschland entspricht der aus den 24 Registern ermittelten medianen Inzidenz. Auch hier hat das britische Register besonders niedrige Raten aufzuweisen, dies gilt auch für die Lymphome. Der internationale Vergleich weist darauf hin, dass in Deutschland die Lymphome besonders vollständig erfaßt werden: Von den fünf größten Registern haben wir bei den Non-Hodgkin-Lymphomen die höchste Rate zu verzeichnen. Anders verhält es sich bei den ZNS-Tumoren. Die am deutschen Register beobachtete Inzidenz liegt mit 2,6/ als einzige Erkrankung wesentlich unter dem Median der 24 größten Register. Dies weist auf eine deutliche Untererfassung hin, die insbesondere bei den Erkrankungen zu verzeichnen ist, die im allgemeinen keine Chemotherapie erhalten und damit nicht in einer pädiatrischonkologischen Einrichtung betreut werden (10). Die skandinavischen Register weisen die höchsten Inzidenzen bei den ZNS-Tumoren auf. Generell bestehen auch ethnische Unterschiede insofern als schwarze Kinder eine deutlich niedrigere Inzidenz für ZNS-Tumore aufweisen als weiße (SEER- Register: 2,7 zu 3,2/ ). Die Neuroblastom-Inzidenz weist international eine recht hohe Spannweite auf (0,5-1,5/ ). Interessant ist, dass Japan mit 1,3/ nach den aktuellen Daten eine relativ hohe Inzidenz hat gegenüber der für einen früheren Zeitraum ( ) publizierten Inzidenz (0,9/ ) (11). In diesem Anstieg drückt sich die Einführung eines in Japan besonders umfassenden Screening- Programms für das Neuroblastom aus. Für die jüdische Bevölkerung in Israel zeigt sich eine relativ hohe Inzidenz von 1,5/ Die Erkrankungsrate für das Neuroblastom liegt am deutschen Register bei 1,2/ und damit im oberen Bereich, was zu einem Teil auf das Modellprojekt zum Neuroblastom-Screening zurückzuführen ist. Im britischen Register hingegen ist eine relativ niedrige Neuroblastom-Inzidenz zu verzeichnen (0,9/ ). Im Rahmen eines Projektes zur Evaluation des Neuroblastom- Screenings in Europa wurde dies ebenfalls beobachtet und analysiert (12): Hier weicht die Erkrankungsrate für Groß-Britannien statistisch signifikant gegenüber Frankreich und Deutschland nach unten ab. Der Hauptgrund dafür liegt möglicherweise in dem sehr wenig ausgeprägten Angebot an Vorsorgeuntersuchungen für Kinder. Daraus resultiert, dass Neuroblastome in Großbritannien später diagnostiziert werden als in anderen Ländern. Dies kommt in einer Verschiebung der Erkrankungsstadien ebenso zum Ausdruck wie in deutlich schlechteren Überlebensraten. Wie beim Neuroblastom liegt auch die Inzidenz bei den Nephroblastomen beim deutschen Register im oberen Bereich. Die niedrigsten Inzidenzen sind in Japan und Hongkong zu verzeichnen. Dies unterstützt die aus den Daten einer früheren IARC- Publikation resultierende Beobachtung, dass beim Nephroblastom eher ethnische als geographische Unterschiede zugrunde liegen (13). Dies ist generell als Hinweis auf die genetische Prädisposition des Nephroblastoms zu sehen. Die Erkrankungsraten bei den Karzinomen und epithelialen Tumoren variieren besonders stark. Dies ist vor allem durch die sehr unterschiedliche 13

16 Inzidenzen im internationalen Vergleich Rate beim malignen Melanom bedingt. Diese ist in Australien und Neuseeland um ein Vielfaches höher als in anderen Ländern und ist Ausdruck der dortigen starken Sonnenlicht-Exposition, die sich bei hellhäutigen Kindern wie bei Erwachsenen in einer hohen Melanom-Inzidenz ausdrückt (9). In Deutschland ist die Melanom-Inzidenz ganz besonders niedrig. Der für Deutschland geringe Anteil der Kinder mit sonstiger Diagnose (alle anderen großen Register haben hierbei höhere Erkrankungsraten) weist darauf hin, dass die an das Deutsche Kinderkrebsregister gemeldeten Erkrankungen sehr gut bezüglich ihrer Histologie und Lokalisation spezifiziert sind und damit nur relativ wenige der Kategorie der unspezifizierten Diagnosen zugeordnet werden müssen. 14

17 Leukämien Prognoseverbesserung bei den akuten Leukämien Einführung Leukämien Leukämien sind mit etwa 600 Neuerkrankungen/Jahr in Deutschland die häufigsten bösartigen Neuerkrankungen bei Kindern. Leukämien sind Erkrankungen des Knochenmarks, die die Vorläuferzellen der weißen Blutzellen betreffen. Im Knochenmark findet die Blutbildung statt, indem aus Stammzellen verschiedene Vorläuferzellen und nach weiteren Zwischenstadien die endgültigen Blutzellen entstehen. Diese werden u.a. in Lymphozyten, Granulozyten und Myelozyten unterteilt. Verschiedene Ursachen können den Verlust der Wachstumskontrolle bei diesen Zellen bedingen. Die ungehemmte Teilung kann zur Verdrängung der normalen blutbildenden Zellen führen. In Abhängigkeit der betroffenen Zelllinie werden myeloische und lymphoblastische Leukämien unterschieden. Aufgrund des Verlaufs der Erkrankungen werden die Leukämien in akut und chronisch eingeteilt. Etwa 95-98% der Leukämien im Kindesalter sind akute Leukämien, nur 2-5% sind chronische myeloische Leukämien. Mit 80% ist die akute lymphoblastische Leukämie (ALL) die häufigste Form, gefolgt von der akuten myeloischen Leukämie (AML) mit 15-20%. Bei der Entstehung von Leukämien spielen nach heutigen Erkenntnissen sowohl endogene als auch exogene Faktoren eine Rolle. Zu den Risikogruppen zählen Kinder mit angeborenen und erworbenen Immundefekten, sowie mit chromosomalen Störungen. Neben genetischer Veranlagung oder Immundefekten wird auch ein Zusammenhang mit Virusinfektionen vermutet. Ebenso wird die Bedeutung von ionisierenden Strahlen bei der Entstehung von Leukämien diskutiert. Kinder, die an Leukämien erkrankt sind, fallen häufig durch Mattigkeit, Spielunlust und Blässe als Zeichen einer Blutarmut (Anämie) auf. Sie klagen oft über Schmerzen in den Beinen oder haben Infektionen als Folge des Mangels an weißen Blutkörperchen (Leukozytopenie). Kurze Zeit später können Haut- und Schleimhautblutungen, Fieber, zunehmende Blässe, Vergrößerung von Lymphknoten, Leber und Milz, Bauchschmerzen und seltener Kopfschmerzen, Sehstörungen, Erbrechen, Hirnnervenlähmungen, Atemnot oder Vergrößerung eines oder der Hoden hinzukommen. Die Neuerkrankungen sind nicht auf eine bestimmte Altersgruppe beschränkt, allerdings tritt die ALL am häufigsten im Kleinkindalter zwischen dem Lebensjahr auf und nur selten im Säuglingsalter. Die AML betrifft dagegen meist Kinder im Schulkindalter. Jungen erkranken insgesamt häufiger als Mädchen (im Verhältnis von 3:2) (2). Akute lymphoblastische Leukämie (ALL) Ohne Behandlung führen Leukämien innerhalb weniger Monate zum Tod. Noch in den 50/60er Jahren bedeutete die Diagnose Leukämie ein fatales, schicksalhaftes Ereignis, das nicht zu beeinflussen war. Die mittlere Lebensdauer an ALL erkrankter Kinder zwischen 1927 und 1950 betrug 4 Monate (14). Heute werden mit modernen Behandlungen, bestehend aus Induktions-, Konsolidierungs- und Dauertherapie mit Zytostatika fast 80% der Kinder dauerhaft geheilt. Der erste Teil der Behandlung besteht darin, mit der Induktionstherapie die Leukämiezellen im Knochenmark von nahezu 100% auf weniger als 5% zu reduzieren (Remission), so dass eine normale Blutbildung wieder einsetzen kann. Enthält der Organismus eines Kindes bei Diagnosestellung 10¹² Leukämiezellen, so wird schon bei Abnahme auf 10¹ Zellen eine Remission festgestellt. Remission bedeutet daher nicht, dass bereits ein Zustand erreicht ist, in dem von Heilung gesprochen werden kann. Deshalb muss einer Induktion eine Konsolidierungs- oder Intensivierungsphase folgen. Durch die Konsolidierung soll mit Hilfe anderer Medikamentenkombinationen eine weitere Reduktion der übrigen Leukämiezellen erreicht werden. Ebenfalls ein wichtiger Bestandteil der Therapie ist die vorbeugende Behandlung des zentralen Nervensystems. Weil die Blut-Hirn- Schranke von den meisten bisher bekannten Zytostatika nicht überwunden werden kann, wird das zentrale Nervensystem (ZNS) gesondert behandelt. Dort befindliche Leukämiezellen sind weitgehend von der Wirkung der systemischen Chemotherapie geschützt. Deshalb war das ZNS vor der Einführung der Strahlentherapie des Schädels bei 40-60% der an ALL erkrankten Kinder Ort eines Rezidivs (Wiederauftreten der Erkrankung). Ein Teil der Leukämiezellen befindet sich immer in einer Ruhephase und teilt sich nicht. Deshalb können einige Zellen die Induktions- Chemotherapie überleben, weil die Zytostatika nur sich teilende Zellen angreifen. Ziel der Dauertherapie, die der Konsolidierungsphase folgt, ist es diese Zellen zu vernichten, wenn sie wieder in 15

18 Leukämien die Teilungsphase eintreten. In die Dauertherapie kann eine Reinduktion oder Reintensivierung eingeschaltet sein, deren Ziel es ist, die Dauertherapie durch weitere Medikamentenkombinationen zu ergänzen (2). Die Geschichte der Behandlung von akuten lymphoblastischen Leukämien (ALL) begann mit der Einführung der meisten heute bekannten Zytostatika nach dem zweiten Weltkrieg. Seither war man auf der Suche nach Methoden, mit denen man die Anzahl der Leukämiezellen deutlich senken konnte (Remission). In den späten 50er Jahren setzte man die Medikamente zur Behandlung von Leukämien mit mäßigem Erfolg ein. Einzelne Zytostatika brachten nicht den gewünschten Effekt. Nachdem wirksame Kombinationen von Zytostatika entworfen wurden, mit denen man eine Remission der Leukämiezellen erreicht hatte, stand man vor dem Problem, wie man diesen Zustand dauerhaft aufrechterhalten könnte. Hierzu wurde die Abbildung 6: Ereignisfreie Überlebensrate (pefs) jeweils in den vier aufeinanderfolgenden Studien ALL-BFM 81, 83, 86 und 90. Die unteren Kurven zeigen die kumulative Wahrscheinlichkeit der Rückfälle mit Beteiligung des ZNS (CNS relapses) in den vier Studien an, die Zahlen beziehen sich auf die Wahrscheinlichkeit nach 8 Jahren (16). Dauertherapie eingeführt. Die mittlere Lebensdauer konnte zwischen in einer deutschen Studie auf 17 Monate angehoben werden. Doch eine dauerhafte Heilung konnte nicht erzielt werden Eine Überlebensrate von 30% erzielte erstmals das St Jude Children s Research Hospital Memphis. Die Arbeitsgruppe um D. Pinkel arbeitete zwei Therapieprinzipien aus, auf denen alle weiteren Studien aufbauen: 1. nach Erreichen einer Remission folgt eine prophylaktische Behandlung des Zentralen Nervensystems zur Vermeidung von Rezidiven. 2. eine Dauerbehandlung mit mehreren Zytostatika zur Vernichtung im Körper verbliebener Leukämiezellen wird angeschlossen (15). 16 Danach war das Behandlungsziel nicht mehr die Verlängerung der Lebenszeit sondern Heilung. Die erste klinische Studie, die Ergebnisse zu einer intensiven Kombinationstherapie brachte, war die West Berliner Pilot Studie unter der Leitung von Prof. Dr. H. Riehm, durchgeführt von 1970 bis Grundidee der Studie war es, alle Lokalisationen der Leukämiezellen, also nicht nur Blut und Knochenmark, sondern auch das zentrale Nervensystem zu berücksichtigen, eine Kombination aller therapeutischen Mittel in einem Gesamtplan zusammenzustellen und bis an die therapeutische Toleranzgrenze zu gehen. Zur Verminderung der Krebszellen wurde eine außerordentlich intensivierte achtwöchige Anfangsbehandlung mit acht verschiedenen Zytostatika eingesetzt. Das damit verbundene Risiko für den Patienten schätzten andere Autoren als zu hoch ein. In der Studie wurden jedoch bewusst Komplikationen aufgrund der akuten Nebenwirkungen in Kauf genommen, die aber umfassend behandelt wurden und dadurch tolerierbar waren. Kombiniert wurde die Chemotherapie mit einer Bestrahlung des Schädels. Auf diese Weise konnte bei allen Patienten eine Remission erzielt werden und es wurde eine Überlebensrate von 55% erreicht. Es wurde auch deutlich, dass Patienten mit einer hohen Zahl an Leukozyten eine hohe Rückfallquote aufwiesen (17). Daraus leitete man für diese Patientengruppe die Erfordernis einer Reintensivierung der Chemotherapie ab. Die Einführung der Reintensivierung in der BFM 76/79-Studie verbesserte das Ergebnis für Hochrisikopatienten (>25000 Leukozyten pro mm³ Blut) beträchtlich. In vier aufeinanderfolgenden Studien der ALL- BFM (Berlin, Frankfurt, Münster)-Studiengruppe von 1981 bis 1995 wurde die Wahrscheinlichkeit für ein Überleben ohne Rückfälle oder tödliche Ereignisse (ereignisfreies Überleben) von 66% auf 76% gesteigert (s. Abb 6). Außerdem konnte das Rückfallrisiko mit Befall des zentralen Nervensystems von 10% auf unter 5% gesenkt werden. Die Studien wurden in bis zu 96 Zentren in

19 Leukämien Deutschland, Österreich und der Schweiz durchgeführt. Im April 1981 wurde in 37 Zentren in Deutschland die Studie ALL-BFM 81 gestartet, in der eine neue Risikostratifizierung (Risiko Faktor: RF) benutzt wurde. Dieser RF war ein Maß für die Krebszellmasse bei Diagnose. Das Augenmerk wurde bei dieser Studie im Wesentlichen auf zwei Fragen gerichtet. Zum einen, ob eine präventive Radiotherapie des Schädels bei Standardrisiko-Patienten (RF <1,2; 60% aller Patienten) durch eine gezielte Chemotherapie ersetzt werden kann. Zum anderen wurde eine verkürzte (18 Monate) mit einer 24-monatigen Dauertherapie verglichen. Die Patienten wurden zufällig einer Kontroll- bzw. Testgruppe zugeteilt. Außerdem wurde die verbesserte Wirkung einer erhöhten Anthrazyclin- Dosis (Zytostatikum) beobachtet und bei Hochrisikopatienten wurde eine ausgedehnte Reintensivierung eingeführt. Die Rate für ein ereignisfreies Überleben nach acht Jahren betrug bei den Patienten dieser Studie 66%. Die Wahrscheinlichkeit für einen Rückfall mit Beteiligung des zentralen Nervensystems betrug 10% nach acht Jahren. Im Oktober 1983 wurde in 46 Zentren die nachfolgende Studie (ALL-BFM 83) initiiert. Die Patienten wurden risikoadaptiert behandelt. Die Studienfragen zielten diesmal unter anderem auf die Reduzierung der Behandlungsintensität bei Standardrisikopatienten. Es wurde getestet, ob das vierwöchige Reintensivierungselement bei Patienten mit einem niedrigen Risiko entfallen und die Dauertherapie von 24 auf 18 Monate gekürzt werden kann. Beide Fragen mussten negativ beantwortet werden. Die Studie bestätigte hingegen, dass bei Patienten mit einem mittlerem Risiko eine niedrigere Strahlendosis genauso effektiv ist wie eine höhere. Bei der kleinen Gruppe der Hochrisikopatienten wurde die Wirksamkeit einer frühen Intensivierung der Chemotherapie vor der eigentlichen Induktion (Verminderung der Leukämiezellen) geprüft. Als Prognosefaktor, der mit der Resistenz bestimmter Abbildung 7: Ereignisfreie Überlebensrate (pefs) in Abhängigkeit vom Ansprechen auf die Prednison-Vorbehandlung in den Studien (a) ALL-BFM 83, (b) ALL-BFM 86 und (c) ALL-BFM 90. Die unteren Kurven zeigen die kumulative Wahrscheinlichkeit der Rückfälle mit Beteiligung des ZNS (CNS relapses) an. Signifikante Unterschiede wurden in den Studien ALL-BFM 83 und 86 gefunden (16) 17 Medikamente korreliert, wurde das Ansprechen auf eine einwöchige Vorphase mit Prednison für alle Patienten eingeführt. Nur 8% der Patienten wiesen ein schlechtes Ansprechen auf Prednison auf. Diese hatten eine ereignisfreies Überlebensrate nach 8 Jahren von nur 37,6%±7% im Vergleich zu den gut

20 Leukämien ansprechenden Patienten mit 64,6%±2,1% (s. Abb. 7). Insgesamt betrug das geschätzte ereignisfreie Überleben dieser Studie 62,3% und das Rückfallrisiko mit Befall des zentralen Nervensystems 9,3%. Patienten mit einer B-ALL (bösartige Veränderung der Vorläuferzellen der B- Lymphozyten) hatten eine höhere Überlebenswahrscheinlichkeit als Patienten mit T- ALL. An der nachfolgenden Studie ALL-BFM 86 waren 61 Zentren in Deutschland und Österreich beteiligt. Das seit 1981 benutzte Stratifizierungssystem wurde um das Ansprechen auf die Prednison- Vorphase, das sich in der Vorgängerstudie als prognostisch signifikant erwiesen hatte, erweitert. Patienten, deren Leukämiezellen im Blut nach der Vorphase eine bestimmte Anzahl übersteigt, entwickelten sehr früh Rückfälle. Die Überlebensrate dieser Kinder war halb so gut wie bei Kindern mit gutem Ansprechen auf Prednison. Um die Strahlendosis weiter zu senken, wurde allen Patienten Methotrexat (Zytostatikum) in hoher Dosierung während der Konsolidierungsphase verabreicht. Außerdem wurde die Dosis von Anthrazyclinen erhöht. Für Hochrisikopatienten wurde eine intensivere Konsolidierungsphase eingeführt. Die Überlebensrate der Kinder mit einer Leukämie der T-Lymphozyten wurde durch die Hochdosisbehandlung mit Methotrexat deutlich gesteigert. Auch die deutlich niedrigere Rückfallrate mit Befall des zentralen Nervensystems von 5% wird auf die Hochdosisbehandlung mit Methotrexat zurückgeführt. Insgesamt konnte die ereignisfreie Überlebensrate auf 70,4% verbessert werden. Ein großer Unterschied wurde bei Standardrisikopatienten festgestellt, die mit bzw. ohne Reintensivierung behandelt wurden. Die Überlebensrate betrug 83,6% bzw. 55,3%. Für die Untergruppe der Standardrisikopatienten mit T- ALL wurde sie auf 92% angehoben. Die ALL-BFM 90-Studie mit 96 Zentren zielte auf die Reduzierung der Spätfolgen bei Patienten mit einem guten Ansprechen auf Prednison. Dieses sollte durch Limitierung der Strahlentherapie auf Hochrisikopatienten und Verringerung des Anthrazyklins während der Induktion erreicht werden. Auf der anderen Seite wurden die Überlebensraten verbessert, indem man bei der Induktion mehr Zytostatika in einer kürzeren Zeit gab und zusätzlich Asparaginase in der Konsolidierung einsetzte. Eine Verbesserung der Prognose der Hochrisikopatienten sollte durch eine kurze, intensive Rotationstherapie nach der Induktion erreicht werden. Die gleichzeitige Reduktion des Anthrazyklins verhinderte allerdings eine Prognoseverbesserung. In der ALL-BFM 90- Studie konnte die ereignisfreie Überlebensrate aller Patienten weiter angehoben werden und erreichte mit 75,9% das beste Ergebnis aller Studien. Auch die Rückfallrate im ZNS konnte nochmals reduziert werden und betrug 3,2% nach acht Jahren, wodurch sich die Möglichkeit ergab, die Radiotherapie durch Hochdosis Methotrexat zu ersetzen oder zumindest zu reduzieren. Die Grenzen der Therapie werden durch die Toxizitäten, die selten auch zu Todesfällen während der Behandlung führen können, erkennbar. In ähnlicher Weise wird die Therapieintensität durch die Spätfolgen der Zytostatika und der Radiotherapie begrenzt. Somit müssen Studien neben dem Ziel einer möglichst hohen Heilungsrate auch die Vermeidung einer Übertherapie mit nachteiligen Folgen für den Patienten mit geringerem Rückfallrisiko berücksichtigen. Insgesamt konnten folgende Erkenntnisse gewonnen werden: 1. die Reintensivierung der Chemotherapie ist auch bei Patienten mit einem niedrigen Risiko eines Rückfalls ein entscheidender Teil der Behandlung 2. die Intensität der prophylaktischen Strahlentherapie des Schädels kann gesenkt oder komplett durch eine systematische und intrathekale (ins Rückenmark injizierte) Chemotherapie ersetzt werden 3. eine 24-monatige Erhaltungstherapie verhindert eine höhere Anzahl von Rückfällen im Vergleich zu einer 18- monatigen Behandlung 4. das frühe Ansprechen ermöglicht die Zuordnung zu Risikogruppen (16). Heute sind die BFM-ALL-Studien weltweit anerkannt. In den USA wurden wesentliche Therapieelemente übernommen. Die Studie wird heute gemeinsam mit Österreich und Italien durchgeführt und in weiteren Studiengruppen in Osteuropa, Mittel- und Südamerika zum Teil in adaptierter Form durchgeführt. In der zweiten in Deutschland laufenden Studie CoALL wurden ähnliche Ergebnisse mit einer etwas anders gestalteten Intensivphase erzielt. 18