6. GEMEINSAME FORTBILDUNG BRUSTZENTRUM THURGAU UND SENOSUISSE Kartause Ittingen Donnerstag 1.Oktober 2015

Transkript

1 6. GEMEINSAME FORTBILDUNG BRUSTZENTRUM THURGAU UND SENOSUISSE Kartause Ittingen Donnerstag 1.Oktober 2015 Nebenwirkungen der Osteoklastenhemmung Bisphosphonate und Antiresorptive Medikamente (Denosumab) Eine grosse Herausforderung für die Zahn-, Mund- und Kieferheilkunde Marc Baltensperger Fachärzte für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie Plastisch-Ästhetische und Rekonstruktive Gesichtschirurgie Dento-Maxillofaciale Radiologie und virtuelle Planung Winterthur Baden Zug / Baar - Zürich

2

3 Marx RE Pamidronate (Aredia) and zoledronate (Zometa) induced avascular necrosis of the jaws: a growing epidemic. J Oral Maxillofac Surg Sep;61(9):

4 Published Literature Medline Search: Osteosteonecrosis - Bisphopnshonates - Jaws (BRONJ / BIONJ etc.) First described 2003 Medline Search (May- 2007) Osteonecrosis Bisphosphonates: 461 Medline Search (May ) Osteonecrosis Bisphosphonates: 663 Medline Search (September ) Osteonecrosis Bisphosphonates: 1822 Medline Search (September ) Osteonecrosis Bisphosphonates: 2453

5 Anonymous Quote «If you think you ve discovered a new disease, you probably haven t reviewed the literature thoroughly enough.» Robert E. Marx Oral and Intravenous Bisphosphonate-Induced osteonecrosis of the Jaws History, Etiology, prevention, and Treatment, Second Edition Quintessence Publishing co, Inc. 2011

6 Phosphornekrose des Kiefers (Phossy Jaw) London Hospital Medical College Museum

7 Nomenklatur BRONJ / BIONJ (=Bisphophonate Related / Induced Osteonecrosis of the Jaw) DRONJ / DIONJ (=Drug Related / Induced Osteonecrosis of the Jaw) 1 MRONJ / MIONJ (=Medication Related / Induced Osteonecrosis of the Jaw) 2 1,2 including Denosumab and Antiangiogenic Medications

8 Generic Name Brand Name Manufacturer Nitrogen- Containing FDA Appoval Etidronate disodium Didronel Procter & Gamble No 1977 Pamidronate disodium Aredia Novartis Yes 1991 Aldronate sodium Fosamax Merck & Co Yes 1995 Tiludronate disodium Skelid Sanofi-Aventis Inc. No, sulfer moitey 1997 Risdronate sodium Actonel Procter & Gamble Yes 1998 Clodronate disodium Bonefos Aventis Pasteur inc. Bayer No not approved* * Approved in Canada and several European countries

9 Generic Name Brand Name Zoledronate acid Zometa, Reclast, Aclasta (Europe) Manufacturer Nitrogen- Containing FDA Appoval Novartis Yes 2001, 2007* Ibandronate sodium Bonviva Roche Yes 2003, 2005, 2006* Denosumab Prolia, XGEVA Amgen , 2013* *Approval for different dosages, indications and / or administration forms, e.g. oral resp. i.v.

10 Indikationen zum Gebrauch von Bisphosphonaten und antiresorptiven Medikamenten Knochenmetastasen (Brustkrebs, Prostatakrebs u.a.m. (v.a. intravenöse Verabreichung) Multiples Myelom (v.a. intravenöse Verabreichung) M. Paget (orale und intravenöse Verabreichung) Osteoporose (orale und intravenöse Verabreichung) u. a. m.

11 Wirkungsweise der Bisphosphonate & Pathophysiologie der DIONJ

12 Bisphosphonate - hauptsächliche Zielzelle

13

14 Bone Physiology Knochennekrose Überalterung des Osteozysten X X

15 Denosumab is an Inhibitor of RANK Ligand (RANKL) Therefore, it prevents Osteoclast Bone Resorption and Renewal Anti-RANK Ligand drugs impair osteoclasts

16

17 Photomicrograph of a retracted, dying osteoclast with complete description of nuclei from a patient with bisphosphonate-induced osteonecrosis (original magnification 40; hematoxylin-eosin stain). Robert E. Marx, DDS Oral and Intravenous Bisphosphonate Induced Osteonecrosis of the Jaws History, Etiology, Prevention, and Treatment Second Edition Quintessence Publishing Co, Inc. 2011

18 Die häufigsten Mikroorganismen welche mit DIONJ assoziiert sind 1. Actinomyces 2. Veillonella 3. Eikenella 4. Moraxella Zusätzliche Infektion Osteonekrosen als Eintrittspforte für Keime der oralen Flora

19 Die intravenöse Verabreichung von Bisphosphonaten bewirkt eine 140x höhere Konzentration im Knochen verglichen mit der per oralen Applikation

20 Bisphosphonate wirken sofort und lagern sich im Knochengewebe ab Bisphosphonate werden nur sehr langsam im Knochen abgebaut. Sie haben eine Halbwertszeit von 11 Jahren bis Bisphosphonat induzierte Osteonekrosen des Kiefers hängen direkt mit der Konzentration dieser Medikamente im Knochen zusammen Jeder Patient hat deshalb je nach verabreichter Menge dieser Medikamente ein individuelles Risiko eine Kiefernekrose zu entwickeln

21 Wieso sind gerade die Kieferknochen (Ober- und Unterkiefer) besonders anfällig für Kiefernekrosen? 1. Die Konzentration ist im Kieferknochen, insbesondere im Alveolarknochen aufgrund des deutlich erhöhten Knochenumbaus in dieser Region wesentlich höher als sonst irgendwo im restlichen Skelett 2. Stellenweise dünne Mukosa / Mundschleimhaut in bestimmten Arelalen (v.a. über Tori etc.) was zu einer kritischen lokalen Blutzufuhr führen kann. 3. Erhöhter Knochenumsatz (= Osteoblasten- und Osteoklastenaktivität) erforderlich bei a. Parodontitis b. nach chirurgischen Eingriffen am Knochen (Extraktionen, WSR, Implantaten etc.)

22 Frühe Zeichen der Bisphosphonat induzierten Osteonekrose der Kiefer 1. Widening of PDL 2. Sclerosis of Lamina dura 3. Mobile teeth 4. Pain 5. (Late sign) Progressive sclerosis highlighting mandibular canal

23 Verbreiterung des Parodontalspaltes Sklerosierung der Lamina dura

24 74y: Multiples Myelom St. n. 4 Jahre Zometa Therapie

25 Bisphosphonate und antiresorptive Medikamente Inzidenz, Risikofaktoren, Prävention und Behandlung

26 Definition: Bisphosphonat bzw. durch antiresorptive Medikamente induzierte Kieferosteonekrosem(= Drug induced osteonecrosis of the Jaws / DIONJ) Freiliegender, nicht verheilender Knochen im Oberoder Unterkiefer für mehr als 8 Wochen in Patienten, welche unter medikamentöser Therapie mit Bisphosphonaten oder Denosumab stehen und keine lokale Bestrahlung bekommen haben.

27 DIONJ Stadieneinteilung Stadium 0: Stadium 1: Stadium 2: Stadium 3: Typische sichtbare Veränderungen im Röntgenbild. Kein freiliegender Knochen Freiliegender Knochen in einem Quadranten Freiliegender Knochen in zwei Quadranten Freiliegender Knochen in drei oder vier Quadranten oder pathologische Fraktur des Unterkiefers oder Ausdehnung in die Kiefer- oder Nasenhöhle

28

29 Klinische Hauptsymptome 1. Asymptomatischer, freiliegender Knochen 52/180 (29%) 2. Symptomatischer freiliegender Knochen (Schmerzen) 128/180 (71%) Weitere Symptome 1. Bewegliche Zähne 47/180 (26.1%) 2. Pus 58/180 (32.2%) 3. Schwellung 66/180 (36.6%) 4. Fistelung 32/180 (17.7%) 5. Pathologische Fraktur 17/180 (9.4%) Daten mit freundlicher Genehmigung von Prof. Marx, Miami

30 Auslösende Faktoren für eine Bisphosphonat induzierte Osteonekrose des Kiefers 1. spontan 52/180 (29.0%) 2. nach Extraktion 111/180 (61.6%) 3. nach Implantation 4/180 (2.2%) 4. nach Parochirurgie 10/180 (5.6%) 5. nach Biopsie enoral 2/180 (1.1%) 6. nach Wurzelspitzenresektion 1/180 (0.59%) Daten mit freundlicher Genehmigung von Prof. Marx, Miami

31 Oral verabreichte Bisphosphonate weisen im Vergleich zu den intravenös applizierten Bisphosphonaten in der Entstehung von Kiefernekrosen folgende Merkmale auf Oral verabreichte Bisphosphonate Intravenös verabreichte Bisphosphonate Inzidenz % % Spontanverlauf DIONJ Ansprechen auf Behandlung / Drug Holiday eher günstig, wenig Komplikationen gut deutlich mehr Komplikationen deutlich weniger gut Lo JC, O Ryan FS, Gordon NP, et.al Predicting Risk Of Osteonecrosis Of The Jaw With Oral Bisphosphonate Exposure (PROBE) Investigators. Prevalance of osteonecrosis of the jaw in patients with oral bisphosphonate exposure. J Oral Maxillofac Surg 68: , 2010

32 CTX (C-terminal cross linking telopeptide) CTX ist ein spezificher Marker der Knochenaktivität und somit ein wichtiger Indikator der Heilungspotenz des Knochens CTXist ein Kollagenfragment, welches entsteht beim Knochenabbau durch die Osteoklasten

33 Der CTX-Wert im Blutserum gibt Auskunft über den Zustand der Knochenheilungspotenz und somit auch Auskunft über die Wirkung von Bisphosphonaten / Denosumab CTX < 100 pg/ml = hohes Risiko zur Entwicklung einer Kiefernekrose CTX 101 to 150 pg/ml = mässiges Risiko zur Entwicklung einer Kiefernekrose CTX > 151 pg/ml = geringes Risiko zur Entwicklung einer Kiefernekrose Conversion Factor pmol/ml into pg/ml pg/ml = pmol/ml 7.75 CTX Werte nehmen zu Beim Pausieren von oralen Bisphosphonaten (Drug Holiday). Das heisst, der Knochen gewinnt wieder an Heilungspotenz.

34 CTX Werte nehmen zu beim Pausieren von oralen Bisphosphonaten (Drug Holiday). Das heisst, der Knochen gewinnt wieder an Heilungspotenz. Fosamax für 4 Jahre CTX = 72 pg/ml Fosamax Drug Holiday für 9 Monate CTX = 212 pg/ml Spontanheilung!

35 Resolution Of Oral Bisphosphonate Induced Osteonecrosis 1. Drug holiday alone 43/84 (52%) 2. Drug holiday and local debridement 34/84 (40.5%) 3. Drug holiday and resection 7/84 (8.3%)

36 Vor Beginn jeglicher Therapie mit Bisphosphonaten oder anderen antiresorptiven Medikamenten sollte eine gründliche Herdabklärung erfolgen

37 Vor Beginn jeglicher Therapie mit Bisphosphonaten oder anderen antiresorptiven Medikamenten sollte eine gründliche Herdabklärung durch den Zahnarzt / Kieferchirurgen erfolgen 1. Entfernung beherdeter, nicht erhaltungswürdiger Zähne 2. Intensivierung Mundhygiene, gesteigerte Prophylaxe 3. Kariesbehaldung 4. Behandlung Parodontitis 5. Ggf. Entfernung allf. Tori (palatinus, lingualis) 6. Verschiebung der Bisphosphonattherapie für ca. 2 Monate bis Herdabklärung bzw. Herdsanierung erfolgt ist(so dies medizinisch vertretbar ist) Extraktionen, traumatische Okklusion, Parodontitis sind die häuptsächlichen Auslöser einer DIONJ

38 Während der Therapie mit Bisphosphonaten oder anderen antiresorptiven Medikamenten (v.a. intravenös verabreichte Bisphosphonate) 1. Vermeidung von invasiven Behandlungen (Extraktionen, Chirurgie, usw.) 2. Kariesbehandlung möglich 3. Vermeidung von Druckstellen bei Prothesen 4. Supragingivale Zahnsteinentfernung möglich; (CAVE DS / RP) 5. Bewegliche Zähne ggf. schienen 6. Falls Chirurgie nötig, dann unter Antibiotikaschutz und nach dem Motto: So viel als nötig, sowenig wie möglich Eingriffe, welche eine Knochenheilung voraussetzten (Chirurgie), sind nach Möglichkeit zu vermeiden!

39 Während der Therapie mit Bisphosphonaten oder anderen antiresorptiven Medikamenten (v.a. intravenös verabreichte Bisphosphonate) Behandlung freiliegender Knochen 1. Weniger ist mehr Mut zur Lücke So viel als nötig, so wenig wie möglich 2. Glättung scharfer Knochenkanten 3. Chlorhexidinmundspülungen 4. Antibiotika bei begleitendem Infekt 5. Falls Chirurgie nötig, dann unter Antibiotikaschutz und nach dem Motto: So viel als nötig, sowenig wie möglich 6. Drug Holiday in Absprache mit dem behandelnden Arzt in Erwägung ziehen

40 Spontan aufgetretene Bisphosphonat induzierte Osteonekrose am linken Unterkiefer mit Begleitinfektion bei einer Patientin nach mehrjähriger Therapie mit Ibandronat (Bondronat ) wegen einer metastasierenden Brustkrebserkrankung

41

42 Chirurgie: So wenig wie möglich - so viel wie nötig!

43

44

45

46

47 ..

48

49

50

51 Fosamax Drug Holiday für 9 Months CTX = 243 pg/ml

52

53

54 Richtlinien für Patienten die Bisphosphonate oder andere antiresorptive Medikamente erhalten 1. Mundhygiene auf einem sehr hohen Niveau behalten 2. Vermeidung von chirurgischen Eingriffen am Knochen (Paro- Chirurgie, Extraktionen, Implantate, WSR etc.) 3. Engmaschiges Recall von mindestens 2-4x/Jahr, je nach Exposition (i.v. / p.o. / s.c., Anazhl und Dosis der Applikationen)

55 Viele Osteonekrosen der Kiefer, bedingt durch Bisphosphonate und Denosumab können durch eine gezielte Prävention mittels Herdabklärung vor Beginn der Therapie und unter Einhaltung einer perfekten Mundhygiene während und nach der Therapie vermieden werden.

56 Vielen Dank für Ihre geschätzte Aufmerksamkeit