Pharmakotherapie in der Zahnmedizin: Do s and Don ts Donnerstag, 25. September 2014 Bern, ASA. Medikamenten-assoziierte Osteonekrosen

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1 Pharmakotherapie in der Zahnmedizin: Do s and Don ts Donnerstag, 25. September 2014 Bern, ASA Medikamenten-assoziierte Osteonekrosen M. Bornstein Klinik für Oralchirurgie und Stomatologie Zahnmedizinische Kliniken Universität Bern Topics Was sind Bisphosphonate? Wo werden Bisphosphonate eingesetzt? Bisphosphonat-induzierte Kiefernekrosen Konzepte zur Prävention /Therapie Neue Risiken / Antiresorptive Medikamente

2 Was sind Bisphosphonate? Bisphosphonates and osteonecrosis: analogy to phossy jaw Med J Australia 2005; 183 (3): Phossy jaw ist eine Osteonekrose des Kieferkonchens, verursacht durch die Exposition der Kieferknochen/des stomatognathen Systems durch weissen Phosphor bei der Produktion von Zündhölzern Lucifer strike-anywhere matches wurden zuerst ab 1833 produziert. Die Zündholzenden wurden dabei in eine Mixtur mit weissem Phosphor eingetaucht Die Arbeiter waren bei dieser Tätigkeit konstant den Dämpfen aus weissem Phosphor ausgesetzt (beim Eintauchen, Trocknen, Abpacken, etc. der Zündhölzer) Was sind Bisphosphonate?

3 Was sind Bisphosphonate? Bisphosphonate sind die derzeit aktivsten Hemmer des Knochenabbaus. Die therapeutische Wirkung beruht auf der hohen Bindungsstärke zu den Kalzium- Phosphat-Kristallen im Knochen. Bisphosphonate können sowohl oral als auch intravenös verabreicht werden. Bisphosphonate verbleiben lange im Skelett und sind daher auch in niedriger Dosierung hochwirksam.!bisphosphonate werden klinisch für folgende Indikationsgebiete erforscht & eingesetzt: -Tumor-induzierte, osteolytische Knochenerkrankungen -Nicht Tumor-assoziierte Hyperkalzämie (z.b. bei Hyperparathyroidismus) -Morbus Paget -Osteogenesis imperfecta -Osteoporose "" Topics Was sind Bisphosphonate? Wo werden Bisphosphonate eingesetzt? Bisphosphonat-induzierte Kiefernekrosen Konzepte zur Prävention /Therapie Neue Risiken / Antiresorptive Medikamente

4 Wo werden Bisphosphonate eingesetzt?!tumor-induzierte, osteolytische Knochenerkrankungen sind: -Lokale Knochenarrosionen werden typischerweise bei Metastasen von Lungen- oder Brustkarzinomen gesehen -Typisch für einen generalisierten Skelettbefall sind aber auch hämatologische Tumorerkrankungen wie das multiple Myelom (=Plasmozytom; ist eine maligne Erkrankung der B-Zellreihe, die durch eine Infiltration des blutbildenden Knochenmarks durch maligne Plasmazellen gekennzeichnet ist)!! Wo werden Bisphosphonate eingesetzt?!stadieneinteilung der Osteoporose: Osteopenie (= niedrige Knochenmasse): Knochenmineralgehalt: T-Wert von -1.0 bis Osteoporose (ohne Frakturen): Knochenmineralgehalt: T-Wert < -2.5 Manifeste Osteoporose (mit Frakturen): Knochenmineralgehalt: T-Wert < -2.5 und Knochenbrüche ohne auslösendes Ereignis wie z.b. Unfall oder Verletzung ""

5 !Bisphosphonate in der Schweiz:!! Produkt Wirkstoff Hersteller Indikation Form Aredia Pamidronat Novartis Tumorinduzierte Hyperkalzämie i.v. Aclasta Zoledronat Novartis Prävention & Therapie der Osteoporose i.v. Zometa Zoledronat Novartis Maligne Hyperkalzämie i.v. Bonefos Clodronat Schering Tumorbedingte Osteolyse i.v./p.o. Ostac Clodronat Roche Tumorbedingte Osteolyse i.v./p.o. Bondronat Ibandronat Roche Tumorinduzierte Hyperkalzämie i.v. Actonel Risedronat Aventis Prävention & Therapie der Osteoporose p.o. Fosamax Alendronat MSD Therapie der Osteoporose p.o. Bonviva Ibandronat Roche Therapie der Osteoporose p.o./i.v. Didronel Etidronat Vifor Fribourg Morbus Paget p.o. Skelid Tiludronat Sanofi-Synthélabo Morbus Paget p.o.!bisphosphonate in der Schweiz:!! Produkt Wirkstoff Hersteller Indikation Form Aredia Pamidronat Novartis Tumorinduzierte Hyperkalzämie i.v. Aclasta Zoledronat Novartis Prävention & Therapie der Osteoporose i.v. Zometa Zoledronat Novartis Maligne Hyperkalzämie i.v. Bonefos Clodronat Schering Tumorbedingte Osteolyse i.v./p.o. Ostac Clodronat Roche Tumorbedingte Osteolyse i.v./p.o. Bondronat Ibandronat Roche Tumorinduzierte Hyperkalzämie i.v. Actonel Risedronat Aventis Prävention & Therapie der Osteoporose p.o. Fosamax Alendronat MSD Therapie der Osteoporose p.o. Bonviva Ibandronat Roche Therapie der Osteoporose p.o./i.v. Didronel Etidronat Vifor Fribourg Morbus Paget p.o. Skelid Tiludronat Sanofi-Synthélabo Morbus Paget p.o.

6 Topics Was sind Bisphosphonate? Wo werden Bisphosphonate eingesetzt? Bisphosphonat-induzierte Kiefernekrosen Konzepte zur Prävention /Therapie Neue Risiken / Antiresorptive Medikamente Bisphosphonat-induzierte Kiefernekrosen Erstmalig wurde über einen möglichen Zusammenhang zwischen einer Bisphosphonatentherapie und einer in der Folge auftretenden Osteonekrose wobei ausschliesslich der Kieferknochen befallen zu sein scheint im Jahre 2003 berichtet "! "Marx RE: Pamidronate (Aredia) and Zoledronate (Zometa) induced avascular necrosis of the jaws: a growing epidemic. J Oral Maxillofac Surg 61: (2003) Im gleichen Jahr wurde im Journal of Clinical Oncology über fünf Patienten berichtet, bei denen es unter Bisphosphonattherapie (Pamidronsäure od. Zoledronsäure) zu Nekrosen des Kieferknochens gekommen war Migliorati CA: Bisphosphonates and oral cavity avascular bone necrosis. J Clin Oncol 21: (2003)"

7 Bisphosphonate und Knochennekrosen in der Literatur (bis September 2014): Bisphosphonat-induzierte Kiefernekrosen Pathogenetisch schrieben Marx und Migliorati (Marx 2003, Migliorati 2003) diese Osteonekrose einer Inhibition der endothelialen Zellen zu Dadurch könnte die intraossäre Angiogenese gestört werden, was dann zu einer avaskulären Nekrose des betroffenen Kieferknochens führt Der so geschädigte Knochen ist dann nicht mehr fähig auf Infekte oder (chirurgische) Traumata zu reagieren, es kommt zur klinisch manifesten Osteonekrose!

8 Bisphosphonat-induzierte Kiefernekrosen Klinik Freiliegender gelblich-weisser Knochen in der Maxilla und/oder Mandibula Auf eine Sondierung des exponierten Knochens kommt es nicht zu einer Blutung und der Patient verspürt im Allgemeinen auch keinerlei Schmerzen Sekundär kann es bei grossflächigeren denudierten Knochenarealen zur Infektion mit nachfolgender Entzündung und Schmerzentwicklung kommen Ätiologie Selektiver Befall der Kiefer durch die Zähne erklärt Das heisst, durch die Tatsache, dass der Kieferknochen über die Zähne bzw. das Parodont mit der Mundhöhle kommuniziert Traumata (Extraktionen, Osteotomien, etc.), parodontale Infektionen, dentogene Abszesse oder auch Wurzelkanalbehandlungen führen zur Infektion des Kieferknochens mit einem erhöhten Knochenumsatz 62-jähriger Patient, Prostata- Ca mit Knochenmetastasen; Nimmt seit einem Jahr Zometa & Aredia i.v. St. nach Extraktion 12 alio loco 75-jähriger Patient, Prostata- Ca mit Knochenmetastasen; Nimmt seit mehreren Jahren Zometa & Aredia i.v. St. nach WB bei 46, 36 & 37

9 87-jähriger Patient mit Lungen-Karzinom und Knochenmetastasen; nimmt Zoledronat/Zometa i.v.; Notfallmässig wegen freiliegendem Knochen in der Maxilla zugewiesen Histologie: Vollständig nekrotisches Knochenstück ohne sichtbare vitale Osteozyten. In den Haver schen Kanälen fehlten endotheliale beziehungsweise sichtbare Gefässanteile. Es imponierte im ganzen Knochensequester, besonders auch oberflächlich, eine deutlich ausgeprägte mikrobielle Besiedelung. Das mikrobiologische Spektrum reichte dabei von teils in aktinomyzesähnlichen Haufen (*) angeordneten Gram-positiven und Gram-negativen Kokken und Stäbchen bis hin zu einigen Pilzelementen.

10 Bisphosphonat-induzierte Kiefernekrosen Ätiologie I Ausschliesslicher Befall der Kiefer bei Bisphosphonaten-induzierter Osteonekrose durch die Zähne erklärt Das heisst, durch die Tatsache, dass der Kieferknochen über die Zähne bzw. das Parodont mit der Mundhöhle (also dem externen Milieu) kommuniziert Parodontale Infektionen, dentogene Abszesse oder auch Wuzelkanalbehandlungen führen zur Infektion des Kieferknochens mit einem erhöhten Knochenumsatz Bei 28 Patienten (77%) wurde die Osteonekrose mit einer vorhergehenden Zahnextraktion in Zusammenhang gebracht (Marx 2003)! Bisphosphonat-induzierte Kiefernekrosen Ätiologie II Die sogenannte Osteoradionekrose als schwere Komplikation nach Strahlentherapie im Kiefer-Gesichtsbereich hat klinisch einige Ähnlichkeiten zur Bisphosphonaten-induzierten Kieferknochennekrose Bei beiden Erkrankungsformen liegt der Kieferknochen ohne entsprechende Symptomatik teils grossflächig frei Oft scheinen vorhergehende dento-alveoläre Eingriffe Auslöser für die Entstehung dieser Prozesse zu sein Pathogenetisch gibt es auch einige Gemeinsamkeiten: Bei der Osteoradionekrose kommt es als Folge der Strahlentherapie zu einer radiogenen Gefässschädigung, die über Endarteriitis, Hyalinisierung und Thrombosierung zur Gefässfibrose führt! Marx RE: Osteoradionecrosis: A new concept of its pathophysiology. J Oral Maxillofac Surg 41: (1983) Wangerin K et al.: Zahnärtliche Chirurgie im bestrahlten Kiefer. Dtsch Zahnärztl Z 41: (1986)

11 Bisphosphonat-induzierte Kiefernekrosen Osteoradionekrose vs. Osteonekrose (Bisphosphonate) Ein bedeutender Unterschied zwischen beiden Erkrankungen liegt im Verhältnis des Befalls der Mandibula bzw. Maxilla Die Mandibula ist bei der Osteoradionekrose im Gegensatz zur Bisphosphonatenassoziierten Knochennekrose deutlich häufiger betroffen als die Maxilla Reuther T, et al.: Osteoradionecrosis of the jaws as a side effect of radiotherapy of head and neck tumor patients a report of a thirty year retrospective review. Int J Oral Maxillofac Surg 32: (2003) In einer Übersichtsarbeit betrug das Verhältnis der Osteoradionekrose zwischen Mandibula und Maxilla 24:1 Perrier M, Moeller P: L ostéoradionécrose: Une revue de la littérature. Schweiz Monatsschr Zahnmed 104: (1994) Grund: Fehlende Kollateralgefässe, dichtere Knochenstruktur und daraus resultierende schlechtere Vaskularisierung des UK

12 Topics Was sind Bisphosphonate? Wo werden Bisphosphonate eingesetzt? Bisphosphonat-induzierte Kiefernekrosen Konzepte zur Prävention /Therapie Neue Risiken / Antiresorptive Medikamente Konzepte zur Prävention/Therapie Da die Therapie von Osteonekrosen langwierig, invasiv und mit einer fraglichen Erfolgsaussicht versehen ist, muss die Prävention verbessert werden Hierzu könnte eine Einteilung der Patienten unter Bisphosphonatentherapie in 2 Risikogruppen hilfreich sein (Abu-Id et al. 2006): 1. Hochrisikopatienten mit intravenöser Bisphosphonattherapie und zusätzlicher Chemo-, Strahlen- oder Kortikosteroidtherapie 2. Niedrigrisikopatienten mit oraler Bisphosphonattherapie ohne begleitende Chemo-, Strahlen- oder Kortikosteroidtherapie Abu-Id MH, Açil Y, Gottschalk J, Kreusch T: Bisphosphonateassoziierte Osteonekrose des Kiefers. Mund Kiefer Gesichtschir 10: (2006)

13 Bisphosphonate & Implantate 1. Hochrisikopatienten mit intravenöser Bisphosphonattherapie und zusätzlicher Chemo-, Strahlenoder Kortikosteroidtherapie Kontraindikation für orale Implantate! Scully C, Madrid C, Bagan, J: Dental endosseous implants in patients on bisphosphonate therapy. Implant Dentistry 2006;15: Niedrigrisikopatienten mit oraler Bisphosphonattherapie ohne begleitende Chemo-, Strahlen- oder Kortikosteroidtherapie Kontraindikation für orale Implantate? Bisphosphonate & Implantate Wie steht es mit der Evidenz zum Thema Bisphosphonate, Implantatchirurgie und Langzeiterfolg? Keine Daten zu Bisphosphonaten i.v. und Implantaten, d.h. zu Komplikationen intra- & postoperativ sowie Langzeiterfolg von Implantaten Die Frage ist aber auch, was mit bereits inserierten Implantaten bei Patienten unter i.v. Bisphosphonattherapie passiert, z.bsp. bei einer manifesten Periimplantitis

14 82-jährige Patientin mit multiplem Myelom (Diagnose:2007) Implantate wurden in den 90er Jahren inseriert (OK & UK) Patientin seit 2007 unter Zoledronat/Zometa i.v

15 : -Verlust Implantat 45 -Hypästhesie UK re : -Schmerzen OK li -Beginnende Sinusitis Bisphosphonate i.v. & Implantate -54-jährige Frau -Mamma-Ca mit ossären Metastasen -Zometa für 2 Jahre (i.v.)

16 Bisphosphonate i.v. & Implantate Orale Bisphosphonate & Implantate Wie steht es mit der Evidenz zum Thema Bisphosphonate, Implantatchirurgie und Langzeiterfolg? Bei den oralen Bisphosphonaten ist die Datenlage begrenzt, es gibt aber einige Studien, v.a. retrospektive Analysen des Patientenpools grösserer Kliniken For bisphosphonate therapy and implant surgery, the duration and the dosage of the medication, as well as the type of the bisphosphonate are reported to play an important role in a potential bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws. There is not enough data to estimate risk for oral bisphosphonates in the context of implant therapy with only three retrospective and one prospective clinical study available. ITI CC 2008

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18 Orale Bisphosphonate & Implantate Fazit: Orale Bisphosphonate, Implantatchirurgie und Langzeiterfolg Orale Bisphosphonate (v.a. bei Osteoporose) gelten nicht als Kontraindikation zur Implantation Bisher konnte keine erhöhte Osteonekroseinzidenz im Zusammenhang mit einer Implantation aufgezeigt werden Dennoch sollten Patienten, im Hinblick auf die noch dürftige Datenlage, über diese mögliche Komplikation aufgeklärt werden (informed consent) Zu beachten gilt es auch die Dauer der Therapie (kumulative Dosis) Ab 5 Jahren oraler Bisphosphonattherapie gibt es kritische Stimmen

19 Topics Was sind Bisphosphonate? Wo werden Bisphosphonate eingesetzt? Bisphosphonat-induzierte Kiefernekrosen Konzepte zur Prävention /Therapie Neue Risiken / Antiresorptive Medikamente Neuer Risikofaktor: antiresorptive Medikamente Denusomab Xgeva / Prolia

20 Neuer Risikofaktor: antiresorptive Medikamente 1. Prolia Behandlung von Männern / Frauen bei Osteoporose mit hohem Frakturrisiko 60 mg als subkutane Injektion (Arm / Oberschenkel/ Abdomen) einmal alle 6 Monate 2. Xgeva Prävention von skelettalen Komplikationen bei Patienten mit ossären Metastasen / Therapie Riesenzelltumoren des Knochens 120 mg als subkutane Injektion (Arm / Oberschenkel/ Abdomen) alle 4 Wochen