Begünstigen Antidepressiva die Suizidalität und die Suizidrate von Depressiven?

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1 PRAXIS Schweiz Med Forum 2007;7: Begünstigen Antidepressiva die Suizidalität und die Suizidrate von Depressiven? Josef Hättenschwiler a, Pierre Baumann b, Martin Hatzinger c, Paul Höck d, Edith Holsboer-Trachsler c, Martin Jost e, Rico Nil f, Fritz Ramseier g, Erich Seifritz h, Daniele Zullino i, Jules Angst a a Psychiatrische Universitätsklinik, Zürich, b Centre de Neurosciences psychiatriques, CHUV, Lausanne, c Universitäre Psychiatrische Kliniken, Basel, d Privatpraxis, Zug, e Privatpraxis, Meilen, f Medical Director Lundbeck (Schweiz) AG, Glattbrugg, g Psychiatrische Dienste des Kantons Aargau, Klinik Königsfelden, Brugg, h Sanatorium Kilchberg und Universitäre Psychiatrische Dienste, Bern, i Institutions universitaires de psychiatrie, Service d abus des substances, Genève Quintessenz Depressionen sind schwere Erkrankungen mit negativen Auswirkungen auf psychische, körperliche und soziale Funktionen. Sie treten gelegentlich schon bei Kindern, oft aber bei Jugendlichen auf. Suizidalität ist ein lebensbedrohliches Symptom vieler Depressionen. Die meisten Suizidversuche und Suizide gehen auf das Konto einer fehlenden oder unzureichenden Behandlung. Die beste Suizidprophylaxe ist eine frühzeitige Diagnosestellung und eine angemessene Behandlung der depressiven Episode. Es ist wissenschaftlich belegt, dass Antidepressiva depressive Episoden zum Abklingen bringen und das Rückfallrisiko vermindern. Sowohl die Antriebssteigerung im Rahmen der Besserung als auch Nebenwirkungen der modernen Antidepressiva in der Anfangsphase (v.a. während der ersten ein bis zwei Monate) können suizidale Symptome fördern, führen aber nicht vermehrt zu Suiziden. Suizidale Impulse lassen sich durch eine kurzfristige Behandlung von Unruhe, Anspannung, Angst und Schlaflosigkeit mittels Benzodiazepinen verringern. Da Antidepressiva erst nach einer bis zwei Wochen stimmungsaufhellend wirken, müssen Betroffene in dieser Zeit engmaschig überwacht und betreut werden. Dasselbe gilt auch für eine allein oder in Kombination durchgeführte Psychotherapie. Gemäss neuesten Analysen sieht die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) keinen Grund zum Verbot selektiver Serotoninwiederaufnahme-Hemmer (SSRIs) bei der Behandlung von Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen. Die Anwendung von Antidepressiva bei Kindern und Jugendlichen hat erst nach sorgfältiger Indikationsstellung und nach der Evaluation anderer Möglichkeiten zu erfolgen, bleibt aber eine wichtige Therapieoption. Eine antidepressive Therapie bei Kindern und Jugendlichen erfolgt durch den Spezialisten und soll bei schwerer Suizidalität in der Einstellungsphase, insbesondere nach früheren Suizidversuchen, im stationären Rahmen erfolgen. Eine Nichtbehandlung einer Depression ist der grösste Risikofaktor für Suizid. Eine unsachlich und einseitig geführte Diskussion darf nicht dazu führen, dass Depressiven die oftmals lebensrettende Behandlung mit Antidepressiva vorenthalten wird. Einleitung Depressionen gehören zu den häufigsten Erkrankungen überhaupt. Abhängig von Schweregrad und Risikofaktoren sterben ungefähr 4 bis 15% der Patienten mit einer unipolaren Depression durch Suizid [1]. Zur Behandlung mittelschwerer und schwerer Depressionen empfehlen wissenschaftliche Richtlinien Antidepressiva, weil diese nachweislich zu einer Besserung der Depression und einer Abnahme der Suizidraten führen [2 5]. Diskutiert wird, ob Antidepressiva insbesondere Serotoninwiederaufnahme-Hemmer (SSRIs) und andere moderne Antidepressiva bei Kindern und Jugendlichen eine erhöhte Suizidalität (Suizidgedanken, Suizidversuche, Suizide) auslösen [6 8]. Seit Mai 2003 sind den Zulassungsbehörden in Grossbritannien (EMEA: European Agency for the Evaluation of Medicinal Products) [9] und den USA (FDA: Food and Drug Administration; Public Health Advisory) [10] Fälle bei Kindern und Jugendlichen bekannt, bei denen SSRIs insbesondere Paroxetin zu erhöhter Suizidalität führten. Daraufhin wurde in Grossbritannien das Kindes- und Jugendalter für Paroxetin zur Kontraindikation [9], während in den USA die Empfehlung ausgesprochen wurde, SSRIs mit Ausnahme von Fluoxetin nicht bei Jugendlichen einzusetzen [11]. Berichte, die auf eine mögliche Zunahme suizidaler Symptome auch bei Erwachsenen hindeuten, haben zu einer erheblichen Verunsicherung geführt. Im Mai 2007 hat die FDA empfohlen, in den Fachinformationen von Antidepressiva auf ein erhöhtes Risiko von Suizidgedanken und Suiziden nicht nur bei Kindern und Jugendlichen, sondern auch bei jungen Erwachsenen unter 24 Jahren hinzuweisen. Allerdings wird festgehalten, dass das Risiko für Erwachsene über 24 Jahre nicht erhöht und für die Altersgruppe über 65 Jahre vermindert sei. Ausserdem erfolgt der Hinweis, dass Depressionen und andere psychische Erkrankungen selbst mit einem erhöhten Suizidrisiko verbunden sind und deren Nichtbehandlung die grösste Gefahr darstellt [12]. Ziel dieser Arbeit ist es, den aktu- CME zu diesem Artikel finden Sie auf S. 751 oder im Internet unter

2 PRAXIS Schweiz Med Forum 2007;7: Summary Do antidepressants increase the risk of suicidality and suicide in depressives? Depression is a serious illness with negative impacts on psychological, physical and social functioning. Although depression is fairly prevalent in adolescents, it sometimes already occurs in childhood. Suicidality is a life-threatening symptom of many depressive episodes. Non-treatment and inadequate treatment of depression are the most common causes of suicide or attempted suicide. The best prophylaxis against suicide is early diagnosis and treatment of the depressive episode. There is strong scientific evidence that antidepressants (AD) are an effective treatment for acute phases of depression and in reducing the risk of relapses and recurrences. Antidepressant drug treatment should be accompanied by psychosocial treatment. Increased drive as a therapeutic drug effect and nervousness as an adverse drug effect may worsen the risk of suicidal thoughts and behaviour during initial treatment (usually the first one or two months). However, there is no increased risk of committing suicide. Suicidal tendencies can be effectively reduced through short-term treatment with benzodiazepines to treat agitation, irritability, anxiety and insomnia. Since antidepressants are only effective after one to two weeks, patients must be very carefully monitored and cared for during the early phases of treatment. The same caution applies to psychotherapy as monotherapy or in combination with medication. According to a recent analysis the FDA sees no reason for discouraging AD treatment in children, adolescents and young adults aged 18 to 24 years. The use of antidepressants in the above age groups should only be considered after other psychosocial measures have proved ineffective, though it remains an important option in juvenile depression. Patients with juvenile depression must be cared for by a specialist. In the initial phases of treatment, inpatient treatment should be considered in the presence of severe symptoms of suicidality or a history of suicide attempts in the past. We must be aware that non-treatment of depression is the major risk factor for suicide, and that negative public views on antidepressants should not discourage their proper use. ellen Stand der wissenschaftlichen Diskussion zusammenzufassen und zu kommentieren. Suizidalität und Suizid aus epidemiologischer Sicht Suizide sind weltweit ein grosses Problem, das mit den soziokulturellen Bedingungen und deren Veränderungen in einer Wechselbeziehung steht. In der Schweiz sind in den letzten 25 Jahren die standardisierten Sterbeziffern für Suizide mit leichten Schwankungen deutlich gesunken. Diese Abnahme von ungefähr 25 auf etwa 17 Suizide pro pro Jahr findet sich bei Männern und Frauen [13]. Retrospektive Untersuchungen von Suiziden (auch als «psychologische Autopsiestudien» bezeichnet) haben gezeigt, dass die meisten Suizide angekündigt wurden und dass 90% auf psychische Erkrankungen (60% Depressionen) zurückzuführen waren. Die Mehrheit der Suizidopfer war nicht oder nicht adäquat antidepressiv behandelt worden [14]. Eine Zürcher Langzeitstudie [15] ergab, dass die Suizidrate bei unbehandelten Depressiven dreimal höher war als bei behandelten und dass unipolar Depressive häufiger Suizid begingen als Bipolare. Die Zahl der Suizidversuche waren bei bipolaren Störungen aber häufiger als bei unipolaren [15, 16]. Diese Resultate weisen darauf hin, dass Suizidalität und deren Folgen sich sehr unterschiedlich zeigen können und dass man zwischen Suizidgedanken, Suizidversuchen und Suiziden unterscheiden muss. Die Risikofaktoren für Suizidversuche und Suizide bei Depressiven sind sehr ähnlich. Die wichtigsten sind [17, 18]: Weibliches Geschlecht (Suizidversuche), männliches Geschlecht (Suizide) Suizide/Suizidversuche in der Familie Aggressivität und Impulsivität Schweregrad der Depression Hoffnungslosigkeit Suizidgedanken Frühere Suizidversuche Psychiatrische Hospitalisation in jüngster Vergangenheit Aktuelle Stressoren (Lebensereignisse) Psychiatrische Komorbidität Alkohol- und Drogenkonsum Antidepressiva und Suizidalität/ Suizide bei Erwachsenen Die Frage, ob Antidepressiva das Risiko für suizidales Verhalten und Suizide erhöhen, soll anhand der aktuellen Literatur bezüglich direkter (Datenbasen klinischer Studien) und indirekter Evidenz (pharmakoepidemiologische Studien) überprüft werden. Direkte Evidenz Nach einer Analyse der FDA-Registrierungsdaten von neun verschiedenen Antidepressiva kam es unter behandelten Depressiven zu 77 Suiziden. Dabei zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen SSRIs, anderen Antidepressiva und Plazebo [19]. Eine neue Analyse der FDA-Daten von Hammad et al. [20] konzentrierte sich ausschliesslich auf kontrollierte Studiendaten, schloss jedoch neben Depressionen auch alle Angststörungen ein. In den 207 Depressionsstudien mit Patienten ereigneten sich 21 Suizide mit einer Suizidrate (rate ratio [RR]: basierend auf den Suizidraten pro Patientenjahre) unter aktiver Behand-

3 PRAXIS Schweiz Med Forum 2007;7: lung (im Verhältnis zur Behandlung mit Plazebo) von 1,07 (Vertrauensintervall [CI]: 0,1 63,4) und zeigte, dass die Behandlung mit Antidepressiva die Suizidrate nicht erhöht. In den 44 Studien mit Patienten mit Angsterkrankungen kam es zu zwei Suiziden. Die entsprechend geschätzte Suizidrate unter SSRIs versus Plazebo betrug hier 0,9 (CI: 0 71,4). Eine Metaanalyse von Fergusson et al. [21] unter Einschluss von 345 Doppelblindstudien mit SSRIs mit Patienten zeigte eine erhöhte Rate von Suizidversuchen (odds ratio [OR]: 2,28; CI: 1,14 4,55) unter SSRIs, aber keine Zunahme der Suizide (OR: 0,95; CI: 0,24 3,78). Es war hinsichtlich der OR der Suizidversuche kein Unterschied zwischen SSRIs und Trizyklika feststellbar. In einer weiteren Metaanalyse von 477 kontrollierten Studien mit über Patienten fanden sich 16 Suizide; die OR von mit Antidepressiva Behandelten gegenüber jenen, die Plazebo erhalten hatten, lag bei 1,24 (95%-CI: 0,21 6,71) [22]. Insgesamt lassen diese Analysen nicht auf eine erhöhte Suizidrate unter einer Behandlung mit Antidepressiva schliessen, jedoch bestehen Hinweise auf eine erhöhte Zahl von Suizidversuchen. Einschränkend zu beachten ist, dass suizidale Patienten von den meisten klinischen Studien ausgeschlossen werden. Um statistisch schlüssige Aussagen liefern zu können, wären Daten von ungefähr zwei Millionen Patienten nötig [22]. Anhand von Versicherungsdaten untersuchten Simon et al. [23] das zeitliche Muster von Suiziden und Suizidversuchen. Diese Analyse von über depressiven Episoden ergab in allen Altersgruppen eine Abnahme der Suizidversuche von ungefähr 65 unmittelbar vor Behandlungsbeginn auf 10 pro eine Woche nach dem Therapiebeginn mit Antidepressiva. Für eine suizidverhütende Wirkung medikamentöser Langzeitbehandlungen gibt es seit längerer Zeit klare Belege, namentlich für Lithium und Clozapin (bei Schizophrenie) sowie für Tri- und Tetrazyklika bei unipolaren Depressionen [15, 24, 25]. Kombinationsbehandlungen mit Stimmungsstabilisatoren (Lithium, Valproat, Lamotrigin, Carbamazepin) scheinen besonders suizidpräventiv zu sein [15]. Indirekte Evidenz In Schweden wurden bei allen Suizidopfern der Jahre 1992 bis 2000 Blutanalysen durchgeführt. Lediglich in 20% der Fälle konnten im Blut Antidepressiva nachgewiesen werden [26]. Ferner wurde in mehreren Ländern eine Korrelation zwischen den steigenden Verschreibungsraten von Antidepressiva (insbesondere von SSRIs) und den sinkenden Suizidraten festgestellt [13, 14]. Daraus lässt sich zwar kein Kausalzusammenhang ableiten, die Feststellung ist jedoch mit der Annahme einer Suizidzunahme durch Antidepressiva kaum zu vereinbaren. Spezifische Ausbildungsprogramme für praktische Ärzte auf der schwedischen Insel Gotland führten dazu, dass die Zahl der Suizide bei Frauen durch antidepressive Behandlungen deutlich vermindert werden konnte [27, 28]. In einer dänischen Studie von 1995 bis 1999 wurde bei Patienten, denen Antidepressiva verschrieben worden waren und die ihr Rezept eingelöst hatten, eine stärkere Abnahme der Suizidhäufigkeit beobachtet als bei Kontrollpersonen. Es fand sich ferner eine direkte Korrelation zwischen der Zahl der Verschreibungen und der Anzahl eingelöster Rezepte pro Individuum sowie der Abnahme der Suizide [29]. Eine weitere Auswertung der Daten von 1995 bis 2000 ergab unter Langzeitbehandlung mit Antidepressiva im Vergleich zu Depressiven ohne antidepressive Therapie eine signifikante Abnahme der Suizidrate [30]. In die gleiche Richtung weisen die Resultate der finnischen Studie von Korkeila et al. [31], in der zwischen 1994 und 2001 die Suizidraten mit der Anzahl eingelöster Rezepte für Antidepressiva verglichen wurden. Die finnische Kohortenstudie von Tiihonen et al. [32] beobachtete nichtpsychotische Patienten über eine mittlere Zeitspanne von 3,4 Jahren (median), nachdem sie wegen eines Suizidversuchs zwischen 1997 und 2003 stationär behandelt worden waren. Während der Studiendauer kam es zu 602 Suiziden, 7136 Suizidversuchen, die zu Hospitalisationen führten, und zu 1583 nicht durch einen Suizid bedingten Todesfällen. Die Gruppe der Patienten, die eine antidepressive Behandlung erhalten hatten, zeigte ein erhöhtes Risiko für Suizidversuche, aber gleichzeitig ein vermindertes Risiko für Suizide wie auch für nicht durch Suizid bedingte Todesfälle. Das Ergebnis, dass Antidepressiva (v.a. SSRIs) mit einer deutlichen Verminderung der Gesamtmortalität verbunden waren (RR: 0,59; 95%-CI: 0,49 0,71; p <0,001), bringen die Autoren vor allem mit einer Abnahme kardiovaskulär und zerebrovaskulär bedingter Todesfälle in Verbindung. In der gesamten Kohorte war allerdings Fluoxetin mit dem geringsten Suizidrisiko (Verminderung um 48%) assoziiert (RR: 0,52; 95%-CI: 0,3 0,93). Dabei kam es zu 6,7 Todesfällen pro 1000 Personenjahre gegenüber 11 ohne antidepressive Medikation. Unter Venlafaxin hingegen war das Suizidrisiko um 61% erhöht (RR: 1,61; 95%-CI: 1,01 2,57), was 22,5 Todesfällen pro 1000 Personenjahre entspricht. Die Resultate der 10- bis 19jährigen entsprachen denjenigen der gesamten Studiengruppe, einzig unter Paroxetin war das Todesrisiko erhöht (RR: 5,44; 95%-CI: 2,15 13,7; p <0,001). Diese Ergebnisse müssen hinsichtlich Suiziden/Suizidversuchen kritisch beurteilt werden, da die verschiedenen Gruppen bezüglich des Schweregrades der Erkrankung wahrscheinlich nicht direkt verglichen werden können.

4 PRAXIS Schweiz Med Forum 2007;7: Antidepressiva und Suizide bei Kindern und Jugendlichen Obwohl die Suizidrate deutlich geringer ist als bei Erwachsenen, gehören Suizide in der westlichen Welt bei Jugendlichen zu den häufigsten Todesursachen [33]. Depressionen vor dem zehnten Lebensjahr sind mit einer Prävalenz von unter 1% selten. Zwischen dem 10. und 14. Lebensjahr liegt sie bei 2 bis 6%. In der Pubertät gleichen sich die Prävalenzraten denen des Erwachsenenalters an. Die depressive Symptomatik bei Kindern unterscheidet sich oft erheblich von derjenigen bei Erwachsenen. Während bei Depressionen Erwachsener Symptome wie gedrückte Stimmung, Freudlosigkeit, Interessenverlust, Verminderung von Aktivität und Antrieb sowie Schlafstörungen im Vordergrund stehen, fallen Kinder eher durch Stimmungslabilität, erhöhte Irritierbarkeit, geringe Frustrationstoleranz, Impulsdurchbrüche und autodestruktives Verhalten auf. Weitere im Kindesalter charakteristische Symptome sind Schulversagen, unklare Schmerzzustände oder auch Symptome wie Enuresis oder Enkopresis. Das Erkennen von Suizidgedanken ist oftmals schwierig [34]. Die Rezidivraten depressiver Episoden sind bei Jugendlichen sehr hoch und betragen 12% nach einem Jahr, 54% nach drei Jahren und 69% nach sieben Jahren [35]. Ein früher Beginn einer depressiven Erkrankung gilt für den weiteren Verlauf als prognostisch ungünstig. Neuere Untersuchungen von Behandlungen mit Antidepressiva bei Kindern und Jugendlichen weisen auf eine leichte Erhöhung von suizidalen Symptomen, nicht aber von Suiziden hin. Für verschiedene Antidepressiva konnte deren Wirksamkeit gegenüber Plazebo nicht eindeutig belegt werden. Darüber hinaus wurde suizidales und aggressives Verhalten bei Kindern unter Antidepressiva, insbesondere unter SSRIs, häufiger beobachtet als unter Plazebo [36]. Suizidalität wurde in diesen Studien so definiert, dass nicht nur Suizidgedanken und Suizidversuche dazu zählten, sondern auch selbstverletzendes und aggressives Verhalten. Auch hier soll die Prüfung der Datenlage erneut nach direkter und indirekter Evidenz erfolgen. Direkte Evidenz Wohlfahrth et al. [37] führten eine Metaanalyse aller 22 kontrollierten Antidepressivastudien bei Kindern durch, die der EMEA (European Agency for the Evaluation of Medicinal Products) eingereicht worden waren. Sie fanden in den Studien von über 4000 depressiven Kindern in den Jahren 1984 bis 2002 keinen Suizid, aber eine signifikante Erhöhung von Suizidalitätssymptomen um den Faktor 1,67 und in den Studien über Angsterkrankungen eine nichtsignifikante Erhöhung um den Faktor 1,33. Eine analoge Metaanalyse wurde mit Daten der FDA auf der Basis von 24 Studien an 4582 Patienten mit SSRIs durchgeführt [20, 38]. Auch diese Auswertung ergab keine Suizide. Es konnte jedoch eine Induktion von Suizidgedanken nachgewiesen werden. Diese waren unter antidepressiver Medikation um den Faktor 1,66 signifikant häufiger. Dies bedeutet, dass auf 100 depressive Kinder im Rahmen der Behandlung mit einem SSRI drei zusätzliche Fälle mit Suizidgedanken auftreten. Auch wenn die Resultate beider Metaanalysen zur Vorsicht bei der Anwendung von Antidepressiva bei Kindern und Jugendlichen aufrufen, sieht die FDA aufgrund ihrer Daten keinen Grund zum Verbot von SSRIs bei der Behandlung von Kindern und Jugendlichen [38]. Die Metaanalyse von Dubicka et al. [39], die neuere Antidepressiva einschloss (SSRI plus Venlafaxin, Mirtazapin), fand bei Jugendlichen in 4,8% der Fälle (71/1487) ein kurzfristig leicht erhöhtes Risiko für suizidales Verhalten (nicht aber für Suizide), während dieses Phänomen unter Plazebo lediglich in 3% der Fälle (38/1254) auftrat. Dies entspricht einer Risikoerhöhung unter Antidepressiva von 70%. Aussagen über einzelne Präparate sind wegen der kleinen Fallzahlen nicht möglich [39]. In der TADS-Studie (Treatment of Adolescent Depression Study) [40] wurden 439 Jugendliche im Alter zwischen 12 und 17 Jahren in einem vierarmigen, randomisierten Design (Plazebo, Kognitive Verhaltenstherapie [KVT] allein, Fluoxetin allein, KVT kombiniert mit Fluoxetin) untersucht. Die Kombination war signifikant wirksamer als Plazebo, Fluoxetin oder KVT allein. Es grenzten sich allerdings weder Fluoxetin allein noch KVT allein signifikant von Plazebo ab. Diese Studie war die erste, die suizidale Ereignisse prospektiv erfasste. Suizidgedanken waren zum Zeitpunkt des Studieneinschlusses bei 29% der Patienten vorhanden und klangen in allen vier Behandlungsgruppen signifikant ab. Die Kombination von Fluoxetin und KVT führte zur stärksten Reduktion der Suizidgedanken (p = 0,02). Sieben Teilnehmer (1,6%) von 439 Patienten (1,6%) unternahmen während der Studie einen Suizidversuch, zu einem Suizid kam es hingegen nicht. Die bisher umfassendste Metaanalyse von Bridge et al. [41], die 27 kontrollierte Studien zu Depressionen, Zwangs- und Angststörungen bei Jugendlichen einschloss, zeigt nun, dass das Risiko für die Induktion von Suizidgedanken und Suizidversuchen unter Antidepressiva geringer ist, als bisher angenommen worden war. Es kam zu keinem Suizid, doch hatten jene, die mit Antidepressiva behandelt wurden, ein geringes, aber statistisch signifikant erhöhtes Risiko für suizidale Gedanken und suizidales Verhalten von 0,7% (number needed to harm: 143), also einen deutlich geringeren Wert als die von der FDA früher ermittelten 2%. Antidepressiva waren im Vergleich zu Plazebo bei Jugendlichen wirksam

5 PRAXIS Schweiz Med Forum 2007;7: gegen Depressionen (61 vs. 50%), Zwangsstörungen (52 vs. 32%) und Angststörungen (69 vs. 39%). Ihre Wirkung auf die Depressionen war somit am geringsten, jene auf die Angststörungen am stärksten. Die Autoren vertreten die Ansicht, dass die FDA-Warnungen die Ärzte nicht davon abhalten sollten, Antidepressiva bei Kindern und Jugendlichen vorsichtig und unter gutem Monitoring als eine der Behandlungsoptionen der ersten Wahl einzusetzen. Trotz einer geringen, jedoch deutlich altersabhängigen Wirkung sei das Nutzen-Risiko- Verhältnis positiv [41]. Unter den verschiedenen Substanzen ist für Fluoxetin die Wirksamkeit bei der Akutbehandlung und für die Rückfallprophylaxe depressiver Episoden bei Kindern und Jugendlichen am besten belegt [40, 41], gefolgt von Citalopram und Sertralin. Die Wirksamkeitsnachweise sind deutlicher für Jugendliche als für Kinder, möglicherweise weil die Diagnosestellung bei Kindern schwieriger ist [42]. Die Suizidrate unter einer Behandlung mit Fluoxetin [43] und Citalopram war nicht erhöht [44]. Für Kinder und Jugendliche wurden verschiedene Antidepressiva auch bei Zwangs- und Angststörungen untersucht. Eine vor zwei Jahren publizierte Metaanalyse zu Zwangsstörungen belegte die Wirksamkeit von Paroxetin, Fluoxetin, Fluvoxamin, Sertralin und Clomipramin. Eine erhöhte Suizidalität in der Verumgruppe wurde nicht gefunden [45]. Auch bei Angststörungen konnten die SSRIs ihre Wirksamkeit im Kindesund Jugendalter unter Beweis stellen [44 48], ohne dass die Suizidalität erhöht gewesen wäre. Indirekte Evidenz Die Annahme, dass Antidepressiva das Suizidrisiko eher senken als erhöhen, wird durch epidemiologische und toxikologische Daten gestützt. In den letzten 20 Jahren wurde in über 15 Ländern eine Abnahme der Suizidrate bei Jugendlichen zwischen 15 und 24 Jahren beobachtet. In der gleichen Altersgruppe kam es zu einer signifikanten Zunahme der Antidepressivaverschreibungen vor allem von SSRIs [43]. In den Ländern mit der grössten Verschreibungszunahme und -dichte zeigte sich nicht nur die stärkste Reduktion von Suiziden, sondern auch die tiefste Suizidrate, und zwar sowohl bei Jugendlichen als auch bei Erwachsenen [31, 49, 50]. Diese Resultate wurden durch Gibbons et al. [51] bestätigt. Untersucht wurden alle Suizidereignisse der 5- bis 14jährigen in den USA zwischen 1996 und Es zeigte sich ein indirekter Zusammenhang zwischen der Häufigkeit von SSRI-Verschreibungen und Suiziden. Die Regionen, in denen am häufigsten SSRIs verschrieben wurden, hatten die tiefste Suizidrate (0,7 pro ), jene mit der zweittiefsten Verschreibungsrate die höchste (1,7 pro ). Diese Befunde werden durch eine toxikologische Studie aus Schweden von Isacsson et al. [26] ge- stützt. Dabei wurden über viele Jahre systematisch bei allen Suizidfällen toxikologische Untersuchungen auf Antidepressiva durchgeführt (n = ) und mit Todesfällen durch Unfall und Krankheit aus derselben Zeitspanne verglichen (n = 26422). Bei den unter 15jährigen kam es zu 52 Suiziden. Lediglich bei sieben Suizidopfern waren Antidepressiva nachweisbar (Trizyklika: 5; Venlafaxin: 1; Mianserin: 1; SSRIs: keine). Bei keinem Suizidopfer wurden SSRIs nachgewiesen, obwohl SSRIs in dieser Altersgruppe am häufigsten zur Anwendung kamen. Nur 13 von 326 jugendlichen Opfern im Alter von 15 bis 19 Jahren waren antidepressiv behandelt worden (SSRIs: 6; andere Antidepressiva: 7). Dies erlaubt die Aussage, dass während acht Jahren in Schweden bei keinem Menschen, der jünger als 15 Jahre alt war, SSRIs als suizidinduzierender Faktor in Frage kamen [42, 52]. Bei den 15- bis 19jährigen zeigten mit SSRIs behandelte Patienten ein geringeres relatives Risiko für Suizid als Patienten, die ein Nicht-SSRI eingenommen hatten. Andere Untersuchungen haben belegt, dass bei über 80% der depressiven Jugendlichen, denen Antidepressiva verschrieben wurden und die Suizid begangen hatten, post mortem kein Medikament nachweisbar war [53]. Jick et al. [8] haben anhand der UK General Practice Database für die Jahre 1993 bis 1999 untersucht, wie sich die Suizidalität (suizidales Verhalten, Suizide) bei 10- bis 19jährigen unter Behandlung mit verschiedenen Antidepressiva darstellte. Verglichen wurden die Trizyklika Dothiepin und Amitriptylin sowie die SSRIs Fluoxetin und Paroxetin. Die Autoren fanden eine Häufung von Suizidgedanken und Suizidversuchen im ersten Behandlungsmonat (keine Suizide), insbesondere während der ersten neun Tage, ohne signifikante Unterschiede zwischen den Substanzen. In einer dänischen Studie wurde die Suizidhäufigkeit von 2569 Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren, die von 1995 bis 1999 mit SSRIs behandelt worden waren, mit einer alters- und geschlechtskontrollierten Vergleichsstichprobe von gesunden, nichtbehandelten Personen verglichen. Dabei fand sich keine signifikante Erhöhung der Suizide unter der Behandlung mit SSRIs [54]. Diese Zusammenhänge sind kein Beweis für eine suizidpräventive Wirkung von Antidepressiva. Sie sind aber nicht mit der Hypothese zu vereinbaren, dass Antidepressiva das Suizidrisiko erhöhen [42]. Ist selbstverletzendes Verhalten mit Suizidalität gleichzusetzen? Ob und wie in Depressionsstudien über Kinder und Jugendliche zwischen selbstverletzendem Verhalten und Suizidalität unterschieden wird, ist für deren Interpretation von entscheidender

6 PRAXIS Schweiz Med Forum 2007;7: Bedeutung. Selbstverletzendes, autoaggressives Verhalten beschreibt verschiedene Verhaltensweisen, bei denen sich Betroffene absichtlich Verletzungen zufügen. Es umfasst einfaches Hautritzen bis hin zu stärkeren Verletzungen mit dem Ziel des Spannungsabbaus. Selbstverletzendes Verhalten ist häufig, aber oftmals nicht Ausdruck von Suizidalität. In der letzten Dekade nahm selbstverletzendes Verhalten besonders bei weiblichen Jugendlichen zu. Diese Entwicklung wird bei männlichen Jugendlichen von einer Zunahme der Suizide begleitet [55]. Die Prävalenzrate von selbstverletzendem Verhalten bei Jugendlichen wird in westlichen Ländern auf 5 bis 9% geschätzt [56]. Dieses autodestruktive Verhalten wird als Risikofaktor für spätere Suizidversuche gewertet [57]. So lässt sich bei etwa 40 bis 50% der Suizidopfer eine Vorgeschichte mit selbstverletzendem Verhalten feststellen [58]. Unglücklicherweise schliesst im angelsächsischen Bereich der Begriff «self-harm» alle Suizidversuche mit ein. Deshalb ist es nicht erstaunlich, dass etwa 5% der Personen, die selbstverletzendes Verhalten zeigen, innerhalb von neun Jahren an einem Suizid sterben [59]. Risikofaktoren für selbstverletzendes Verhalten sind unter anderem Alter, weibliches Geschlecht, sozioökonomische Benachteiligung, sexuelle Orientierung, Depressionen, Substanzabhängigkeit, Angsterkrankungen und Persönlichkeitsstörungen [56, 60, 61]. Auslöser sind häufig Konflikte mit Eltern, Geschwistern und Freunden, Liebeskummer, Probleme in der Schule, körperliche Krankheiten, Störungen des Selbstwertgefühls sowie Depressionen und Substanzmissbrauch [62]. Diskussion Unipolare und bipolare Depressionen gehören zu den belastendsten und folgenschwersten Erkrankungen überhaupt. Sie treten nicht nur bei Erwachsenen, sondern häufig auch bei Kindern und Jugendlichen auf und sind dann mit einer besonders ungünstigen Prognose verbunden. Suizidalität ist ein häufiges Symptom depressiver Episoden und führt in Abhängigkeit von Schweregrad und Risikofaktoren in ungefähr 4 bis 15% der Fälle zu einem Suizid. Das Suizidrisiko ist gemäss mehreren Untersuchungen in der Akutphase und nach der Entlassung aus einer stationären Behandlung am höchsten [30, 63] und korreliert mit der Schwere der Depression sowie mit dem Ausmass von Schlafstörungen, Angstsymptomen, Pessimismus, Suizidgedanken und Wahnsymptomen. Eine frühzeitige Diagnose und eine adäquate Behandlung meist bestehend aus einer Kombination von Pharmakotherapie und Psychotherapie haben deshalb Priorität. In die Diskussion über den Nutzen und die Risiken einer Therapie mit Antidepressiva muss auch das Risiko einer «Nichttherapie» einfliessen. Zur Bewertung des Risikos einer unterlassenen Therapie können epidemiologische und toxikologische Daten (indirekte Evidenz) beigezogen werden. Konkret sind dies Blutanalysen für Antidepressiva nach Suiziden, die Häufigkeit von Antidepressivaverschreibungen sowie deren Korrelation mit den Suizidraten. Hierbei zeigt sich, dass sowohl erwachsene als auch jugendliche Suizidopfer meist nicht oder nur unzureichend medikamentös behandelt wurden. Hatte aber eine medikamentöse Behandlung mit Antidepressiva stattgefunden, war die Suizidversuchrate signifikant tiefer. So konnte die Studie von Simon et al. [23] mit über depressiven Episoden keinen Anstieg der Suizidversuche oder Suizide nach dem Behandlungsbeginn mit einem Antidepressivum zeigen. Die Rate der Suizidversuche war in der Woche vor dem Behandlungsbeginn in allen Altersgruppen am höchsten und verminderte sich kontinuierlich nach der Verschreibung eines Antidepressivums. Zur Bewertung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses einer Therapie mit Antidepressiva eignen sich Metaanalysen von kontrollierten Studien. Hier müssen die Daten von Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen separat bewertet werden. Während die Wirksamkeit von Antidepressiva bei Erwachsenen durch viele Studien bestätigt wurde, ist die Situation bei Kindern und Jugendlichen noch nicht genügend geklärt. Abgesehen von Fluoxetin ist kein modernes Antidepressivum verfügbar, dessen Wirksamkeit in zwei kontrollierten Studien für diese Altersgruppe belegt ist [30, 42, 43]. Für die Gruppe der trizyklischen Antidepressiva existieren bei Jugendlichen einerseits keine Wirksamkeitsbelege, andererseits ist das Risiko im Fall einer Intoxikation gegenüber neueren Substanzen sehr hoch. Die ACNP (American College of Neuropsychopharmacology) Task Force [43] hält in ihrem Bericht fest, dass andere Therapieformen, einschliesslich Psychotherapie, für Jugendliche nicht ausreichend verfügbar sind und den geforderten Wirksamkeitskriterien (wirksam in zwei kontrollierten Studien) nicht standhalten. Zusammenfassend kann festgehalten werden, dass Metaanalysen in keiner Altersgruppe eine erhöhte Suizidrate unter einer Behandlung mit Antidepressiva gezeigt haben, jedoch war bei Kindern und Jugendlichen die Rate von Suizidgedanken und Suizidversuchen geringfügig erhöht [41]. Dieser Trend lässt sich in abgeschwächter Form auch bei Erwachsenen beobachten. Obwohl in der wissenschaftlichen Diskussion der Eindruck entstanden ist, dass sich Trizyklika und SSRIs hinsichtlich Suizidalität (Suizidgedanken und Suizidversuche) unterscheiden, lässt sich dies in neueren Untersuchungen nicht bestätigen [8, 21, 22]. Betont werden muss aber, dass tri-

7 PRAXIS Schweiz Med Forum 2007;7: zyklische Antidepressiva erheblich toxischer sind und bei einem Suizidversuch eine ernste Gefahr darstellen [42]. Der Begriff der Suizidalität wurde in den verschiedenen Studien unterschiedlich definiert, auch waren die betreffenden Untersuchungen nicht spezifisch darauf ausgelegt, das Suizidrisiko zu überprüfen. Wie schon erwähnt, sind nicht alle Selbstverletzungen Suizidversuche, auch wenn sie als Prädiktoren für einen späteren Suizidversuch gelten. Trotz den grossen Patientenzahlen ist die Anzahl der suizidalen Ereignisse in den vorliegenden Studien zu klein [22], um statistisch schlüssige Aussagen zuzulassen. Ausserdem ist eine erhöhte Suizidalität aus ethischen Gründen ein Ausschlusskriterium bei randomisierten doppelblinden plazebokontrollierten Studien. Die Unsicherheit bezüglich der Wirkung von Antidepressiva bei Kindern besteht vor allem darin, dass bisher nur wenige Studien für diese Altersgruppe durchgeführt wurden. Dies dürfte nicht zuletzt auch auf eine allgemeine Zurückhaltung gegenüber einer antidepressiven Medikation bei Kindern zurückzuführen sein. Bei der Behandlung mit Antidepressiva muss generell beachtet werden, dass jede Behandlung besonders in den ersten Wochen engmaschig überwacht werden muss. dass die Wirksamkeit trizyklischer Antidepressiva bei Jugendlichen nicht belegt ist. dass trizyklische Antidepressiva ein viel höheres Intoxikationsrisiko haben als neuere Antidepressiva, die auch deshalb bei akuter Suizidalität vorzuziehen sind. dass SSRIs und trizyklische Antidepressiva in der frühen Behandlungsphase Suizidgedanken induzieren oder verstärken können. Es ist möglich, dass Nebenwirkungen moderner Antidepressiva wie Schlafstörungen, Erregung, Unruhe, Reizbarkeit und Wut oder ihre ungünstigen Auswirkungen auf unerkannte bipolare Störungen zu einem erhöhten Risiko für suizidale Handlungen führen [64]. dass schwer Depressive nur durch ihre Antriebslosigkeit an der Ausführung suizidaler Impulse gehindert sein können. Bei diesen Patienten kann der Beginn einer Therapie mit Antidepressiva eine Aktivitätssteigerung bewirken, die mitunter vorübergehend zu einer erhöhten Suizidalität führt. Dieses Risiko gilt generell für die erste Phase der Besserung, ob unter Antidepressiva, Psychotherapie oder infolge des Spontanverlaufs [65]. dass «Suizidalität» eine heterogene Gruppe von Gedanken und Verhaltensweisen umfasst. Das Spektrum reicht vom passiven Todeswunsch, von konkreten Suizidgedanken, selbstschädigenden Handlungen über parasuizidale Gesten bis hin zum Suizidversuch und zum Suizid. Diese Unterscheidung muss in der Diskussion über Suizidalität mit oder ohne Antidepressiva berücksichtigt werden. Denn die einzelnen Facetten der Suizidalität zeigen unterschiedliche relative Häufigkeiten zwischen den Krankheitsbildern (siehe z.b. unipolare und bipolare Störungen). dass es oft unmöglich ist, Suizidalität als Bestandteil der Grunderkrankung von Suizidalität als Nebenwirkung eines Antidepressivums zu unterscheiden [33]. Die Warnungen der FDA vom Oktober 2004 haben in den USA zu einer Abnahme der Verschreibungshäufigkeit von Antidepressiva bei Kindern und Jugendlichen von 18% innerhalb eines Jahres geführt [66]. Obwohl die Folgen daraus noch nicht definitiv feststehen, meldete das «Center for Disease Control and Prevention» für 2004 zum ersten Mal seit mehr als zehn Jahren eine Zunahme der Suizidraten bei Teenagern von 14%. In den Niederlanden stieg die Suizidrate in der gleichen Periode um 49% an [67]. Verschiedene Experten sind der Überzeugung, dass diese Entwicklung im Zusammenhang mit der Abnahme der Verschreibungshäufigkeit von Antidepressiva als Folge der FDA-Warnung steht [68]. Zusammenfassung Bei Erwachsenen ist sowohl die antidepressive als auch die einen Rückfall verhütende Wirkung von Antidepressiva belegt. Mit der Besserung der depressiven Episode kommt es meist zu einem Abklingen der suizidalen Gedanken und Impulse. Ein Beweis für diese suizidpräventive Wirkung von Antidepressiva konnte bisher nicht erbracht werden und wird sich aus methodischen Gründen auch fast nicht erbringen lassen [42]. Bei der Diskussion über Suizidalität muss zwischen Suiziden und Symptomen der Suizidalität (Suizidversuche, Selbstverletzungen, Suizidgedanken) unterschieden werden. Im Rahmen klinischer Studien sind Suizide sehr selten; gemäss FDA-Metaanalysen beträgt das absolute Risiko 0,01% [67]. Die meisten Suizide ereignen sich bei Depressiven, die nicht mit Antidepressiva behandelt worden sind. Dies gilt für Erwachsene, Jugendliche und Kinder. Die konsequente Behandlung von Depressionen ist daher von höchster Priorität. Daten aus vielen Ländern haben eindeutig gezeigt, dass bei einer vermehrten Verordnung von Antidepressiva die Suizidrate sinkt. Während in keiner Altersgruppe eine Evidenz für eine pharmakogen erhöhte Suizidrate besteht, beobachtet man bei Kindern und Jugendlichen eine Zunahme der Symptome der Suizidalität unter Antidepressiva, die gemäss der aktuellsten Metaanalyse von Bridge et al. [41], die noch mehr Studien einbezieht, deutlich geringer ist als bisher angenommen.

8 PRAXIS Schweiz Med Forum 2007;7: Dennoch haben in dieser Altersgruppe bei leichteren bis mittelschweren Fällen psycho- und familientherapeutische Massnahmen Vorrang. Die Indikationsstellung für eine Therapie mit Antidepressiva im Kindes- und Jugendalter bedarf einer sorgfältigen Nutzen-Risiko-Abwägung, einer guten Aufklärung über das Krankheitsbild und die Behandlung und einer engmaschigen Betreuung mit regelmässiger Einschätzung des Suizidrisikos. Die bei Erwachsenen bekannten Suizidprädiktoren wie Unruhe, Angst, Insomnie müssen auch bei Kindern beachtet und behandelt werden. Eine kurzgefasste praktische Anleitung zum Einsatz von Antidepressiva bei Jugendlichen und Kindern findet sich auch auf der Website der FDA [69]. Es ist wichtig, dass Erwachsene, Kinder und Jugendliche mit depressiven Störungen rechtzeitig und angemessen behandelt werden. Denn eine «Nichtbehandlung» führt mit hoher Wahrscheinlichkeit nicht nur zu einer Beeinträchtigung der persönlichen und beruflichen Entwicklung, zu verminderter Lebensqualität, erhöhter Chronifizierungsrate mit komplizierenden Folgeerkrankungen sowie zu erheblichen Gesundheitskosten, sondern auch zu einer Zunahme von Suizidversuchen und Suiziden. Danksagung Wir danken Herrn Prof. Dr. med. Max Stäubli, ehemaligem Chefarzt, Innere Medizin, Spital Zollikerberg, und Herrn Dr. med. Stefan Rennhard, Facharzt für Allgemeinmedizin FMH, Niederhasli, für die Durchsicht des Manuskripts und ihre wertvollen Hinweise. Korrespondenz: Dr. med. Josef Hättenschwiler Psychiatrische Universitätsklinik Lenggstrasse 31 CH-8032 Zürich Empfohlene Literatur Posner K, Oquendo MA, Gould M, Stanley B, Davies M. Columbia Classification Algorithm of Suicide Assessment (C-CASA): classification of suicidal events in the FDA s pediatric suicidal risk analysis of antidepressants. Am J Psychiatry. 2007;164: Hegerl U. Antidepressiva und Suizidalität. Nervenarzt. 2007; 78:7 14. Brent D. Antidepressants and suicidal behaviour: cause or cure? Am J Psychiatry. 2007;7: US Food and Drug Administration. FDA proposes new warnings about suicidal thinking, behaviour in young adults who take antidepressant medications. May 2, Available from: Simon GE, Savarino J. Suicide attempts among patients starting depression treatment with medications or psychotherapy. Am J Psychiatry. 2007;164: Gibbons RD, Brown CH, Hur K, Marcus SM, Bhaumik DK, Mann JJ. Relationship between antidepressants and suicide attempts: an analysis of the Veterans Health Administration data sets. Am J Psychiatry. 2007;164: Angst J, Angst F, Gerber-Werder R, Gamma A. Suicide in 406 mood-disorder patients with and without long-term medication: a 40 to 44 years follow-up. Arch Suicide Res. 2005;9(3): Isacsson G, Holmgren P, Ahlner J. Selective serotonin reuptake inhibitor antidepressants and the risk of suicide: a controlled forensic database study of suicides. Acta Psychiatr Scand. 2005;111: Søndergård L, Lopez AG, Andersen PK, Kessing LV. Continued antidepressant treatment and suicide in patients with depressive disorder. Arch Suicide Res. 2007;11(2): Tiihonen J, Lönnqvist J, Wahlbeck K, Klaukka T, Taanskanen A, Haukka J. Antidepressants and the risk of suicide, attempted suicide, and overall mortality in a nationwide cohort. Arch Gen Psychiatry. 2006;63: Hammad TA, Laughren TP, Racoosin J. Suicidality in paediatric patients treated with antidepressant drugs. Arch Gen Psychiatry. 2006;63: Dubicka B, Hadley S, Roberts C. Suicidal behaviour in youths with depression treated with new-generation antidepressants. Br J Psychiatry. 2006;189: March J, Silva S, Petrycki S, Curry J, Wells K, Fairbank J, et al. Fluoxetine, cognitive-behavioral therapy, and their combination for adolescents with depression. Treatment for Adolescents with Depression Study (TADS). Randomized controlled trial. JAMA. 2004;292: Bridge JA, Iyengar S, Salary CB, Barbe RP, Birmaher B, Pincus HA, et al. Clinical response and risk for reported suicidal ideation and suicide attempts in pediatric antidepressant treatment. A meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA. 2007;297: Friedman RA, Leon AC. Expanding the black box depression, antidepressants, and the risk of suicide. N Engl J Med. 2007;356: Das vollständige Literaturverzeichnis [1 69] finden Sie in der Onlineausgabe dieses Artikels unter

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