Irving Kirsch: Was ist falsch daran?

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1 Irving Kirsch: Was ist falsch daran? Jürgen Fritze Verband der privaten Krankenversicherung, Köln Deutsche Gesellschaft für Psychiatrie, Psychotherapie und Nervenheilkunde (DGPPN)

2 Mögliche Interessenkonflikte In den letzten 2 Jahren Honorare für Vorträge bzw. Beratertätigkeit von Boehringer Ingelheim, Wyeth, Janssen, Lundbeck, BMS, Lilly, Merz, AstraZeneca, GSK, Arzneimittelwerke Dresden, Pfizer Verband der privaten Krankenversicherung e.v. Deutsche Gesellschaft für Psychiatrie, Psychotherapie und Nervenheilkunde (DGPPN) Unentgeltliche Beratung von Selbsthilfeorganisationen

3 Antidepressiva 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% Verteilung der Antidepressiva-Verordnungen (DDD) zu Lasten der GKV (Arzneiverordnungsreport ) Johanniskraut (incl. Kombinationen) 3,3% Tranylcypromin 0,4% Moclobemid 0,2% Mianserin+Mirtazapin 10,6% Reboxetin 0,8% Duloxetin 2,2% Venlafaxin 7,3% SSRI 38,3% Trazodon 0,2% TCA+Maprotilin 36,8% Verteilung der Antidepressiva-Umsätze zu Lasten der GKV (Arzneiverordnungsreport ) 100% 80% 60% 40% 20% Johanniskraut (incl. Kombinationen) 1,8% Tranylcypromin 0,4% Moclobemid 0,2% Mianserin + Mirtazapin 13,6% Reboxetin 1,6% Duloxetin 5,8% Venlafaxin 18,6% SSRI 32,1% Trazodon 0,4% TCA+Maprotilin 25,5% 0% Jahr 0% Jahr

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9 Irving Kirsch kommentierte: given these results, there seems to be little reason to prescribe antidepressant medication to any but the most severely depressed patients, unless alternative treatments have failed.... patients should not change their treatment without speaking to their doctor. Other forms of treatment, including physical exercise, talking therapies and selfhelp books, could be considered for less severe cases.

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11 Selective Publication of Antidepressant Trials and Its Influence on Apparent Efficacy Turner et al. NEJM 358: January 17, 2008

12 Differenz der Responseraten (Besserung >50%) zwischen trizyklischem Antidepressivum (TCA) und Placebo in 32 Studien (nach Jahr des Studienbeginns geordnet). (Storosum et al. 2001)

13 Placebo Response in Studies of Major Depression Variable, Substantial, and Growing Walsh, Seidman, Sysko & Gould: JAMA. 2002;287: Proportion of Patients Assigned to Placebo, TCAs, and SSRIs responding (HAMD>50%) by Year of Publication Medication r=0.26 [CI ] P=0.02 Placebo r=0.45 [CI ] P<0.001

14 Venlafaxin versus Placebo

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24 Remission in Woche 8 (%) Frühe antidepressive Therapie: höhere Remissionsraten Mega-Analyse von 8 doppelblinden, randomisierten Studien (n=2.046) * Wochen > 52 Wochen *p< 0.01 vs placebo p< vs SSRI Dauer der depressiven Episode vor Behandlungsbeginn p < vs placebo p < 0.01 vs SSRI SSRIs: Fluoxetin, Paroxetin, Fluvoxamin SNRI: Venlafaxin Placebo (n=447) SSRIs (n=748) SNRI (n=851) Kelsey JE, Entsuah R. Int J Neuropsychopharmacol 2002;5(suppl 1):S207. Abstract P.4.W.031

25 Remission bestimmt Langzeit-Outcomes Relapse rate (%) *76 Response 25 Remission *p < Relapses innerhalb 15 Monaten bei Patienten mit (n=17) und ohne (n=40) Residualsymptome einer Depression (Remission = 17-item HAM-D 7) Paykel ES, et al. Psychol Med 1995;25:1171

26 Treating depression: the beyondblue guidelines for treating depression in primary care Pete M Ellis & Don A R Smith, MJA 2002; 176 (10 Suppl): S77-S83 Response (>50% improvement) Comparisons versus placebo Mild depression* Number of studies Number of patients Number needed to treat Absolute risk reduction SSRIs9, ,2 9.8% Problem-solving % Moderate depression* All TCAs ,7 21.2% All SSRIs10,13-21, ,5 18.2% SNRIs (eg, venlafaxine) 28, ,8 21.0% NARIs (eg, reboxetine) ,7 21.1% NaSSAs (eg, mirtazapine)12,44, ,1 24.2% Serotonin (5-HT2) antagonists (eg, nefazodone)22,24,26, ,4 18.5% Cognitive behaviour therapy23, ,4 18.7%

27 Remission, dropouts, and adverse drug reaction rates in major depressive disorder: a meta-analysis of head-to-head trials Machado M, Iskedjian M, Ruiz I, Einarson TR, Curr Med Res Opin 2006 Sep; 22(9) :

28 Meta-Analysis of all known randomized clinical trials comparing venlafaxine and SSRIs Thase et al., Am Coll Clin Pharmacy 2005

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30 Venlafaxin: Remission vs. SSRIs 0600B (1.20, 4.63) 0600B (0.56, 1.78) 0600A (0.70, 3.21) Costa e Silva (0.60, 1.65) 34 Studien mit Patienten NNT=19 Tylee (0.63, 1.77) Schatzberg 1.80 (0.97, 3.35) Rudolph (0.97, 3.67) Geerts (0.91, 3.78) Tzanakaki (0.53, 2.87) Figueira (0.52, 3.40) 0600B (0.83, 2.61) 0600B (1.28, 8.25) Ballus (0.47, 3.14) McPartlin (0.68, 1.63) Poirier (1.06, 6.68) Mehtonen (0.94, 3.88) Sir (0.37, 1.39) 0600B (0.80, 1.57) Zanardi (0.05, 2.44) Bielski (0.43, 1.52) Montgomery (0.57, 1.64) 0600B (0.72, 1.62) Pooled Fixed Exact 1.24 (1.10, 1.40) Pooled Full Random 1.27 (1.11, 1.49) Freemantle et al., submitted

31 Patienten-Relevanz: Maße der Evidenz-basierten Medizin Absolute Risikoreduktion (ARR) Relative Risikoreduktion (RRR) Odds-Ratio(OR) Number Needed to Treat (NNT) Number Needed to Harm (NNH)

32 Geddes et al. : Relapse prevention with antidepressant drug treatment in depressive disorders: a systematic review. Lancet 361 (2003)

33 Geddes et al. : Relapse prevention with antidepressant drug treatment in depressive disorders: a systematic review. Lancet 361 (2003)

34 Geddes et al. : Relapse prevention with antidepressant drug treatment in depressive disorders: a systematic review. Lancet 361 (2003)

35 Was ist also falsch? Depressionsschwere kann nur ordinal geschätzt werden, Kirsch interpretiert die klinische Relevanz, als wäre die Depressionsschwere kardinal meßbar Leichte Depression ist schwerer meßbar als schwere Depression Aus leichten Depressionen werden schwere Frühtherapie verbessert Prognose Meta-Analyse vermischt aussagefähige mit nicht/weniger aussagefähigen Studien standardised mean difference (SMD) statt weighted mean difference (WMD) Aus wenigen alten Studien zu nur 4 (3, Nefazodon zurückgezogen) Antidepressiva wird unzulässig generalisiert EMEA/FDA lassen nur Pharmaka mit klinisch relevanter Wirkung zu (zwei von einander unabhängige, positive Studien mit klinisch relevantem Ausmaß der Wirkung) Zulassungsstudien (Efficacy Trials) können nur bedingt die Routineversorgung (Effectiveness) abbilden (jedenfalls darf man nicht einfach fixed- und flexible-dose-trials mischen) Wenn Zulassungsstudien ausreichen würden... mittlere Änderungen der Depression sind nicht Patienten-relevant, sondern Response und insbesondere Remission (NNT 5-10) Langzeitstudien werden ignoriert Wie soll ethisch vertreten werden, im Einzelfall auf Basis statistischer Zusammenhänge Therapie vorzuenthalten? Patient entscheidet auf Basis umfassender Information nach seinen eigenen Präferenzen Patient wird durch Thesen zur Placebo-Response diskriminiert

36 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit