Update Depressionsbehandlung: Antidepressiva und Moodstabilizer

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1 Psychiatrie Update Refresher Zürich Update Depressionsbehandlung: Antidepressiva und Moodstabilizer Dr. med. Joe Hättenschwiler Zentrum für Angst- und Depressionsbehandlung Zürich ZADZ

2 Übersicht Allgemeine Bemerkungen zu Depressionen Akutbehandlung Erhaltungstherapie Rückfall-/Rezidivprophylaxe Zusammenfassung

3 Therapie-Outcome bei Depressionen 29-46% Non-Response oder nur Teilresponse % erreichen keine Remission % kein Ansprechen auf multiple konventionelle Behandlungen (Psychou. Pharmakoth.) 3 20% Nach 2 Jahren noch depressiv 4 1 Fava et al. Psychiatr Clin North Am 1996, Souery Thase et al. Br J Psychiatry 2001, Greden Nierenberg & Amsterdam 1990, Berlim et al, Paykel 1994

4 Charakteristika der unipolaren Depression (I) Sehr häufige Erkrankung Lebenszeitprävalenz von % 1,2 Geschlechterverhältnis Frauen: Männer ca. 2:1 2,3,4 Erblicher Faktor Verwandte von Patienten: Risiko 5-fach 6 Langdauernde Episoden 33 % haben eine Episodenlänge von über 2 Jahren Hohe Rezidivrate 1 APA 2007; 2 Jacobi et al. 2004; 3 Kessler 2003; 4 Kaufmann und Charney 2000; 5 Hasin et al. 2005; 6 Kessler et al. 1994; 7 Skodol et al. 1999; 8 Hirschfeld 1999b

5 Charakteristika der unipolaren Depression (II) Wahrscheinlichkeit weiterer Episoden (%) Grosses Rezidivrisiko % 80 % 50 % nach 1. Episode 2. Episode 3. Episode Kupfer DJ; J Clin Psychiatry 1991

6 Charakteristika der unipolaren Depression (III) Hohe Komorbidität mit anderen psychischen Erkrankungen Angst- u. Panikstörung % 4,5 Suchterkrankungen % 5,6 Gehäuft: Essstörungen, somatoforme Störungen, Persönlichkeitsstörungen, Zwangserkrankungen 7,8 Hohe Komorbidität mit somatischen Erkrankungen Diabetes mellitus bis 50%, Morbus Parkinson bis 40%, Herzinsuffizienz bis 40%, Zerebrovaskuläre Insulte bis 50%, COPD bis zu 40% 1 APA 2007; 2 Jacobi et al. 2004; 3 Kessler 2003; 4 Kaufmann und Charney 2000; 5 Hasin et al. 2005; 6 Kessler et al. 1994; 7 Skodol et al. 1999; 8 Hirschfeld 1999b

7 Charakteristika der unipolaren Depression (IV) Erhöhtes Riskiko für körperliche Erkrankungen Herz-Kreislauferkrankungen, Diabetes, Adipositas, Allergien, Migräne Hohe Mortalität Suizidrate bei hospitalisierten Depressiven bis 15 % Mortalität bei somatischen Erkrankungen Kosten der Depression CH: > 10 Milliarden 1 APA 2007; 2 Jacobi et al. 2004; 3 Kessler 2003; 4 Kaufmann und Charney 2000; 5 Hasin et al. 2005; 6 Kessler et al. 1994; 7 Skodol et al. 1999; 8 Hirschfeld 1999b

8 Depression Relevanter Morbiditätsfaktor 6-fach erhöhtes Risiko nach Herzinfarkt 1 bei Depression > 3-fach erhöhtes Risiko nach Insult 2 Depression: teuerste Komorbidität 3 1 Lesperance F et l Dr. al., med. Psychosom Joe Hättenschwiler Med 1996; 2 Morris PL et al., Am J Psychiatry 1993, 3 Smith DH et al. BMC Health Serv Res 2012

9 Die Kosten von Depressionen in der Schweiz Depressionen kosten die Schweiz über zehn Milliarden Franken Obwohl jeder Fünfte in der Schweiz im Verlauf des Lebens an einer Depression erkrankt, sind die Kosten dieser Krankheit kaum erfasst. Von den rund zehn Milliarden Gesamtkosten entfallen 46 Prozent auf direkte Kosten, wie Behandlungskosten, und 54 Prozent auf indirekten Kosten, wie Arbeitsausfälle.

10 Was sind die Hauptprobleme? Depression meist nicht erkannt Wenn erkannt, dennoch oft keine Behandlung Wenn behandelt, oft nicht richtig Wenn richtig behandelt, dann oft nicht genügend lange! Behandlungsleitlininen werden noch kaum beachtet Nur 15-20% erhalten state of the art -Behandlung

11 Behandlungsempfehlungen der Schweiz. Gesellschaft für Angst und Depression SGAD, der SGBP und der SGPP Schweiz Med Forum Teil: Die Akutbehandlung der depressiven Episoden 2. Teil: Erhaltungstherapie und Rückfallprophylaxe Download:

12 Modell des typischen Verlaufes einer depressiven Störung und deren Behandlung nach Kupfer ZEIT Adapted from Kupfer. J Clin Psychiatry 1991; 52 (Suppl 5):

13 Grundpfeiler der Depressionstherapie Somatische Basisabklärung Psychotherapie Pharmakotherapie Soziotherapie Bewegungstherapie

14 Begleitung sogenannte Basis-Psychotherapie Zuverlässigkeit, Empathie, Zeit Beschwerden ernst nehmen Ruhe und Zuversicht ausstrahlen, Hoffnung vermitteln Aufklärung, Anbieten eines verständlichen Krankheitsmodells unter Beachtung der subjektiven Krankheitstheorie des Patienten Entlastung, Entpflichtung, evt. Krankschreibung Hilfestellung zur Tagesstrukturierungs, angenehme Aktivitäten einplanen Einbezug der Angehörigen

15 Ziele einer antidepressiven Behandlung 1. Kurzfristiges Ziel: Akutbehandlung Remission Psychopathologisch Psychosoziale/berufliche Funktion 2. Mittelfristiges Ziel: Erhaltungstherapie Elimination von Residualsymptomen Rehabilitation auf das frühere Niveau Rückfallverhinderung 3. Langfristiges Ziel: Rezidivprophylaxe Verhinderung von neuen depressiven Episoden

16 Antidepressiva - Allgemeines Verschiedene Substanzklassen mit unterschiedlicher Pharmakologie und Wirkmechanismen Alle AD wirken mit Einschränkungen etwa gleich rasch und möglicherweise gleich stark Besserung erfolgt progressiv spürbarer Effekt meistens nach 7-14 Tagen > 80% Responder: erste Besserung innerhalb 2-3 Wo. spätere Ansprechrate gering (Stassen & Angst 2002) Responserate 60-70% Remissionsrate nur 30-40%

17 Welches Antidepressivum? Wenig Evidenz über Auswahl und Effizienz Wunsch des Patienten Erfahrung des Arztes Nebenwirkungsprofil / Interaktionen Intoxikationsrisiko (Suizidalität, cave TZA) Erfolg eines AD in früherer Episode oder bei Verwandten? Multimorbidität / Polymedikation Evidenz bei speziellen Depressionen

18 Klinisch-diagnostische Kriterien zur Auswahl eines Antidepressivums Syndrom/Diagnose Depression mit Schmerzsymptomatik Antidepressivum-Vorschlag SNRI Ängstliche Depression Atypische Depression Prämenstruelle dysphorische Störung Leichte Depression Schwere («melancholische») Depression Psychotische Depression Dysthymie Bipolare Depression SSRI, SNRI MAOH, SSRI SSRI, SSNRI Hypericum, SSRI TZA, SSNRI Antidepressivum + Antipsychotikum, Trimipramin SSRI SSRI + Stimmungsstabilisierer E. Holsboer-Trachsler & F. Holsboer: Antidepressiva (Kap. 53). Handbuch der Psychopharmakotherapie, 2012:

19 Antidepressiva bei speziellen somatischen Problemen Vorschläge anhand des Nebenwirkungsprofils Probleme Geeignete Antidepressiva Orthostatische Hypotonie Hypertonie Herz-Kreislauferkrankungen Extrapyramidale Symptome Epileptische Krampfanfälle Status nach Hirninsult Morbus Parkinson Demenz Gewichtszunahme Diabetes Schlafstörungen Sexuelle Dysfunktion SSRI, Moclobemid, Venlafaxin, Duloxetin, Agomelatin SSRI, Mirtazapin, Agomelatin SSRI, Mianserin, Mirtazapin, Moclobemid Mirtazapin, Reboxetin, Agomelatin Mocolobemid, Citalopram, Sertralin SSRI, Reboxetin, Mirtazapin SSRI SSRI, Moclobemid, Trazodon Moclobemid, Venlafaxin, Reboxetin, Trazodon, Duloxetin, Bupropion, Agomelatin SSRI, Agomelatin Mirtazapin, Mianserin, Trazodon, Agomelatin, Trimipramin Mirtazapin, Mianserin, Moclobemid, Duloxetin, Bupropion, Trazodon, Agomelatin l Dr. nach med. E. Holsboer-Trachsler Joe Hättenschwiler& F. Holsboer: Antidepressiva. Handbuch der Psychopharmakotherapie 2012

20 Erstbehandlung mit Antidepressiva Erste Wahl SSRI Venlafaxin, Duloxetin Mirtazapin Bupropion Trazodon Moclobemid Agomelatin Johanniskraut (Hypericum perforatum) Wirkstoffe der Reserve Trizyklika Reboxetin irreversible MAO-Hemmer

21 Beginn der antidepressiven Medikation Beginn mit niedriger Dosierung Unruhe und Insomnie konsequent behandeln Benzodiazepine, Hypnotika, atypische Antipsychotika Zügig gemäss Verträglichkeit aufdosieren Achtung: eine Pharmakotherapie erfordert eine regelmässige Überwachung auch verschiedener somatischer Parameter (Hämatologie, Leberwerte, usw. entsprechend der Substanzen), Gewicht, Blutdruck, usw.)

22 Somatische Basisdiagnostik bei Depressionen Neurostatus Internistischer Status, Gewicht, BMI Blutdruck, Puls BSG, Blutbild, Elektrolyte Nüchtern-Blutzucker Leber- /Nierenwerte Schilddrüsenparameter Vitamin B12, D, Folsäure, Ferritin, (ev. TPHA) EKG, ggf. EEG, Bildgebung

23 Therapie depressiver Störungen: Algorithmus Leichte Depression? Ja Aufklärung/Psychoedukation CH-Behandlungsempfehlungen 2010 Mittelgradige / schwere Depression? Ja Aufklärung/Psychoedukation Ja Partizipative Entscheidung Ja Aktiv abwartende Begleitung (14 Tage) Anhaltende/verschlechterte Symptomatik? Partizipative Entscheidung Ja Ja Psychotherapie ODER Pharmakotherapie Monitoring (1x/W.) klinische Wirkungsprüfung n. 3-4 W. Psychotherapie ODER / UND Pharmakotherapie Besserung > 50% Besserung < 50% Ja Fortsetzen der Therapie Ja Therapieanpassung/Ergänzung (Augmentation) Monitoring alle 2-4 W. Ab dem 3. Mt. > 4 W. Monitoring alle 1-2 W. Wirkungsprüfung n. 3-4 W.

24 Therapiegrundsätze für die Akutbehandlung Empfehlung: leichte depressive Episode Aktiv abwartende Begleitung. Spätestens nach 14 Tagen bei Verschlechterung spezifische Therapie. Antidepressiva nicht generell zur Erstbehandlung. Kritische Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses. Einsatz von Antidepressiva bei: Wunsch/Präferenz des Patienten Früher positive Erfahrung des Patienten Fortbestehen von Symptomen nach anderen Interventionen Anamnest. Episoden mittelgradiger/schwerer Depression Psychotherapie: Bei leichter bis mittelschwerer Episode angemessenes Angebot CH-Behandlungsempfehlungen 2010

25 Therapiegrundsätze für die Akutbehandlung Empfehlung: mittelgradige /schwere Depression Akute mittelgradige Episode: eine medikamentöse Therapie mit einem Antidepressivum. Akute schwere Episoden: Kombination medikamentöse Therapie und Psychotherapie. Psychotische Depression: in jedem Falle medikamentöse Therapie. Bei leichten/mittelgradigen Episoden kann bei Beachtung der spezifischen Nebenwirkungen und Interaktionen ein erster Therapieversuch mit Johanniskraut unternommen werden. CH-Behandlungsempfehlungen 2010

26 Non-Response: Mögliche Aspekte? Diagnose richtig und vollständig? Komorbidität übersehen? Adäquate Therapie durchgeführt? Dosis, Zeit? Compliance? Interaktionen, Pharmakogenetik? Plasmaspiegel?

27 Nebenwirkungen & Non-Compliance Wichtigste Ursachen für Non-Compliance Unruhe, Agitation Sedierung Sexuelle Funktionsstörungen Gewichtszunahme

28 Therapeutische Möglichkeiten bei teilweisem oder keinem Ansprechen auf die anfängliche Behandlung mit einem Antidepressivum bei depressiver Episode Teilweises oder kein Ansprechen auf eine 2- bis 4-wöchige Behandlung mit einer antidepressiven Medikation in adäquater Dosierung 2 Optimierung der Behandlung (Dosiserhöhung) Kombination zweier Antidepressiva verschiedener Klassen 2,3 Augmentationsstrategien 1. Wahl: Lithium Andere: atypische Antipsychotika, Schilddrüsenhormon (T 3 ) Wechsel zu einem neuen Antidepressivum einer anderen oder derselben pharmakologischen Klasse 2,3 Angemessene zusätzliche Psychotherapie zu jedem Zeitpunkt während der Behandlung Erwägen einer EKT 4 zu jedem Zeitpunkt während der Behandlung 1 Teilweises Ansprechen (Partial Response): 26%-49% Abnahme der Schwere der depressiven Grundsymptomatik; kein Ansprechen; 25% Abnahme der Schwere der depressiven Grundsymptomatik 2 S. Tabelle 2 3 Vorsicht bei der Kombination mit irreversiblen MAO-Hemmern (s. Kapitel 3) 4 Für Indikationen s. Kapitel 5 CH-Behandlungsempfehlungen 2010

29 Welche Strategie bei Therapieresistenz? 1. Optimale Dosis und Zeitperiode? 2. Wechsel von Antidepressivum? 3. Kombination von Antidepressiva? 4. Augmentationstherapien?

30 1. Optimale Dosis / Zeitperiode? Monotherapie mit optimaler Dosis: 10% Kaukasier Cyp2D6 sind poor or excessive metabolizers Zeitperiode genügend lang: Fluoxetine: 41% NR nach 6 Wochen remittiert nach 12 Wochen (Quitkin et al. 2003) Sertraline: Sertraline + Plazebo = Sertraline + Mianserin nach 11 Wochen (Licht & Ovitzan 2002))

31 2. Evidenz für Antidepressivum-Wechsel? Der Wechsel ist hilfreich in mehr als 50% bei Therapieresistenz (Evidenz B) Wenig Evidenz für Richtlinien bez. Wahl des zweiten Antidepressivums

32 3. Evidenz für Kombinationstherapie? Es gibt keine überzeugende Evidenz (C) für die Wirksamkeit und keine klinischen Richtlinien. Vereinzelt bei therapieresistenten Depressionen empfohlen. Nur die Kombination von Wiederaufnahmehemmern mit Blockern präsynaptischer Autorezeptoren wie Mirtazapin, Mianserin oder Trazodon, konnte in kontrollieren Studien einen Vorteil gegenüber der Monotherapie nachweisen. (S-3-Leitlinie DGPPN 2009) Beispiele: SSRI + Mirtazapin/Mianserin/Trazodon SSRI/SNRI + Bupropion

33 Augmentationsbehandlung Definition: Augmentation Kombination des Antidepressivums mit Substanzen, die selbst nicht primär antidepressiv wirken. Ziel ist die Wirkungsverstärkung des Antidepressivums Der klassische Augmentationspartner ist Lithium (ferner T3) Definition: Moodstabilizer (Stimmungsstabilisierer) Medikamente, die vor neuen Krankheitsepisoden schützen sollen (Phasenprophylaktika) finden z.t. auch Einsatz in der Akuttherapie stammen aus verschiedenen Wirkstoffgruppen Lithium Antiepileptika atypische Antipsychotika

34 4. Evidenz für Augmentationsstrategien? Lithium und Thyroidhormone (T 3 ) Atypische Neuroleptika (Quetiapin/Aripiprazol/Olanzapin) Kognitive Verhaltenstherapie Serieller Schlafentzug EKT Evidenzstärke A A A A A

35 Lithium(augmentation) Wirkmechanismen: Stimulation serotonerger Neurotransmission neuroprotektive Effekte (NGF, BDNF, bcl-2 ) Wirksamkeit Responseraten 50 % in RCT-Studien Alle kontrollierten Studien mit Trizyklischen AD Pharmakogenetik: Träger Genvariante (C-Allel) des GSK3- Gens mit signifikant besserem Ansprechen1 Plasmakonzentration: 0,6 bis 0,8 mmol/l Zeitdauer: Test 3-6 Wochen, bei Response: mind. 1 Jahr (Bschor 2002) Nachteile, die oft auch Vorteile bedeuten! Enger therapeutischer Bereich: Intoxikationsrisiko Spiegelkontrollen, somatisches Monitoring (SD, Niere) 1 Adli et al, 2007, Übersicht: Bauer M., Can J Psych 2003

36 Antisuizidale Eigenschaften von Lithium u. Antikonvulsiva Retrospektive Kohortenstudie mit Versicherten in USA Goodwin FK et al. JAMA 2003;290: Suizidversuche mit Hospitalisierung Suizide Lithium Valproat Carbamazepin

37 Augmentation mit T3 / T4 Wirkmechanismen: noradrenerge Neurotransmission intrazellul. Signaltransduktion + neurotrophe Effekte (CREB ) Korrektur subklin. Hypothyreose T3 wirksamer als T4 Präparate Eltroxin : Tbl à 0.05 mg / 0.1 mg Novothyral : Tbl à 100 g T4 / 20 g T3 Responserate: 40-50% 1 (meist Trizyklika, 1 RCT mit SSRI 2 ) Dauer der Behandlung: 3-4 Wochen Verträglichkeit: meist keine relevanten NW Voruntersuchung: Schilddrüse und EKG KI: Ältere Personen und Herzkranke 1 Thase & Rush 1995; 2 Cooper-Kazaz et al. 2007

38 Augmentation mit Antipsychotika Zunehmende Bedeutung bei Depressionen Wirkmechanismen 5-HT 2A/C -Rezeptor- Antagonisten Nebenwirkungen von SSRI (Agitiertheit, Insomnie) 5-HT 1A -Rezeptorstimulation Anxiolyse Dopamin und Noradrenalin im präfrontalen Cortex Wirksamkeitsnachweis Quetiapin + SSRI 1 (für Quetiapin antidepressive Wirksamkeit in Akut- und Erhaltungstherapie belegt) 2 Aripiprazol + SSRI 3 Olanzapin + Fluoxetin 4 Risperidon + SSRI 5 Ziprasidon + SSRI 6 1 Barbee 2004, 2 Bauer 2009, 3 Berman 2007, 4 Shelton 2001; 5 Ostroff 1999; 6 Papakostas 2004;

39 Hauptziele der Rezidivprophylaxe Verhindern eines Rückfalls während noch nicht remittierter Episode Verhindern eines Rezidivs = neue Depressionsepisode nach 6 monatiger Remission Suizidprophylaxe Chronifizierungsprophylaxe CH-Behandlungsempfehlungen 2010

40 Rückfallraten bei rezidivierender Depression Reynolds et al., JAMA, 1999 Rückfallrate innerhalb 3 Jahren Placebo 90% Plazebo + Interpersonelle Psychotherapie IPT 64% Nortryptylin 43% Nortryptylin plus IPT 20%

41 Durchführung der Rezidivprophylaxe Die Langzeitbehandlung bei rezidivierenden depressiven Störungen beinhaltet: Psychoedukation Pharmakotherapie Monitoring Medikamentencompliance Psychotherapie CH-Behandlungsempfehlungen 2010

42 Pharmakotherapie der Rezidivprophylaxe Pharmakotherapie ist am besten untersuchte Behandlungsform 1 Höchste Evidenz für Antidepressiva u. Lithium 2,3 1. Wahl für Rezidivprophylaxe: In der Regel AD, mit dem in der Akut- und Erhaltungstherapie Remission erreicht wurde AD-Dosis gleich wie in Akut- u. Erhaltungstherapie Rückfallrisiko steigt deutlich bei zu früher Reduktion 4,5 Hohe Wirksamkeit einer adäquaten Rückfallprophylaxe: Risiko für Rezidiv unter AD 25% versus 62% unter Placebo 6,7 70%-Reduktion des Rückfallrisiko durch dauerhafte AD-Gabe 6,7 1 Bauer et al 2002, 2 Davis et al 1999, 3 Cipriani et al 2006, 4 Frank et al 1993, 4 Franchini et al 1998, 6 Geddes et al 2003, 7 Hansen et al 2008

43 Übersicht Rezidiv-Prophylaktische Therapie Rezidivprophylaxe (RP)* mit einem Antidepressivum, wirksam in der Akut- und Erhaltungstherapie Rezidiv (Breakthrough) während der RP Behandlung der neu aufgetretenen Episode Diagnostische Neubeurteilung Behandlungsoptimierung oder Wechsel der RP** Wechsel zu einem Antidepressivum aus einer anderen Klasse Wechsel zu Lithium oder Antidepressivum + Li Wechsel zu einem Antidepressivum aus einer anderen Klasse oder Kombination aus zwei Antidepressiva verschiedener Klassen Wechsel zu einem Antidepressivum aus einer anderen Klasse oder LI + Antidepressivum aus einer anderen Klasse oder Li + CBZ oder CBZ CH-Behandlungsempfehlungen 2010

44 Indikation für Rezidivprophylaxe Rezidiv = Wiedererkrankung = recurrence: Depressive Symptome treten nach einer vollständig symptomfreien Periode von mindestens sechs und mehr Monaten (Remission) wieder auf. Vorliegen von Risikofaktoren (siehe nächste Folie) Schweregrad der funktionellen Einschränkungen und Nebenwirkungen während Erhaltungstherapie Lebensgeschichtlich ungünstige Einflussfaktoren und Bewältigungsressourcen als Risiken für Krisen und Chronifizierung CH-Behandlungsempfehlungen 2010

45 Risikofaktoren für Rezidiv einer Depression Anamnestisch häufige Episoden Lange und/oder schwere Episoden Unvollständige Remission unter Erhaltungstherapie Chronischer Verlauf mit Residualsymptomatik Rückfall nach Absetzen der Medikation Komorbidität mit Dysthymie, Angsterkrankung oder Substanzabusus Affektive Krankheiten bei Verwandten 1. Grades Krankheitsbeginn > 30- oder < 60-jährig CH-Behandlungsempfehlungen 2010

46 Dauer der Rezidivprophylaxe 2 Jahre bei 2 Episoden und bedeutsame funktionelle Einschränkungen 3 Jahre bei rezidivierender Depression letzte Episode innerhalb der letzten 5 Jahre schwierige Therapie bei Remission 5 Jahre oder länger bei Patienten mit erhöhtem Risiko mehrere Risikofaktoren wiederholte Absetzversuche mit Rezidiv CH-Behandlungsempfehlungen 2010

47 Information der Patienten und Angehörigen bei Langzeittherapie Typischer Krankheitsverlauf Behandlungsmöglichkeiten Medikamentenwirkungen und Nebenwirkungen Regelmässige Überprüfung der Medikation Einsatz von Stimmungsskalen zur Selbsteinschätzung Erkennen von Frühsymptomen Langzeitperspektiven und Therapiedauer CH-Behandlungsempfehlungen 2010

48 Zusammenfassung Depressionen haben eine hohe Prävalenz und sind oft rezidivierend: Langzeitperspektive der Behandlung! Ziel der Depressionsbehandlung: stabile Remission AD in adäquater Dosierung und Dauer von 4-8 Wo Bei Non-Response Wechsel des AD Bei Teilresponse Dosiserhöhung des AD Augmentation mit Lithium, T3, atyp. Antipsychotika Rezidivprophylaxe: 1. Wahl: AD, das zur Remission geführt hat 2. Wahl: zusätzlich Lithium CH-Behandlungsempfehlungen 2010