Aufgrund ihrer therapeutischen Breite weisen die SSRI ein geringeres Intoxikationsrisiko

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1 Originalien Nervenarzt : DOI /s Online publiziert: 29. Juni 2005 Springer Medizin Verlag 2005 M. Holtmann S. Bölte F. Poustka Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie des Kindes- und Jugendalters, Klinikum der Johann-Wolfgang-Goethe-Universität, Frankfurt/Main Suizidalität bei depressiven Kindern und Jugendlichen unter Behandlung mit selektiven Serotoninwiederaufnahmehemmern Review und Metaanalyse verfügbarer plazebokontrollierter Doppelblindstudien 1332 Der Nervenarzt An depressiven Störungen erkranken etwa 2 6% aller Kinder und Jugendlichen [5]. Im Rahmen ihrer Depression unterliegen sie einem 5- bis 15fach erhöhten Suizidrisiko [1, 12]; bis zu 60% depressiver Kinder und Jugendlicher geben Suizidgedanken an [25]. Eine Behandlung der Depression gilt daher als wirkungsvolle Prophylaxe suizidalen Verhaltens. Nichtmedikamentöse Behandlungsansätze für Depressionen bei Kindern und Jugendlichen können hier nicht ausführlich dargestellt werden. Hingewiesen sei aber auf Belege für die Wirksamkeit psychotherapeutischer Verfahren bei Patienten mit leichten und mittelschweren depressiven Episoden [16]. Nachdem sich für trizyklische Antidepressiva (TZA) in zahlreichen kontrollierten Studien bei depressiven Kindern und Jugendlichen kein Wirksamkeitsnachweis erbringen ließ [15], richteten sich die Hoffnungen auf die selektiven Serotoninwiederaufnahmehemmer (SSRI). Für diese und ihre Folgesubstanzen, wie den Serotonin-Noradrenalin- Wiederaufnahmehemmer (SNRI) Venlafaxin, konnte in kontrollierten Studien an depressiven Erwachsenen eine gute Wirksamkeit und ein günstiges Nebenwirkungsprofil demonstriert werden. Aufgrund ihrer therapeutischen Breite weisen die SSRI ein geringeres Intoxikationsrisiko als TZA auf, was bei der Behandlung von Patienten mit erhöhtem Suizidrisiko vorteilhaft ist [28]. Auch in der psychopharmakologischen Behandlung psychiatrischer Störungen des Kindes- und Jugendalters werden SSRI seit einigen Jahren angewandt, wenngleich die Verschreibungspraxis in Deutschland zurückhaltender ist als etwa in Großbritannien und den USA. In den Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Kinderund Jugendpsychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie (DGKJP) finden sich Empfehlungen zum Einsatz von SSRI außer in den Kapiteln zu depressiven Störungen etwa auch in den Empfehlungen zu Anpassungsstörungen, Reaktionen auf schwere Belastungen und elektivem Mutismus [7]. In der Behandlung von Zwangsstörungen werden die SSRI im Vergleich zu TZA aufgrund ihrer oft geringeren Nebenwirkungen bei vergleichbarer Effektivität als Mittel erster Wahl empfohlen. Erhöhte Suizidalität unter SSRI? Die aktuelle Kontroverse Angesichts des breiten Anwendungsspektrums der SSRI in der Kinderpsychiatrie beunruhigen Berichte über schwere Nebenwirkungen um so mehr. Bereits 1991 berichteten King et al. in einer Fallserie über jugendliche Patienten, die während der Behandlung mit Fluoxetin vermehrt Selbstverletzungsgedanken oder selbstverletzendes Verhalten entwickelten [21]. Unklar blieb, welcher Zusammenhang zwischen den beobachteten Auffälligkeiten und der Fluoxetin-Therapie über eine zeitliche Koinzidenz hinaus bestehen könnte. Der Verdacht, dass die Pharmakotherapie mit SSRI bei depressiven Kindern und Jugendlichen zu erhöhter Selbstgefährdung durch Suizidgedanken und -versuche führen könnte, wurde in jüngster Zeit erneut aufgegriffen und wird seit dem Frühsommer 2003 kontrovers debattiert. Unter anderem beschloss die englische Zulassungsbehörde Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA) aufgrund von ihr zugänglich gemachten Daten der Pharmaindustrie explizit eine Kontraindikationen für alle

2 Zusammenfassung Summary SSRI, ausgenommen Fluoxetin, für den Einsatz bei Minderjährigen [6]. Die USamerikanische Arzneimittelbehörde Food and Drug Administration (FDA) und die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft sehen dagegen bisher keine Notwendigkeit für eine Einschränkung der zugelassenen Indikation [2]. Allerdings ordnete die FDA im Oktober 2004 an, mit einer black-box warning, dem strengsten Warnhinweis, den die Behörde für Packungsbeilagen verlangt, auf das nach ihrer Einschätzung erhöhte Risiko für pädiatrische Patienten, die mit Antidepressiva (nicht nur SSRI) behandelt werden, aufmerksam zu machen. Diese Regelung ist wegen ihrer Signalwirkung umstritten. Die Diskussion um die genannten unerwünschten Wirkungen der SSRI führte auch in Deutschland, nicht zuletzt angestoßen durch die Berichterstattung in den Medien, zu Verunsicherung bei Eltern, betroffenen Jugendlichen und Ärzten, so dass sich die DGKJP zu einer vorläufigen, abwägenden Stellungnahme zum Einsatz von SSRI bei depressiven Kindern und Jugendlichen veranlasst sah [8]. Zusätzlich kompliziert wird die Situation für Ärzte durch den Umstand, dass in Deutschland bei Kindern ab 8 Jahren nur ein SSRI-Präparat (Fluvoxamin) zugelassen ist, und zwar für die Behandlung von Zwangsstörungen. Bei allen anderen o. g. Indikationen, auch bei der Depression, erfolgt die Therapie von Kindern und Jugendlichen bisher im Rahmen der Offlabel-Verordnung als individueller Heilversuch. Vor diesem Hintergrund gibt die vorliegende Arbeit einen Überblick und eine empirische Analyse über bisher in wissenschaftlichen Zeitschriften und andernorts publizierte Studien zu mit SSRI behandelten depressiven Kindern und Jugendlichen. Um eine evidenzbasierte Nutzen-Risiko-Abwägung zu erleichtern, gilt die Aufmerksamkeit sowohl Daten zur Effektivität wie auch Angaben zu Suizidgedanken und -versuchen, Selbstverletzungsgedanken und selbstgefährdendem Verhalten. Nervenarzt : Springer Medizin Verlag 2005 DOI /s M. Holtmann S. Bölte F. Poustka Suizidalität bei depressiven Kindern und Jugendlichen unter Behandlung mit selektiven Serotoninwiederaufnahmehemmern. Review und Metaanalyse verfügbarer plazebokontrollierter Doppelblindstudien Zusammenfassung Wegen des Verdachts, dass selektive Serotoninwiederaufnahmehemmer (SSRI) bei depressiven Kindern und Jugendlichen vermehrt zu Suizidgedanken und -versuchen führen könnten, wird der Einsatz dieser Substanzen kontrovers debattiert. Alle derzeit publizierten oder anderweitig verfügbaren randomisierten kontrollierten Studien zur Behandlung von Depression bei Kindern und Jugendlichen mit SSRI wurden auf Angaben zur Effektivität sowie Suizidalität untersucht. Die Ergebnisse sprechen für die Effektivität der Depressionsbehandlung mit Fluoxetin sowie mit Einschränkungen für Sertralin. In einer Metaanalyse fanden sich keine statistisch signifikanten Zusammenhänge zwischen der Behandlung mit SSRI und dem Auftreten suizidalen Verhaltens. Nach evidenzbasierten Kriterien ist das Nutzen-Risiko-Verhältnis günstig für Fluoxetin und, mit Einschränkungen, Sertralin und ihr Einsatz in der Pharmakotherapie depressiver Kinder und Jugendlicher indiziert. Schlüsselwörter Selektive Serotoninwiederaufnahmehemmer Kinder Jugendliche Suizidalität Depression Suicidality in depressive children and adolescents during treatment with selective serotonin reuptake inhibitors. Review and metaanalysis of the available randomised, placebo controlled trials Summary Due to concerns that selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI) might be associated with an increased risk of suicidal ideation and suicide attempts in depressive children and adolescents, treatment with these drugs is controversial. All available data from randomised controlled trials on SSRIs treating depression in these age groups were examined regarding efficacy and suicidality. Results suggest that fluoxetine and, less clearly, sertraline are effective in such treatment. A meta-analysis yielded no statistically significant difference between treatment with SSRI and placebo with regard to the occurrence of suicidal behavior. Following evidence-based criteria, the risk:benefit ratio is favourable for fluoxetine and sertraline. Their use in the pharmacotherapy of depressive children and adolescents is indicated. Keywords Selective serotonin reuptake inhibitors Children Adolescents Suicidality Depression Methodik Mittels einer Recherche in den elektronischen Datenbanken Medline und Psyc- INFO sowie in der Cochrane Library un- Der Nervenarzt

3 Originalien Tab. 1 In wissenschaftlichen Zeitschriften veröffentlichte plazebokontrollierte Doppelblindstudien mit SSRI/SNRI bei Kindern und Jugendlichen mit Depression Studie N Dauer [Wochen] Alter [Jahre] Suizidalität a p Relatives Risiko d Verum Plazebo [95% KI] Effektivität Fluoxetin Simeon et al [27] /20 (0,0%) 0/20 (0,0%) 1,0 b 1,0 ( / ) Emslie et al [10] /48 (0,0%) 0/48 (0,0%) 1,0 b 1,0 ( / ) + Emslie et al [9] /109 (0,0%) 1/110 (0,9%) 1,0 b 0,03 (0,0005 7,08) + March et al [23] /109 (8,3%) 4/112 (3,6%) 0,16 b 2,31 (0,67 8,77) + Sertralin Wagner et al [29] /189 (2,6%) 2/187 (1,1%) 0,45 b 2,47 (0,43 18,34) open extension Paroxetin Keller et al [19] 275 c /93 (5,4%) 1/87 (1,1%) 0,21 b 4,68 (0,55 107,51) (+) Venlafaxin Mandoki et al [22] /20 (0,0%) 0/20 (0,0%) 1,0 b 1,0 ( / ) a Selbstverletzungsgedanken, Selbstverletzung, Suizidgedanken, Suizidversuch. b Fishers Exact-Test, 2-seitige Signifikanz. c Inkl. N=95 mit Imipramin behandelte Patienten. d Iterative Methode von Gart u. Cornfield. KI Konfidenzintervall; + signifikante Überlegenheit gegenüber Plazebo; (+) signifikante Überlegenheit gegenüber Plazebo nicht in allen primären Outcome-Maßen; kein Unterschied gegenüber Plazebo. Tab. 2 Von der MHRA angeführte plazebokontrollierte Doppelblindstudien mit SSRI/SNRI bei Kindern und Jugendlichen mit Depression Studie N Dauer [Wochen] Alter [Jahre] Suizidalität a p Relatives Risiko d Verum Plazebo [95% KI] Effektivität Fluoxetin 2 Studien 458 8/ /249 (6,0%) 12/209 (5,7%) 0,89 b 1,05 (0,47 2,34) +/+ Citalopram 2 Studien 418 8/ /213 (8,9%) 15/205 (7,3%) 0,55 b 1,22 (0,61 2,47) +/ Paroxetin 3 Studien 663 8/ /378 (3,7%) 7/285 (2,5%) 0,36 b 1,51 (0,58 4,09) +/ / Sertralin 2 Studien /189 (2,7%) 2/184 (1,1%) 0,45 c 2,43 (0,43 18,04) ( / ) e Venlafaxin 2 Studien /169 (1,8%) 0/165 (0,0%) 0,25 c 68,17 (0, ,08) / a Selbstverletzungsgedanken, Selbstverletzung, Suizidgedanken, Suizidversuch. b χ 2 -Test c Fishers Exact-Test, 2-seitige Signifikanz. d Iterative Methode von Gart u. Cornfield. e Ursprünglich (Wagner et al [29]) eine Studie mit positivem Ergebnis. KI Konfidenzintervall; + Überlegenheit gegenüber Plazebo, kein Unterschied gegenüber Plazebo. ter den Stichworten SSRI, Kinder, Jugendliche, klinische Studie, Depression wurden alle bis einschließlich März 2005 veröffentlichten doppelblind, plazebokontrollierten klinischen Studien mit SSRI (bzw. dem SNRI Venlafaxin) zur Behandlung von Depression bei Kindern und Jugendlichen ermittelt. Darüber hinaus wurden die von der MHRA in ihren Publikationen genannten Daten, obgleich bisher nicht in Zeitschriften veröffentlicht, eingeschlossen. Die Studien wurden 1334 Der Nervenarzt auf Angaben zur Effektivität und Suizidalität hin untersucht. Die Häufigkeiten von selbstgefährdendem Verhalten, Selbstverletzungsgedanken, Suizidgedanken und -versuchen unter Verum und Plazebo wurden auf statistisch bedeutsame Unterschiede getestet. Bei Zellenbesetzungen von n<5 wurde hierzu Fishers Exact-Test verwandt, ansonsten der Vier-Felder-χ 2 - Test. Zudem wurde das korrespondierende relative Risiko (rr) selbstgefährdenden Verhaltens nach der iterativen Methode von Gart und Cornfield [13] für jede Studie betrachtet und das 95%-Konfidenzintervall (KI) bestimmt. Abschließend erfolgte in einer Metaanalyse eine Aggregation der Primärstudieneffekte im Hinblick auf Suizidalität [20]. Die Studien wurden Z-transformiert und nach ihrer Größe gewichtet. Die Signifikanz der mittleren Effektgröße (Cohen s D) sowie die Homogenität der Effekte wurden untersucht. Im Hinblick auf die Effektivität wurde in Anlehnung an das International Psy-

4 chopharmacology Algorithm Project [18] für jede Substanz bei ausreichender Studienanzahl das Evidenzniveau (EN) definiert. A besagt, dass zwei oder mehr unabhängige, randomisierte, kontrollierte Studien vorliegen, die die Wirksamkeit belegen; bei B liegt eine randomisierte, kontrollierte Studie vor. Ergebnisse In Zeitschriften publizierte Studien Die Literaturrecherche ergab, dass bis März 2005 sieben doppelblind, plazebokontrollierte Studien mit SSRI (Fluoxetin, Paroxetin, Sertralin) bzw. Venlafaxin bei Kindern und Jugendlichen mit Depression publiziert wurden [9, 10, 19, 22, 23, 27, 29]. Einen Überblick über diese Studien gibt. Tabelle 1. Kontrollierte Studien zu Citalopram und Fluvoxamin in der Behandlung depressiver Kinder und Jugendlicher wurden bisher nicht publiziert. Für Fluoxetin zeigten drei von vier Studien eine höhere Wirksamkeit gegenüber Plazebo [9, 10, 23]; entsprechend der o. g. Definition ist damit die Effektivität auf dem EN A belegt. Die Arbeit von Wagner et al. [29], die gepoolte Daten aus zwei Studien mit identischem Design umfasst, zeigte eine Überlegenheit von Sertralin gegenüber Plazebo beim zentralen Outcome-Kriterium (Children s Depression Rating Scale-Revised; EN B); die Remissionsrate war allerdings in beiden Gruppen gleich. Paroxetin zeigte eine bessere Wirksamkeit als Plazebo im Expertenurteil; Eltern- und Selbstbeurteilungsskalen ergaben keine Unterschiede [19]. Für Venlafaxin fand sich keine signifikante Besserung im Vergleich zu Plazebo [22]. Hinsichtlich der Häufigkeit von Suizidgedanken und -versuchen und selbstgefährdendem Verhalten zeigte die statistische Auswertung keine signifikanten Unterschiede zwischen SSRI und Plazebo (p zwischen 0,21 und 1,0). In keiner der Studien kam es zu einem tatsächlich vollzogenen Suizid. Die höchsten rr zeigten sich für selbstschädigendes Verhalten unter Paroxetin (4,68; KI 0,55 107,51) und Sertralin (2,47; KI 0,43 18,34). Die metaanalytische Verrechung der Daten aus den sieben in Zeitschriften publizierten Studien zeigte eine nahe null liegende, nicht signifikante mittlere Effektgröße im Hinblick auf Suizidalität (D= 0,06, t= 1,9; p=0,11), bei sehr homogenen Studieneffekten (χ 2 =1,7; p=0,94). Nicht in Zeitschriften publizierte, von der MHRA angeführte Studien Die Publikationen der MHRA enthielten Angaben zu Suizidalität unter 5 Substanzen (Fluoxetin, Sertralin, Citalopram, Paroxetin und Venlafaxin) aus 11 plazebokontrollierten Studien [6]. Die Ergebnisse sind in. Tabelle 2 dargestellt. Von der MHRA werden die Quellen ihrer Daten nicht eindeutig benannt; die Sichtung der Angaben legt aber nahe, dass einige der oben referierten Studien auch in die Auswertung der englischen Behörde eingegangen sind. Hinsichtlich der Effektivität fanden sich für Fluoxetin in zwei Studien Belege für eine Überlegenheit gegenüber Plazebo (EN A). Die von der MHRA angeführten Daten zu Sertralin beziehen sich offensichtlich auf die auch von Wagner et al. [29] publizierte Studie; allerdings wurden von der MHRA die Daten der zwei ursprünglich kombinierten Studien aufgespalten, was zu einem ungünstigeren Ergebnis im Blick auf die Effektivität führt. Die Effektivität von Citalopram wurde in zwei Studien untersucht, einmal mit positivem Ergebnis. Die Angaben zu Paroxetin stützen sich auf drei Studien, eine davon mit positivem Ergebnis hinsichtlich der Effektivität. In keiner der Studien fanden sich statistisch bedeutsame Unterschiede in den Angaben zur Häufigkeit suizidalen Verhaltens (p zwischen 0,25 und 0,89). In keiner Studie kam es zu einem vollendeten Suizid. Die MHRA berichtet, dass es unter Citalopram in beiden referierten Studien zu einem stärkeren Rückgang von Suizidgedanken kam als unter Plazebo [6]. Die höchsten relativen Risiken fanden sich für Venlafaxin (rr=68,17; KI 0, ,08) und Sertralin (rr=2,43; KI 0,43 18,04). Die Metaanalyse der elf nicht in Zeitschriften publizierten Studien ergab eine nahe null liegende, nicht signifikante mittlere Effektgröße im Hinblick auf Suizidalität (D= 0,03; t= 1,11; p=0,32), bei homogenen Studieneffekten (χ 2 =2,07; p=0,46). Diskussion Selektive Serotoninwiederaufnahmehemmer in der Behandlung depressiver Kinder und Jugendlicher sind in den Verdacht geraten, das Risiko suizidalen Verhaltens zu erhöhen [6, 30]. Eine genauere Analyse der bisher diesbezüglich zugänglichen empirischen Daten weckt Zweifel an dieser Hypothese [4]. Die Analyse aller sieben publizierten doppelblind plazebokontrollierten klinischen Studien mit SSRI bzw. Venlafaxin zur Behandlung von Depression bei Kindern und Jugendlichen konnte den Verdacht eines signifikant erhöhten Risikos von vermehrten Suizidgedanken und -versuchen nicht stützen. Auch die von der MHRA veröffentlichten Daten, die als Grundlage für die Ausweitung der Kontraindikationen dienten, belegen ein solches Risiko nicht. In keiner Untersuchung fanden sich statistisch signifikante Zusammenhänge zwischen der Behandlung mit SSRI und dem Auftreten suizidalen Verhaltens. Die explorative metaanalytische Auswertung zeigte ebenfalls keine Unterschiede zwischen Verum und Plazebo. Vergleichbare Resultate ergab eine Analyse der FDA, die wegen der Unklarheit bei der initialen Differenzierung von Suizidalität, selbstschädigendem Verhalten und anderen Verhaltensauffälligkeiten alle ihr vorliegenden Studien einer erneuten Prüfung durch ausgewiesene Experten auf dem Gebiet der Suizidforschung unterzog [11]. Unter den mehr als 4000 in Studien mit SSRI behandelten Kindern und Jugendlichen fand sich kein einziger vollendeter Suizid. Das relative Risiko für Suizidgedanken und suizidale Handlungen lag in der FDA-Analyse für die Klasse der SSRI nicht signifikant über dem einer Plazebobehandlung (rr 1,41; 95%-Konfidenzintervall 0,84 2,37). Einzig für Venlafaxin fand sich ein signifikant erhöhtes Risiko (rr 4,97; KI 1,09 22,72) [11]. Um die Überprüfung der Nullhypothese (kein Unterschied zwischen Verum und Plazebo im Blick auf Suizidalität) abzusichern, sollte bei den eingesetzten Tests der α-fehler angemessen hoch gesetzt werden (~50%), um indirekt das Risiko von β-fehlern zu kontrollieren. Dieser Einschränkung werden in unserer Der Nervenarzt

5 Originalien Analyse die Studien zu Paroxetin (p=0,21 und p=0,36) sowie die MHRA-Daten zu Venlafaxin (p=0,25) nicht ausreichend gerecht. Bei diesen beiden Substanzen kann daher ein Zusammenhang mit der Zunahme suizidalen Verhaltens im Vergleich zu Plazebo nicht ausgeschlossen werden. Im Blick auf die Effektivität bei der Behandlung der depressiven Symptomatik finden sich evidenzbasierte Belege für eine Überlegenheit gegenüber Plazebo für Fluoxetin (EN A); für Sertralin wurde die Wirksamkeit bisher in einer randomisierten, kontrollierten Studie gezeigt (EN B). Die Studienlage der MHRA zu Citalopram (eine Studie mit positivem, eine mit negativem Resultat) verdeutlicht die Notwendigkeit weiterer Untersuchungen, die auch das Potenzial von Citalopram für die Reduktion von Suizidalität gezielt prüfen sollten [4]. Einschränkungen Einschränkend muss festgehalten werden, dass unsere Untersuchung eine Post-hoc- Analyse von Studien darstellt, die in Design und Methodik nicht darauf ausgelegt waren, seltene unerwünschte Wirkungen, wie etwa suizidales Verhalten, zu erfassen. Bei allen angeführten Studien stellte Suizidalität zu Studienbeginn oder im Verlauf ein Ausschlusskriterium dar. Die bisherigen Studien verfügen daher möglicherweise nicht über genügend Sensitivität zur Aufdeckung potenzieller seltener Risiken. Die Studiendauer war mit 6 12 Wochen kurz; Nebenwirkungen, die unter Umständen erst nach einer gewissen Latenz oder nach Überschreiten einer kumulativen Dosis auftreten, werden so nicht erfasst. Die Berechnung relativer Risiken bei geringen Basisraten des Zielereignisses führt zudem zu weiten Konfidenzintervallen, deren Interpretation zurückhaltend erfolgen sollte. Die gemeinsame Betrachtung verschiedener Substanzen ist wegen Unterschieden im Wirkprofil, voneinander abweichenden primären Zielparametern in Studien und verschiedenen Instrumenten zur Erfassung von Suizidalität nicht unproblematisch. Eine explorative metaanalytische Gegenüberstellung erscheint dennoch zur Untersuchung eines potenziellen Klasseneffektes sinnvoll; sie wird 1336 Der Nervenarzt mit diesem Ziel auch in anderen Analysen zu dieser Thematik angewandt, so von der FDA [11]. Die genannten Einschränkungen machen den dringenden Bedarf nach weiteren Studien mit geeigneter Methodik deutlich. Die bisher publizierten klinischen Studien umfassen insgesamt nur etwa Personenjahre. Daher sollen im Folgenden weitere Daten herangezogen werden, um einen möglichen Zusammenhang von SSRI-Behandlung und Suizidalität zu klären. Isacsson et al. [17] untersuchten in einer naturalistischen Studie in Schweden von 1992 bis 2000 die Häufigkeit, mit der bei annähernd Suiziden verschiedene Antidepressiva in einem obligatorischen forensisch-toxikologischen Screening nachweisbar waren. Diese Untersuchung umfasste über Personenjahre von mit SSRI behandelten Individuen unter 19 Jahre. Bei 7 von 52 Suizidenten unter 15 Jahren waren Antidepressiva nachweisbar, jedoch keines aus der Gruppe der SSRI (obschon diese häufiger verschrieben wurden). Bei 326 Suizidenten zwischen 15 und 19 Jahren wurden SSRI signifikant seltener nachgewiesen als andere Antidepressiva (rr 0,14; KI 0,05 0,43). Martinez et al. [24] fanden in einer Fall-Kontroll-Studie an über Patienten, die 3830 Kinder und Jugendliche mit SSRI-Behandlung einschloss, keinen Zusammenhang zwischen SSRI-Therapie und Suizidalität; ein schwach erhöhtes Risiko ergab sich bei Jugendlichen für selbstschädigendes Verhalten und Selbstverletzungen (rr 1,59; KI 1,01 2,50). Beide Studien dürften nach eigenen Angaben den Zusammenhang zwischen SSRI-Behandlung und Suizidalität bzw. Selbstverletzungen immer noch überschätzen, da suizidale Patienten eher mit SSRI als mit TZA behandelt wurden, um fatalen Intoxikationen vorzubeugen. Die Frage, wie viele Suizide durch die konsequente Behandlung von Depression, auch mit SSRI, verhindert werden können, wird in der gegenwärtigen Debatte weitgehend vernachlässigt [28]. Indirekte epidemiologische Evidenz legt nahe, dass die vermehrte Behandlung mit SSRI in den vergangenen 10 Jahren zu einem Rückgang der Suizidrate bei unter 18-Jährigen um ein Drittel geführt hat. Mit Zunahme der SSRI-Verschreibungen um je ein Prozent sank die Suizidrate unter Adoleszenten um 0,23 pro im Jahr [26]. Ob eine längerfristige antidepressive Behandlung suizidprophylaktisch wirkt, ist bisher nicht belegt. Bei depressiven und manisch-depressiven Erwachsenen reduziert eine langfristige Behandlung mit Lithiumsalzen dramatisch das Suizidrisiko [14]. Diese Erkenntnisse sind aber nicht auf das Kindes- und Jugendalter generalisierbar; entsprechende Untersuchungen hierzu sowie zur Überprüfung der Wirksamkeit von pharmakotherapeutischen, psychotherapeutischen und kombinierten Behandlungen von Depression und ihren Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen sind dringend notwendig [16]. Whittington et al. [30] konnten in ihrer Metaanalyse belegen, dass (bisher) unpublizierte Studien tendenziell negativere Ergebnisse ergaben als publizierte Arbeiten. Daher sollten im Interesse der Pharmakovigilanz alle an klinischen Studien beteiligten Institutionen darauf verpflichtet werden, unabhängig vom Ergebnis ihre Daten zeitnah zu publizieren. Zudem sollten Unternehmen nachdrücklich aufgefordert werden, für z. B. in den USA zur Behandlung Minderjähriger zugelassene Medikamente auch in Deutschland eine Zulassung zu beantragen, um den Off-label-Gebrauch zu reduzieren und dadurch für Patienten, ihre Eltern und die Behandler mehr Klarheit zu schaffen [8]. Schlussfolgerungen für die Praxis Die aktuelle Kontroverse um die SSRI bereitet Sorge, dass Depressionen bei Kindern und Jugendlichen und ihre Folgen, wie Suizidalität, aus Verunsicherung nicht adäquat behandelt werden könnten. Unter ethischen Aspekten besteht die Verpflichtung, Patienten bei klarer Indikation jene Therapiemöglichkeiten anzubieten, die nach derzeitigem Evidenz- und Erfahrungsstand wirksam und verfügbar sind. Unter Berücksichtigung der Stellungnahmen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft [2] und der DGKJP [8] ergeben sich folgende Überlegungen: Bei Kindern und Jugendlichen mit leichten und mittelschweren depres-

6 siven Episoden stellen psychotherapeutische Behandlungsansätze, insbesondere die kognitive Verhaltenstherapie, die Therapie der Wahl dar. Schwere depressive Störungen erfordern darüber hinaus die Kombination mit einer psychopharmakologischen Behandlung. Aufgrund der dargelegten Studienlage ist das Nutzen-Risiko-Verhältnis eindeutig günstig für Fluoxetin. Es ergibt sich kein wesentlicher Hinweis, dass das Risiko von Suizidalität unter dieser Substanz gegenüber einer Plazebobehandlung erhöht wäre. Ihr Einsatz in der Behandlung depressiver Kinder und Jugendlicher ist derzeit verantwortbar und sinnvoll. Auch für weitere SSRI ergeben sich in der Zusammenschau klinischer und naturalistischer Studien keine Hinweise auf ein erhöhtes Suizidrisiko im engeren Sinne; andererseits ist ihre Effektivität in der Depressionsbehandlung im Kindes- und Jugendalter bisher nicht ausreichend belegt [30]. Bei der Behandlung mit Antidepressiva ist mit einer Wirklatenz von ca. 2 Wochen zu rechnen. Je nach dem pharmakologischen Wirkprofil können einzelne Symptome des depressiven Syndroms unterschiedlich schnell auf die Therapie ansprechen [3]. Während der ersten Behandlungswochen kann besonders bei gehemmt-depressiven Patienten der Antrieb gesteigert sein, ohne dass die Stimmung bereits ausreichend aufgehellt wäre. Dieses Phänomen ist allerdings nicht spezifisch für SSRI, sondern der Pharmakotherapie von Depression generell eigen. Wenngleich ein Zusammenhang von Antriebssteigerung und erhöhter Suizidalität nicht empirisch belegt ist, sollte zu Therapiebeginn vorübergehend ein engmaschiges Monitoring erfolgen. Auch wenn nicht generell ein erhöhtes Suizidrisiko unter SSRI angenommen werden muss, stellt sich die Frage, ob Suizidalität unter dem Einfluss eines SSRI bei Kindern und Jugendlichen neu entstehen kann. Dieses Risiko ist wahrscheinlich klein, aber nicht zu vernachlässigen. In Einzelfällen kann es offenbar zu psychomotorisch-erregenden Nebenwirkungen kommen, die gelegentlich dem Bild einer Akathisie entsprechen, aber auch zu als ich-fremd erlebten dranghaft suizidalen Impulsen führen können [2]. Mit Eltern und Patienten ist daher über mögliche Warnhinweise auf Suizidalität sowie ein Sicherheitsmanagement zu sprechen. Insbesondere in den ersten Behandlungswochen und bei Dosissteigerungen ist neben anderen Nebenwirkungen auf das Auftreten dranghafter suizidaler Gedanken, Unruhe, erhöhte Reizbarkeit, Aggressivität, Angstzustände und Schlaflosigkeit zu achten und gegebenenfalls die Medikation unter entsprechender Kontrolle abzusetzen bzw. die Dosis zu reduzieren. Korrespondierender Autor Dr. M. Holtmann Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie des Kindes- und Jugendalters, Klinikum der Johann- Wolfgang-Goethe-Universität Deutschordenstraße 50, Frankfurt holtmann@em.uni-frankfurt.de Interessenkonflikt. Der korrespondierende Autor versichert, dass keine Verbindungen mit einer Firma, deren Produkt in dem Artikel genannt ist, oder einer Firma, die ein Konkurrenzprodukt vertreibt, bestehen Literatur 1. Andrews JA, Lewinsohn PM (1992) Suicidal attempts among older adolescents: prevalence and co-occurrence with psychiatric disorders. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 31: Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (2004) SSRI und Suizidalität? Dtsch Arztebl 101:A2642 [Heft 39]. Langfassung verfügbar unter: 3. Benkert O, Hippius H (2003) Kompendium der Psychiatrischen Pharmakotherapie, 4. Aufl. Springer, Berlin Heidelberg New York 4. Brent DA, Birmaher B (2004) British warnings on SSRI questioned. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 43: Costello EJ, Angold A, Burns BJ et al. (1996) The great smoky mountains study of youth. Goals, design, methods, and the prevalence of DSM-III-R disorders. 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