Proximale spinale Muskelatrophien

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1 Klaus Zerres Sabine Rudnik-Schöneborn Brunhilde Wirth Key words: Spinal muscular atrophies (SMA), proximal form, autosomal recessive SMA, genetic testing The spinal muscular atrophies represent a clinically and genetically heterogeneous group of neuromuscular disorders. They are characterized by a selective loss of motor neurons in the spinal cord. The clinical picture is highly variable and includes severely affected infants who do not survive the first years of life as well as milder forms of neurogenic atrophy in M E D I Z I N Proximale spinale Muskelatrophien ZUSAMMENFASSUNG Stichwörter: Spinale Muskelatrophie (SMA), proximale Form, autosomal rezessive SMA, molekulargenetische Diagnostik Die spinalen Muskelatrophien (SMA) stellen eine klinisch und genetisch heterogene Krankheitsgruppe dar, deren gemeinsame pathogenetische Basis der selektive Untergang motorischer Vorderhornzellen des Rückenmarks ist. Das klinische Bild ist äußerst variabel und umfaßt schwerste Formen bei Neugeborenen mit drastisch herabgesetzter Lebenserwartung bis zu milderen Formen im Erwachsenenalter. Neben der großen Gruppe der proximalen Formen gibt es zahlreiche Entitäten mit unterschiedlichem Verteilungsmuster betroffener Muskeln. Die molekulargenetische Diagnostik erlaubt die klinisch-genetische Zuordnung von mehr als 90 Prozent der Fälle mit autosomal rezessiver SMA des Kindes- und Jugendalters (SMA I bis III) und hat erhebliche Konsequenzen für die Risikoeingrenzung und die pränatale Diagno- SUMMARY youth or adulthood. In clinical practice, proximal SMA predominates while other forms with non-proximal involvement of muscles or additional organ involvement are rare. Molecular genetic advances allow a reliable diagnosis of more than 90 percent of cases with autosomal recessive SMA starting in childhood or youth (SMA type I to III) and have major implications for genetic risk calculation and prenatal diagnosis. Spinale Muskelatrophien (SMA) umfassen eine klinisch und genetisch heterogene Gruppe erblicher neuromuskulärer Erkrankungen, die nach heutiger Vorstellung durch einen selektiven, chronisch progredienten Untergang von Vorderhornzellen im Rückenmark und zum Teil auch der motorischen Hirnnervenkerne des Hirnstamms charakterisiert ist. Die autosomal rezessiven spinalen Muskelatrophien stellen mit einer Inzidenz von mindestens 1 : Geburten die zweithäufigste autosomal rezessiv erbliche Erkrankung dar. Die häufigste autosomal rezessive Erkrankung ist die zystische Fibrose. Je nach anatomischer Lokalisation des Manifestationsschwerpunktes werden proximale und distale Muskelatrophien unterschieden; darüber hinaus existieren Formen mit anderen, speziellen Verteilungsmustern (zum Beispiel progressive Bulbärparalysen, Formen mit bevorzugter Beteiligung des Schultergürtels) und Sonderformen mit Beteiligung anderer Strukturen (zum Beispiel spinale Muskelatrophien mit Stimmbandlähmung, spinale Muskelatrophien mit Mikrozephalie und geistiger Behinderung). Klinisches Bild Das klinische Bild der proximalen spinalen Muskelatrophien umfaßt ein breites Spektrum von Formen mit intrauterinem Beginn bis zu einem Krankheitsbeginn im Erwachsenenalter. Der weitaus größte Teil wird jedoch im Neugeborenen- oder Kindesalter klinisch manifest (Abbildungen 1a und b) (29, 33). Die klinischen Diagnosekriterien für die proximale spinale Muskelatrophie sind im Textkasten aufgelistet (10). Die klinische Zuordnung einer proximalen SMA ist in vielen Fällen problemlos und basiert auf dem typischen klinischen Bild, charakteristischen elektrophysiologischen und muskelbioptischen Befunden in Kombination mit normalen oder nur geringgradig erhöhten CK-Werten. Typische Veränderungen der genannten Untersuchungen können bei sehr frühem Krankheitsbeginn beziehungsweise in frühen oder sehr späten Krankheitsstadien weniger eindeutig sein. Bei der akuten infantilen SMA ist deshalb vor allem das klinische Bild eines floppy infant mit Zun- Institut für Humangenetik (Direktor: Prof. Dr. med. Peter Propping) der Rheinischen Friedrich-Wilhelms-Universität, Bonn genfibrillationen und Handtremor, der für Patienten mit einem Krankheitsbeginn nach dem dritten Lebensmonat sehr charakteristisch ist, diagnostisch richtungsweisend. Elektrophysiologische Befunde entsprechen denjenigen anderer Vorderhornzellerkrankungen. Der Verlust von Aktionspotentialen bei zunehmender Kontraktion und der Nachweis pathologischer Spontanaktivität (Fibrillationspotentiale) sind typische Befunde. Während das gelichtete Interferenzmuster sowie die Amplitudenerhöhung sowie Verlängerung der Dauer von Aktionspotentialen weitgehend konstante Merkmale sind (Grafiken 1a und b), werden Fibrillationspotentiale nicht immer nachgewiesen. Sie finden sich vor allem bei Personen mit späterem Krankheitsbeginn. Faszikulationen sind im Kindesalter seltener als bei Erwachsenen mit Vorderhornerkrankungen. Die motorischen und sensiblen Nervenleitgeschwindigkeiten (NLG) liegen in der Regel im Normbereich, jedoch kann es in Fällen mit schweren Verlaufsformen der SMA I Hinweise auf eine periphere Neuropathie geben. In der Muskelbiopsie läßt sich als typische Folge der akuten Denervierung weitgehend unabhängig vom Deutsches Ärzteblatt 95, Heft 26, 26. Juni 1998 (35) A-1667

2 Krankheitsbeginn die Gruppenatrophie nachweisen (Abbildungen 2a und b). Daneben werden Muskelfasern von normalem beziehungsweise hypertrophiertem Kaliber (vorwiegend Typ-1-Fasern) gefunden. Bei den atrophischen Fasern handelt es sich sowohl um Typ-I- als auch Typ-II-Fasern. Bei milderen Verläufen wird das Bild eher durch eine Fasertypengruppierung als Folge von Reinnervationsvorgängen sowie durch sekundär myopathische Veränderungen bestimmt. Die histologischen Befunde korrelieren insgesamt jedoch nur wenig mit dem klinischen Bild und können praktisch nicht als prognostisch wegweisend betrachtet werden. Im Rückenmark ist die Zahl der motorischen Vorderhornzellen sowie im Hirnstamm der Hirnnervenkerne reduziert. Vorhandene Zellen zeigen unterschiedliche degenerative Veränderungen. Die biochemischen Untersuchungen des Serums zeigen in der Regel keine typischen Auffälligkeiten. In der überwiegenden Zahl der Fälle ist die Creatinphosphokinase-Aktivität (CK) im Serum allenfalls geringgradig erhöht (22). Klinische Klassifikation und Prognose Die klinische Klassifikation der proximalen spinalen Muskelatrophie ist bis heute Gegenstand zahlreicher Diskussionen. Ursache für die Vielfalt existierender Klassifikationssysteme ist das breite Spektrum klinischer Manifestationen. Die klinische Variabilität spricht nach heutigem Erkenntnisstand gegen die Existenz klar unterscheidbarer Subtypen. Es wird vielmehr ein weitgehend kontinuierliches Manifestationsspektrum für die Formen mit Beginn im Kindes- oder Jugendalter angenommen. Unterschiedlich lange Phasen mit fehlender oder nur minimaler Progredienz kann es vor allem bei milden Verlaufsformen geben. Eine von uns vorgeschlagene Klassifikation beruht im wesentlichen auf der Definition erworbener Funktionen (freies Sitzen, Gehen) und verzichtet weitgehend auf die Angabe fester Altersangaben zu Erkrankungsbeginn und Lebenserwartung. Für die Praxis ist die Kenntnis der Variabilität und die Beschreibung des Verlaufs wichtiger als die Zuordnung zu den zum Teil unterschiedlich definierten Abbildung 1a: Zehn Monate altes Mädchen mit spinaler Muskelatrophie Typ I (Werdnig-Hoffmann). Typische Stellung der Beine bei generalisierter Muskelhypotonie, Thoraxdeformität, wacher Blick. Abbildung 1b: Sieben Jahre altes Mädchen mit SMA Typ II. Ausgeprägte Skoliose bei hochgradiger Muskelatrophie. Gelenkkontrakturen, Spitzfußstellung. a b Typen der in der Literatur verwendeten Klassifikationen. Die Tabelle zeigt die Typendefinition sowie die Überlebenswahrscheinlichkeit für Patienten mit SMA I und II beziehungsweise für SMA II die Wahrscheinlichkeit, nach einem bestimmten Krankheitsintervall noch gehen zu können (29, 33). Der sehr variable Krankheitsverlauf erlaubt keine Vorhersage der individuellen Prognose, die auch bei frühem Krankheitsbeginn oft zu ungünstig eingeschätzt wird. Eine ausgeprägte respiratorische Insuffizienz beziehungsweise rezidivierende Pneumonien oder Ernährungsprobleme bis hin zu einer erforderlichen Sondierung in den ersten Lebensjahren können jedoch als prognostisch ungünstige Zeichen gedeutet werden. Vererbung der spinalen Muskelatrophien des Kindesalters Unterschiedliche Erbgänge sind bei der proximalen spinalen Muskelatrophie bekannt und sprechen für die Beteiligung unterschiedlicher Gene. Eine Zuordnung des klinischen Bildes des Einzelfalls zu einem bestimmten Erbgang ist nicht möglich. Die autosomal dominanten Formen mit proximal betonter Muskelatrophie sind im Kindesalter eine Rarität (Häufigkeit < 1 : ), machen jedoch zirka zwei Drittel der Fälle mit einem Erkrankungsbeginn im Erwachsenenalter aus (17, 32). Die dominante spinale Muskelatrophie wird generell in eine juvenile und eine adulte Form eingeteilt, obgleich diese strikte Zweiteilung wegen der großen Variabilität heute nicht mehr aufrechtzuerhalten ist (19). Der Verlauf ist im allgemeinen milde mit lang erhaltener Gehfähigkeit der Betroffenen. Die Erkrankungswahrscheinlichkeit für Kinder einer betroffenen Person liegt bei 50 Prozent. Unter den sporadischen Fällen mit spätem Krankheitsbeginn ohne Familienanamnese befinden sich wahrscheinlich ebenfalls autosomal dominante Neumutationen. Eine molekulargenetische Diagnostik steht für die dominante SMA noch nicht zur Verfügung, der für die rezessive SMA verantwortliche Genort auf Chromosom 5q konnte durch Kopplungsanalysen ausgeschlossen werden (11). Die autosomal rezessiv erblichen Formen sind unabhängig vom Erkrankungsalter genetisch wahrscheinlich einheitlich. Patienten mit einer autosomal rezessiv erblichen SMA sind homozygot für zwei SMA-Mutationen, welche sie im allgemeinen von ihren gesunden (heterozygoten) El- A-1668 (36) Deutsches Ärzteblatt 95, Heft 26, 26. Juni 1998

3 tern erben. Das Wiederholungsrisiko für Geschwister eines betroffenen Kindes liegt bei 25 Prozent. Formalgenetische Befunde zeigen jedoch, daß vor allem für die chronische spinale Muskelatrophie des Kindes- und Jugendalters die Zahl der betroffenen Geschwister von der Annahme autosomal rezessiver Vererbung abweicht (23). Vor allem für Nachkommen von Patienten mit milden Formen, die keine spezifischen molekulargenetischen Veränderungen aufweisen, muß jedoch von einem Risiko für die Geburt eines Kindes mit SMA unter Annahme autosomal dominanter Vererbung ausgegangen werden. Molekulargenetik Für die autosomal rezessive proximale SMA des Kindesalters wurde 1990 eine Kopplung mit genetischen Markern auf Chromosom 5q (5q12,2 13) nachgewiesen, die sich entgegen der ersten Erwartung sowohl für die akuten als auch milderen Formen des Jugendalters bestätigte (3, 7, 14, 15). Ein weiterer wichtiger Schritt war die Identifizierung hochpolymorpher, eng gekoppelter Mikrosatellitenmarker (C212 und Ag1-CA) (Grafik 2) sowie der Nachweis sogenannter large scale deletions mit dem heterozygoten Verlust der genannten Mikrosatellitenmarker bei Patienten (16). Derartige Deletionen finden sich in unseren Proben nur bei zirka 15 Prozent der SMA- Typ-I- und 6 Prozent der -Typ-II-Patienten, jedoch nicht bei SMA Typ III (27). Kandidatengene Zu Beginn des Jahres 1995 wurden gleichzeitig von mehreren Arbeitsgruppen mögliche Kandidatengene für die SMA identifiziert, die sich offenbar in einer zirka 500 kb großen Region befinden, die dupliziert und wahrscheinlich invertiert ist (Grafik 2). Hierbei handelt es sich um die eng benachbarten Gene survival motor neuron (SMN)-Gen (13) und das neuronal apoptosis inhibitory protein (NAIP)-Gen (21). Das SMN-Gen kommt in zwei funktionellen Kopien vor, die sich im 3 -Ende (Exons 7 und 8) unterscheiden, während das NAIP- Gen eine einzige intakte Kopie und mehrere Pseudogene innerhalb der Region aufweist. Deletionen im Bereich beider Gene konnten bei SMA- Patienten nachgewiesen werden, sind bisher jedoch nur im homozygoten Zustand nachweisbar. Es ist mittels Diagnostische Kriterien proximaler spinaler Muskelatrophien (Internationale SMA-Kooperation zur Diagnostik spinaler Muskelatrophien, [10]) Einschlußkriterien: I. Muskelschwäche: symmetrisch proximal > distal Beine > Arme Rumpf- und Interkostalbeteiligung II. Denervation: im EMG in der Muskelbiopsie Faszikulationen Ausschlußkriterien: ZNS-Beteiligung Arthrogryposis Beteiligung anderer Organe (z. B. Ohren und Augen) Sensibilitätsstörungen Augenmuskelbeteiligung deutliche Gesichtsmuskelbeteiligung CK-Aktivität > 10fach der oberen Norm motorische Nervenleitgeschwindigkeit < 70 Prozent der Norm Deletionsscreening alleine daher nicht möglich, heterozygote Anlageträger von gesunden Kontrollpersonen zu unterscheiden. Die Analyse des SMN- Gens erfolgt zur Zeit mittels Einzelstrangkonformationspolymorphismus (SSCP) beziehungsweise durch Restriktionsverdau der PCR-Endprodukte der Exons 7 und 8 (Grafik 3). Jüngste immunhistochemische Analysen zeigen, daß das SMN-Protein mit einem weiteren Protein, dem sogenannten SIP1(SMN-interacting-)- Protein einen Komplex bildet, an dem wahrscheinlich weitere Proteine beteiligt sind. Weitere Funktionsstudien werden hier neue Einsichten erwarten lassen. Befunde bei SMA I bis III Molekulargenetische Untersuchungen ergeben bei 90 bis 98 Prozent aller SMA-Patienten homozygote Deletionen des SMN-Gens, die sich durch Verlust der Exons 7 und 8, seltener auch nur an Exon 7, in der telomerischen Kopie des SMN-Gens nachweisen lassen. Patienten mit einer schwer verlaufenden SMA I zeigen in zirka 98 Prozent der Fälle eine SMN- Deletion; der Anteil der deletierten Patienten ist fast so hoch bei der SMA II (95 Prozent), wogegen die Studien, die eine nach SMA-Formen getrennte Analyse vorgenommen haben, zu dem Schluß kommen, daß von den Patienten mit einer milde verlaufenden SMA III möglicherweise bis zu zehn Prozent keine Deletion im SMN-Gen zeigen (34). Von den insgesamt 6 bis 10 Prozent der Patienten mit zweifelsfreier klinischer Diagnose einer proximalen SMA, bei denen keine homozygoten Deletionen vorliegen, wurden bislang lediglich bei 10 bis 20 Prozent der Einzelfälle Mutationen im SMN-Gen beschrieben (9). Während der Nachweis einer Deletion im SMN-Gen mithin ein entscheidendes Instrument für die Diagnosesicherung einer SMA darstellt, ist noch ungeklärt, welche Veränderungen letztlich für die erhebliche klinische Variabilität der SMA verantwortlich sind. Trotz der großen Bedeutung des SMN-Gens für die Entstehung der SMA gibt es Belege für die Annahme, daß das SMN-Gen nicht mit dem SMA-Gen identisch ist. Es gibt zum Beispiel seltene Beobachtungen einzelner gesunder Geschwister oder Elternteile, meist von SMA-III-Patienten, die ebenfalls eine homozygote Deletion des SMN-Gens aufweisen, ohne an einer SMA zu erkranken (4, 8, 26). Die Tatsache, daß die SMN- Deletion bei Patienten mit sehr unterschiedlichem Schweregrad auftritt, betroffene Geschwister jedoch meist einen ähnlichen Krankheitsverlauf aufweisen, legt nahe, daß weitere genetische Faktoren für die Entstehung der SMA verantwortlich sind. Die Analyse des NAIP-Gens hat in der klinischen Praxis eine allenfalls untergeordnete Bedeutung, weil einerseits der Anteil der im SMN- Deutsches Ärzteblatt 95, Heft 26, 26. Juni 1998 (37) A-1669

4 Gen deletierten Patienten wesentlich höher ist als derjenigen, die eine Deletion im NAIP-Gen zeigen (zirka 20 bis 25 Prozent je nach SMA-Typ), und weil alle Patienten mit einer Deletion im NAIP-Gen immer auch eine Deletion im SMN-Gen aufweisen. Andererseits wurde auch deutlich, daß die Deletion im NAIP-Gen alleine nicht zur Entwicklung einer SMA ausreicht, da bei zirka zwei Prozent der heterozygoten Eltern ebenfalls homozygote NAIP-Gen-Deletionen gefunden werden können. Seltene schwere Manifestationen einer kongenitalen SMA Mit Hilfe der Möglichkeit des Nachweises von Deletionen im SMN- Gen konnten einzelne Patienten beziehungsweise betroffene Geschwister identifiziert werden, die neben den klassischen Manifestationen einer SMA zusätzliche Auffälligkeiten, wie Arthrogryposis, externe Ophthalmoplegie, zerebrale Atrophie sowie axonale Veränderungen, aufwiesen. Weitere systematische Daten sind hier jedoch notwendig (5, 12). Befunde bei der adulten proximalen SMA (Typ IV) Grafik 1 Gesunder Muskel Differentialdiagnose Die systematische Differentialdiagnose wird zunächst durch den unscharfen Gebrauch der historischen Begriffe wie Myatonia congenita oder Amyotonia congenita, die zum Teil heute noch verwendet werden, erschwert. Diese Bezeichnungen gelten heute als obsolet, der überwiegende Teil dieser Patienten dürfte der 0,1 mv Neurogene Atrophie 100 ms Die autosomal rezessiv erbliche adulte proximale spinale Muskelatrophie (SMA IV) mit einem Krankheitsbeginn jenseits des 30. Lebensjahres ist bisher gegenüber der proximalen SMA des Kindes- und Jugendalters (SMA I bis III) als eigene Entität eingestuft worden. Bei den Patienten mit einer SMA IV konnten wir bisher in keinem Fall eine Deletion des SMN-Gens nachweisen (30). Andere Studien kommen zu weitgehend gleichen Ergebnissen (6), wohingegen sich bei Patienten mit einem Krankheitsbeginn zwischen dem 20. und 30. Lebensjahr zum Teil eine spezifische Deletion findet (2), wodurch das Spektrum der SMA mit Lokalisation auf Chromosom 5q möglicherweise auch diese milden Verlaufsformen mit einschließt. Die genetische Basis der Fälle mit einem Beginn nach dem 30. bis 40. Lebensjahr bleibt derzeit ungeklärt. In Familien mit erkrankten Personen in zwei Generationen konnten a 2a wir in vier von sechs Familien die spezifische Deletion im SMN-Gen bei dem betroffenen Elternteil und dem erkrankten Kind nachweisen, wodurch autosomal rezessive Vererbung auf der Basis von drei verschiedenen Mutationen bestätigt werden konnte (25). In diesen Fällen liegt Pseudodominanz mit einem Wiederholungsrisiko von 50 Prozent vor. Im Unterschied zur autosomal dominanten Form kann diesen Familien jedoch bei entsprechendem Wunsch eine pränatale Diagnostik angeboten werden. Daneben gibt es Stammbäume mit gleichem klinischem Bild, die keine Deletion zeigen und für die die genetische Basis zunächst ungeklärt bleibt. Autosomal dominante Vererbung kann in diesen Fällen jedoch nicht ausgeschlossen werden. 1 mv 100 ms Schematische Darstellung der elektromyographischen Befunde am normalen Muskel (a) und bei neurogener Muskelatrophie (b). Im gesunden Muskel finden sich normale zweiphasige Aktionspotentiale. Durch das komplette Überlappen der motorischen Einheiten findet sich ein dichtes Interferenzmuster bei Maximalinnervation (a, unten). Bei neurogener Muskelatrophie sind die einzelnen Aktionspotentiale durch kollaterales Aussprossen der überlebenden Motoneurone verbreitert, hochamplitudig und oft polyphasisch (b, Mitte). Der Verlust motorischer Einheiten (Motoneuron mit gepunkteter Linie) führt zu einer Lichtung des Interferenzmusters bei zunehmender Aktivierung der Muskulatur (b, unten). b 2b Gruppe der proximalen spinalen Muskelatrophien zuzuordnen sein. Im Kindesalter kommt die umfangreiche Differentialdiagnose des floppy infant in Betracht, hier sollte vor allem an kongenitale Muskeldystrophien, die kongenitale myotonische Dystrophie, Strukturmyopathien, das Prader-Willi-Syndrom sowie die hypotone Zerebralparese gedacht werden. A-1670 (38) Deutsches Ärzteblatt 95, Heft 26, 26. Juni 1998

5 Im Kindes- und Jugendalter sollten die Muskeldystrophien (Muskeldystrophie Typ Becker oder Gliedergürtel-Muskeldystrophien) differentialdiagnostisch in Betracht gezogen werden. Der Nachweis von Deletionen im Dystrophin-Gen bei einzelnen Patienten mit der Diagnose einer SMA, die aufgrund neurogener Veränderungen in EMG oder Muskelbiopsie gestellt wurde, zeigt, daß im Einzelfall die Diagnosestellung mit Schwierigkeiten verbunden sein kann. Aus diesem Grunde ist es sinnvoll, bei männlichen Patienten mit SMA-Verdacht, vor allem mit späterem Erkrankungsbeginn und gegebenenfalls erhöhter CK-Aktivität, routinemäßig ein Deletionsscreening des Dystrophingens oder eine Dystrophinbestimmung zu veranlassen, wenn keine Deletion des SMN-Gens nachgewiesen werden konnte. Es wurden weiterhin Konduktorinnen für die Muskeldystrophie Duchenne beschrieben, die klinisch als spinale Muskelatrophie imponierten (28). Obwohl sich Stoffwechselstörungen je nach zugrundeliegendem Defekt bei genauer Analyse klinisch in der Regel von denjenigen einer proximalen SMA unterscheiden, kann die Abgrenzung im Einzelfall Schwierigkeiten bereiten. Aus der Gruppe der denkbaren metabolischen Myopathien können Hexosaminidase-A-Defizienz, GM2-Gangliosidose sowie der saure Maltase-Mangel genannt werden. Schon mit der Möglichkeit der indirekten Genotypanalyse konnten Sonderformen der SMA mit unterschiedlicher genetischer Basis definiert werden. Diese Befunde ließen sich dann für einige atypische Verlaufsformen durch den Ausschluß einer SMN-Deletion bestätigen. Zu diesen Formen zählen die SMA mit kongenitaler Arthrogryposis, die SMA mit zerebellärer Hypoplasie sowie die SMA mit initialer respiratorischer Insuffizienz (24). Auch für die SMA mit nicht proximalem Verteilungsmuster sind Abbildungen 2a und b: Muskelbiopsie bei spinaler Muskelatrophie. Neuropathologische Befunde. Vier Monate altes Kind mit spinaler Muskelatrophie Typ I (Werdnig-Hoffmann). a) Große Felder aus stark atrophischen runden Fasern neben kompensatorischer Hypertrophie. Fast keine Fasern im Normbereich erkennbar. Deutlich endo- und perimysiale Fibrose. HE, x 80. b) Faserhypertrophie ausschließlich vom Typ 1 (blau), Atrophie vom Typ 1 (blau) und Typ 2 (braun). NADH-Tr/ATPase ph 9,4. Tabelle Klassifikation und prognostische Parameter der autosomal rezessiven proximalen SMA, Daten nach Kaplan-Meier-Überlebenskurven auf der Basis von 445 Patienten (nach Zerres et al., 1995 [29]) SMA Typ Definition Überlebenswahrscheinlichkeit nach Alter in Prozent Jahre I Sitzen nicht möglich II Sitzen erlernt; freies Gehen nicht möglich Wahrscheinlichkeit für den Erhalt der Gehfähigkeit nach Erkrankungsbeginn in Prozent Jahre IIIa Gehen möglich, Beginn 3 Jahre IIIb Normale Entwicklung, Beginn 3 30 Jahre IV Beginn > 30 Jahre (Daten nicht verfügbar) a b nach den bisherigen Daten andere genetische Ursachen verantwortlich (1, 32). Da die Genorte für diese nicht proximalen Formen bis auf eine autosomal distale SMA nicht bekannt sind, kann die genetische Zuordnung derzeit nur nach der klinischen Einordnung unter Berücksichtigung der Familienanamnese erfolgen. Von den zahlreichen Formen sollen zwei häufig gestellte Diagnosen speziell erwähnt werden. Als Muskelatrophie Typ Vulpian-Bernhardt wird eine neurogene Atrophie mit bevorzugter Beteiligung des Schultergürtels und als Typ Duchenne- Aran mit Betonung der Handmuskulatur bezeichnet. Es besteht heute kein Zweifel, daß es sich bei diesen Krankheitsgruppen nicht um Entitäten, sondern allenfalls um neurogene Atrophien mit speziellem Verteilungsmuster handelt. Im Einzelfall sind unter diesen Bezeichnungen distale SMA-Formen, facioscapulo-humerale Muskeldystrophien, Polymyositis, Frühstadien der ALS und weitere Krankheitsbilder zusammengefaßt. Die Existenz einer scapulo-humeralen SMA wird kontrovers diskutiert, da ein Teil der Patienten der facio-scapulo-humeralen Muskeldystrophie zugeordnet werden mußte. Ricker und Hertel haben bereits 1986 im Zusammenhang mit Deutsches Ärzteblatt 95, Heft 26, 26. Juni 1998 (39) A-1671

6 der Bezeichnung Muskelatrophie Vulpian-Bernhardt sehr deutlich darauf hingewiesen, daß unter diesem Begriff heterogene Krankheitsbilder zusammengefaßt werden. Sie führen weiter aus: Trotzdem wird diese Eine molekulargenetische Diagnostik steht derzeit weder für die überwiegende Zahl der SMA-plus- Formen des Kindesalters noch für die autosomal dominante SMA oder Formen mit nicht proximalem Verteilungsmuster zur Verfügung. Prädiktive Diagnostik überflüssige Bezeichnung von Lehrbuch zu Lehrbuch mitgeschleppt werden, als handle es sich um eine eigenständige Krankheitsform (18). Möglichkeiten der molekulargenetischen Diagnostik Diagnosestellung bei klinischem Verdacht Der Nachweis der homozygoten Deletion der Exons 7 beziehungsweise 7 und 8 der telomerischen Kopie des SMN-Gens (SMN-Deletion) beweist bei klinischem Verdacht die Diagnose einer proximalen spinalen Muskelatrophie. Eine weiterführende invasive Diagnostik ist in diesen Fällen nicht mehr notwendig. Der Nachweis der SMN-Deletion sichert autosomal rezessive Vererbung, wodurch die Basis für eine Risikozuordnung in betroffenen Familien gegeben ist. In den seltenen Fällen, in denen eine Punktmutation in der telomerischen Kopie des SMN-Gens nachgewiesen werden kann, ist bei typischem klinischem Bild die Diagnose einer proximalen SMA ebenfalls gesichert. Der fehlende Nachweis einer SMN-Deletion schließt das Vorliegen c Abbildungen 2c und d: Erwachsener mit spinaler Muskelatrophie Typ III (Kugelberg-Welander). c) Gruppen und Felder von angulär-atrophischen Fasern neben kompensatorischer starker Hypertrophie. Fibrose, Lipomatose. HE, x 32. d) Deutliche Fasertypengruppierungen als Ausdruck einer Reinnervation. Typ-I-Fasern hell. Texturstörungen im Sinne von Targets in mehreren Typ-I-Fasern. NADH-Tr, x 50. (Mit freundlicher Genehmigung von Frau Priv.-Doz. Dr. E. Neuen-Jacob, Institut für Neuropathologie der Universität Düsseldorf). einer SMA nicht aus, sollte jedoch bei untypischer Symptomatik an der Diagnose zweifeln lassen. Eine SMN-Deletion kann derzeit bei insgesamt mehr als 90 Prozent aller Patienten nachgewiesen werden, wobei der Anteil der nicht deletierten Fälle bei milderen Verlaufsformen zunimmt. Deletionen finden sich in zirka 98 Prozent bei SMA Typ I, 95 Prozent bei SMA Typ II sowie zirka 80 bis 90 Prozent bei SMA Typ III. Die genetische Basis nicht deletierter Fälle ist bisher mit Ausnahme derjenigen Fälle mit nachgewiesenen Punktmutationen unklar. Grafik 2 5qcen A31(D5S823) SMA-Region (5q11.2-q13.3) Da ein sehr kleiner Teil klinisch unauffälliger Geschwister von SMA-Patienten (bisher vorwiegend Typ III) ebenfalls eine homozygote SMN-Deletion aufweist, sollte der Nachweis einer SMN- Deletion in diesen Fällen ohne klinischen Hinweis auf eine SMA nicht zur prädikativen Diagnostik verwendet werden. Heterozygotentest Ein Heterozygotentest ist bisher nur mit Hilfe einer indirekten Genotypanalyse bei Verwandten betroffener Personen möglich; ein direkter Test befindet sich in der Erprobung, 97T-CA zentromerische Kopie Kb 500 telomerische Kopie Kb 500 ψnaip SMN AG1-CA C212 C212 AG1-CA SMN NAIP 5qter TA 1 2a 2b a 2b censmn telsmn SMA-Genregion, schematische Darstellung. Es existiert ein duplizierter und wahrscheinlich invertierter Bereich von zirka 750 kb, der jeweils telomerische und zentromerische Kopien der SMN(survial motor neuron)- sowie NAIP(neuronal apoptosis inhibitory protein)-gene sowie zahlreiche Marker enthält. Unterschiede der Basensequenz im Bereich der Exons 7 und 8 zwischen der telomerischen und zentromerischen Kopie des SMN-Gens ermöglichen den Nachweis der für die spinale Muskelatrophie charakteristischen Deletion. d CG A-1672 (40) Deutsches Ärzteblatt 95, Heft 26, 26. Juni 1998

7 dessen Zuverlässigkeit derzeit noch nicht sicher abgeschätzt werden kann. Die molekulargenetische Kopplungsanalyse setzt meist die Einbeziehung weiterer Personen aus der Verwandtschaft (Eltern und Geschwister von Patienten) voraus. Ein Heterozygotenscreening in der Bevölke- Grafik 3 rung steht für die SMA nicht zur Verfügung. Zur Einordnung von genetischen Risiken und zur Frage der pränatalen Diagnostik, auch bei entfernteren Anverwandten von Betroffenen, sollte in jedem Falle eine humangenetische Beratung in Anspruch genommen werden. Pränataldiagnostik Eine Pränataldiagnostik ist dann sicher möglich, wenn bei einem betroffenen Kind in der Geschwisterschaft die SMN-Deletion nachgewiesen werden konnte. Ist der Indexpatient bereits verstorben, sollte versucht werden, DNA aus eventuell noch vorhandenem Material zu gewinnen (Muskelbiopsat, Paraffin-Blöcke, mikroskopische Schnitte, Guthrie-spot und andere). Zeigt die DNA des untersuchten Patienten keine SMN-Deletion (beziehungsweise Punktmutation), sollte diesen Familien nach dem heutigen Kenntnisstand keine Pränataldiagnostik angeboten werden. Sollte kein Material des Indexpatienten mehr zur Verfügung stehen, kann eine Pränataldiagnostik nur dann in Erwägung gezogen werden, wenn die klinische Diagnose zweifelsfrei gesichert ist. In diesen Fällen verbleibt jedoch auch bei schweren Verlaufsformen eine diagnostische Unsicherheit, die statistisch je nach SMA-Typ zwischen 2 Prozent (Typ I) und 10 bis 20 Prozent (Typ III) liegt. Die Möglichkeit einer Pränataldiagnostik zum Ausschluß einer SMA SMN Exon 7 SMN Exon 8 Stammbaum einer Familie mit SMA III. Das Ergebnis des SMN-Deletionsscreenings mittels SSCP zeigt beim Patienten 626 eine homozygote Deletion (Pfeil) sowohl in Exon 7 als auch in Exon 8 des telsmn-gens. Über eine Kopplungsanalyse mit Chromosom-5q- Markern wurden die für die SMA verantwortlichen Haplotypen (grau-gepunktete beziehungsweise schwarze Balken) ermittelt. Der jüngere Bruder 625 ist wie seine Eltern heterozygot und zeigt bei der Analyse des SMN-Gens die gleichen Banden für Exons 7 und 8 wie der homozygot gesunde Bruder 624. bei niedrigem Ausgangsrisiko (zum Beispiel bei Schwangerschaften von nahen Verwandten betroffener Personen wie Onkel, Tanten, Geschwistern oder Betroffenen selbst) sollte möglichst vor Eintritt einer Schwangerschaft diskutiert sowie je nach Familiensituation durch Heterozygotendiagnostik weiter eingegrenzt werden. Voraussetzung für eine vorgeburtliche Diagnostik ist in jedem Falle eine humangenetische Beratung. Die Frage nach der Inanspruchnahme einer Pränataldiagnostik ist immer mit der grundsätzlichen Akzeptanz beziehungsweise Ablehnung eines Schwangerschaftsabbruches verbunden. Nach einer 1991 durchgeführten Befragung von 51 älteren SMA-Patienten und 72 Eltern meist jüngerer Patienten halten etwa 90 Prozent der Eltern und zirka zwei Drittel der Patienten einen Schwangerschaftsabbruch bei pränataler Diagnose einer SMA für vertretbar (20). Die Möglichkeiten einer Pränataldiagnostik stellt in Anbetracht der von Betroffenen selbst und deren Familien beschriebenen Schwere der Erkrankung für viele Familien einen gangbaren Weg dar. Therapeutische Möglichkeiten Eine kausale Therapie der SMA steht nicht zur Verfügung. Aufgrund der zum Teil sehr spezifischen Problematik sollten therapeutische Maßnahmen in enger Absprache mit spezialisierten Zentren erfolgen (31). Therapeutischer Aktionismus, der leider eher die Regel als die Ausnahme darstellt, muß vermieden werden. Die gelegentlich angewandte Elektrostimulation kann als Therapie allgemein nicht empfohlen werden. Zur Vermeidung von Hypoglykämien sind kleinere Mahlzeiten tagsüber und eine kohlenhydrat- und proteinreiche Mahlzeit am späteren Abend empfehlenswert. Kinder mit SMA sollten zur Vermeidung von Infektionskrankheiten die normalen Impfungen erhalten. Die Grunderkrankung birgt keine erhöhten Narkoserisiken (zum Beispiel im Sinne einer malignen Hyperthermie), die Operationsfähigkeit kann jedoch durch eine respiratorische Funktionsstörung eingeschränkt sein. Physiotherapie Bei schwer eingeschränkten Patienten mit frühem Beginn (in der Regel SMA I) sollte jede schmerzhafte oder als unangenehm empfundene Physiotherapie vermieden werden. Aktive Physiotherapie ist bei milden Verlaufsformen sinnvoll, isometrisches Krafttraining wird von den meisten Patienten zur Verbesserung der Mobilität und Koordination als hilf- Deutsches Ärzteblatt 95, Heft 26, 26. Juni 1998 (41) A-1673

8 /FÜR SIE REFERIERT reich eingestuft. Eine krankengymnastische Behandlung sollte bis zu dreimal wöchentlich erfolgen. Orthopädische Maßnahmen Rollstühle mit einer Hebefunktion sind auch für die psychologische Unterstützung der Kinder wertvoll. Milde Kontrakturen sollen durch passive Mobilisierung und Streckung behandelt werden. Patienten, die eine stehende Position einnehmen können, sollen durch geeignete Maßnahmen (Schienen oder Swivvel-walker) unterstützt werden. Operative Korrekturen von Kontrakturen der unteren Extremität können für den möglichst langen Erhalt einer Gehfähigkeit sinnvoll sein. Die Entwicklung einer Skoliose ist das Hauptproblem bei rollstuhlpflichtigen Patienten und sollte sehr früh im Krankheitsverlauf mit einem spezialisierten Orthopäden diskutiert werden; gegebenenfalls muß sie operativ behandelt werden. Assistierte Beatmung Die Frage der Beatmung wird bei SMA-I-Patienten mit ungünstiger Prognose kontrovers diskutiert und sollte in jedem Fall mit betroffenen Eltern ausführlich besprochen werden. Patienten mit chronischen Krankheitsverläufen, die eine respiratorische Insuffizienz entwickeln, sollte alle denkbare Hilfe zur Verfügung stehen. Frühes Flötespielen beziehungsweise Ballonaufblasen ist als Atemtraining sinnvoll. Bei Verschlechterung der Atemfunktion, zum Beispiel im Rahmen von Infekten, kann eine intermittierende Beatmung notwendig werden. Ausblick Die dargestellten Möglichkeiten und Grenzen sollen die Komplexität der neuen diagnostischen Verfahren deutlich machen, welche uns zum verantwortungsvollen Umgang zwingen. Jeder direktiven Einflußnahme oder Automatisierung einer molekulargenetischen Diagnostik muß entschieden entgegengewirkt werden. Die Erforschung von Struktur und Funktion des SMA-Gens ist Gegenstand intensiver nationaler und internationaler Bemühungen und wird in der Zukunft mit der Identifizierung der Erbanlage selbst eine weitergehende Diagnosestellung und Testung von Anlageträgern ermöglichen. Dies wird auch unser Verständnis für die Pathogenese der Erkrankung erweitern, wodurch auch die Chancen zukünftiger Therapieansätze besser beurteilt werden können. Die Betreuung von Familien mit spinaler Muskelatrophie wird jedoch auch in der Zukunft eine interdisziplinäre Aufgabe bleiben. Für betroffene Personen beziehungsweise deren Familien ist der Kontakt zur Deutschen Gesellschaft für Muskelkranke e. V. in Freiburg mit einer Vielfalt von Informationen und Kontaktmöglichkeiten besonders wertvoll. Die Einschätzung der Belastung durch die Krankheit kann in einzelnen Familien sehr unterschiedlich sein, wie die folgenden zwei Zitate stellvertretend andeuten sollen: Ich denke, daß ich als Behinderte kein,schweres Schicksal habe, sondern eine wichtige Aufgabe. Es war die schwerste, aber auch die glücklichste Zeit unseres Lebens. Zitierweise dieses Beitrags: Dt Ärztebl 1998; 95: A [Heft 26] Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser und über die Internetseiten (unter http: / erhältlich ist. Anschrift für die Verfasser Prof. Dr. med. Klaus Zerres Institut für Humangenetik der Universität Bonn Wilhelmstraße Bonn Welcher Protonenpumpeninhibitor bei schwerer Refluxösophagitis? Mittel der Wahl bei der Therapie der endoskopisch verifizierten Refluxösophagitis sind in der heutigen Therapie Protonenpumpenblocker. Offensichtlich bestehen Unterschiede hinsichtlich der Erfolgsraten zwischen den verschiedenen Protonenblockern Omeprazol, Lanzoprazol und Pantoprazol bei schweren Refluxösophagitiden. Die Autoren aus Fulda und Detroit berichten über die Ergebnisse von 36 Patienten mit Ösophagitis Grad IV, die mit 20 mg Omeprazol, 30 mg Lanzoprazol oder 40 mg Pantoprazol nach Ausheilung der erosiv/ulzerösen Defekte in eine Langzeittherapie übergeführt wurden. In Remission blieben unter Omeprazol 90 Prozent, unter Lansoprazol 20 Prozent und unter Pantoprazol 30 Prozent der 30 von 36 Patienten, die unter einer vierwöchigen Behandlung mit zweimal 20 mg Omeprazol und wöchentlicher Bougierung zur Ausheilung gebracht werden konnten. w Jaspersen D, Diehl KL, Schoeppner H, Geyer P, Martens E: A comparison of omeprazole, lansoprazole and pantoprazole in the maintenance treatment of severe reflux oesophagitis. Aliment Pharmacol Ther 1998; 12: Abteilung für Gastroenterologie, Akademisches Lehrkrankenhaus Fulda, and Department of Internal Medicine, Henry Ford Hospital, 2799 West Grand Blvd., Detroit, MI , USA. Literaturverzeichnisse Aus Platzgründen können Literaturverzeichnisse nur dann veröffentlicht werden, wenn sie nicht mehr als 15 Zitate umfassen. Alle Autoren werden bereits beim Einreichen des Manuskriptes auf diese Regelung hingewiesen und gebeten, bevorzugt Schlüsselpublikationen auszuwählen, die den Weg zur weiterführenden Literatur weisen. Auf Wunsch der Autoren kann ein dem genannten Umfang entsprechendes Literaturverzeichnis mit dem Zusatz versehen werden Weiterführende Literatur beim Verfasser. Umfangreichere Literaturverzeichnisse sind über den Sonderdruck erhältlich und außerdem im Internet unter der Adresse abrufbar. Ins Internet werden Literaturverzeichnisse mit dem Erscheinungstag des Heftes eingestellt. A-1674 (42) Deutsches Ärzteblatt 95, Heft 26, 26. Juni 1998