Diagnostik und Ausschluss des hereditären Angioödems

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1 Übersichten Hautarzt : DOI /s x Springer-Verlag 2012 M. Magerl 1 J. Brasch 2 U. Förster 3 B. Hauswald 4 B. Mohr 2 J. Präßler 5 R. Treudler 6 R. Vetter 7 V. Wahn 8 V. Zampelli 9 M. Ziemer 7 M. Maurer 1 1 Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie, Allergie- Centrum, Charité - Universitätsmedizin Berlin 2 Universitäts-Hautklinik Kiel 3 Hals- Nasen- Ohrenklinik, Charité Universitätsmedizin Berlin 4 Klinik und Poliklinik für HNO, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus,TU Dresden 5 Klinik für Dermatologie und dermatologische Allergologie, Friedrich-Schiller-Universität, Jena 6 Klinik für Dermatologie, Venerologie & Allergologie, Universitätsklinikum Leipzig 7 Universitätsklinik für Dermatologie und Venerologie, Magdeburg 8 Klinik für Pädiatrie m. S. Pneumologie und Immunologie, Charité Universitätsmedizin Berlin 9 Dermatologie, Venerologie und Allergologie, Immunologisches Zentrum, Städtisches Klinikum Dessau Diagnostik und Ausschluss des hereditären Angioödems Ein standardisierter Ansatz für die Praxis Vom ersten Auftreten der Symptome eines hereditären Angioödems bis zur eindeutigen Diagnose dauert es im Durchschnitt über 10 Jahre [1, 2, 3, 4]. Ursachen sind einerseits die vielfach unspezifischen Symptome und ihre möglichen Differenzialdiagnosen, andererseits die Wahl einer oft nicht zielführenden Diagnostik. Ein regionales Expertenteam hat die in der täglichen Praxis zu klärenden Fakten und die Laborparameter des Krankheitsbildes analysiert und in einem anamnestischen und labordiagnostischen Algorithmus umgesetzt. Dieser Beitrag soll behandelnden Ärzten Hintergrundinformationen vermitteln und die erarbeiteten Algorithmen als Leitfaden für eine schnellere Diagnosestellung und -sicherung an die Hand geben. Klassifikation und Pathophysiologie Generell ist beim Auftreten von Angioödemen zwischen Mastzellmediator-vermittelten Angioödemen und Bradykininvermittelten Angioödemen zu unterscheiden (. Tab. 1). Im ersten Fall handelt es sich um eine meist durch Histaminausschüttung verursachte Reaktion, die sich mit Ausbildung von Quaddeln manifestiert und sich in Form einer Anaphylaxie oder einer spontanen oder induzierten Urtikaria äußern kann. Beim Bradykinin-vermittelten Angioödem fehlen in der Regel Juckreiz und Quaddelbildung. Hier ist diagnostisch das hereditäre Angioödem (HAE) vom erworbenen sowie vom ACE-Hemmerinduzierten und vom idiopathischen Angioödem abzugrenzen [5]. Das HAE ist eine selten auftretende Erkrankung, bei der es zu rezidivierenden Ödemen der Haut sowie der Schleimhäute auch im Bereich innerer Organe kommt, die im Magen-Darm-Trakt äußerst schmerzhaft und im Larynxbereich schnell lebensbedrohend werden können. Ursache des autosomal-dominant vererbten HAE Typ 1 und Typ 2 ist ein genetischer Defekt im Chromosom 11, der zu einem Mangel oder einer Fehlfunktion des C1-Inhibitors (C1-INH) führt. Bis heute konnten über 200 verschiede Infobox 1 Anamnestische Charakteristika eines hereditären Angioödems Ein Verdacht auf ein hereditäres Angioödem besteht, wenn: die Schwellungsattacken ohne Quaddelbildung auftreten, schmerzhafte abdominelle Attacken auftreten, die Familienanamnese bezüglich HAE positiv ist, die Erstmanifestation innerhalb der ersten beiden Lebensjahrzehnte auftritt, Prodromi manchen Attacken vorangehen oder das wiederholte Nichtansprechen auf Antihistaminika und Glukokortikoide beschrieben wird. Der Hautarzt

2 Übersichten Tab. 1 Klassifikation der Angioödeme Mastzellmediator-vermittelte Angioödeme ( mit Quaddeln ) Anaphylaxie Urtikaria Spontane Urtikaria Induzierbare Urtikaria Bradykinin-vermittelte Angioödeme ( ohne Quaddeln ) Hereditäre Angioödeme Typ I C1-Inhibitor reduziert Typ II C1-Inhibitor defekt Typ III a) Mit Faktor-XII-Mutation b) Ohne Faktor-XII-Mutation Erworbene Angioödeme Erworbener C1-Inhibitor-Mangel RAAS-Inhibitor-induzierte Angioödeme (z. B. durch ACE-Hemmer) Andere Angioödeme (nicht Mastzellmediator- oder Bradykinin-vermittelt) RAAS Renin-Angiotensin-Aldosteron-System. ne Mutationen des C1-INH-Gens identifiziert werden, wobei etwa bei jedem vierten Patienten eine spontane Mutation ohne Familienanamnese zu verzeichnen ist. Mutationen im C1-INH-Gen kommen bei Frauen und Männern gleich häufig vor. Die Prävalenz der Erkrankung liegt etwa bei 1: [6, 7]. Pathophysiologisch spielen 3 Stoffwechselkomponenten beim HAE eine vorherrschende Rolle: F das Kallikrein-Kinin-System, F der C1-INH und F das Bradykinin. Das Peptidhormon Bradykinin ist das Endprodukt der Kallikrein-Kinin-Kaskade, die z. B. bei Gefäßschädigung, aber auch während einer HAE-Attacke aktiviert ist. C1- INH hemmt zentrale Faktoren der Kallikrein-Kinin-Kaskade und reguliert damit die Freisetzung von Bradykinin. Bei Patienten mit HAE ist aufgrund der Mutation im C1-INH-Gen die Konzentration und/ oder die Aktivität von C1-INH erniedrigt und damit auch die Hemmung der Kallikrein-Kinin-Kaskade. Resultierend steigt die Bradykinin-Konzentration in den Blutgefäßen übermäßig stark an, wodurch es vermittelt durch Bindung an den Bradykinin-B2-Rezeptor zu einer Vasodilatation und erhöhten vaskulären Permeabilität kommt. Als Folge treten die für die HAE- Attacken typischen Angio ödeme auf. Der C1-INH ist also der zentrale Inhibitor des Kallikrein-Kinin-Systems, Bradykinin wiederum fungiert als zentraler Mediator der HAE-Attacken. Zusätzlich hemmt C1-INH die C1-Esterase C1s, die den Komplementfaktor 4 () in a und b spaltet, der in der Diagnostik von Bedeutung ist [8, 9, 10, 11, 12]. Die häufigste Form des HAE ist gekennzeichnet durch eine verminderte Synthese des funktionell intakten C1-INH, sodass die C1-INH-Konzentration insgesamt erniedrigt ist. Diese HAE-Form wird auch als HAE Typ I bezeichnet und umfasst 80 85% der Patienten. Werden normale oder erhöhte Konzentrationen eines funktionell defekten C1-INH-Proteins gebildet, spricht man von einem HAE Typ II. Von diesem Typ sind etwa 15 20% der Patienten betroffen. Ein HAE Typ III ist sehr selten, zeigt definitionsgemäß eine familiäre Häufung, betrifft jedoch in der Mehrzahl Frauen und zeigt in vielen Fällen eine Östrogenabhängigkeit. Bei diesen kann eine Mutation von Faktor XII (Hagemann-Faktor) beteiligt sein. Die C1-INH-Konzentration und -Aktivität liegt beim HAE Typ III im Normbereich (. Tab. 2; [13, 14, 15]). Klinische Manifestation Das HAE I und II verläuft in Attacken, gekennzeichnet von rezidivierenden Ödemen unterschiedlicher Ausprägung und in verschiedenen Organen. In der Regel treten die ersten Attacken in den ersten beiden Lebensjahrzehnten auf und nur bei sehr wenigen Patienten zwischen dem 20. und 30. Lebensjahr [18]. Eine spätere Manifestation ist selten. Hautödeme zählen zu den auffälligsten Symptomen des HAE, wobei Extremitäten, Genitalien und Gesicht am häufigsten betroffen sind. Die Schwellungen entwickeln sich im Unterschied zu den rasch auftretenden allergischen Ödemen eher langsam über mehrere Stunden. Die Schwellungsphasen selbst dauern Stunden bis Tage, klingen aber in der Regel nach weniger als 72 h wieder ab [18, 19]. Bei den meisten HAE-Patienten treten Ödemattacken auch im Magen- Darm-Trakt auf, verbunden mit kolikartigen Schmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö [19]. Bei Magen-Darm-Attacken können die Symptome sehr abrupt einsetzen, noch bevor Ödeme überhaupt wahrnehmbar sind. Aufgrund der Unspezifität dieser Symptome kommt es gerade bei einer Magen-Darm-Manifestation des HAE immer wieder zu Fehldiagnosen bis hin zu chirurgischen Maßnahmen, die in Kenntnis der Grundkrankheit hätten vermieden werden können [13]. Typische computertomographische und sonographische Befunde während solcher Attacken sind wandverdickte Abschnitte des Gastrointestinaltrakts und Aszites [20, 21]. Bei mehr als der Hälfte aller HAE-Patienten tritt mindestens 1-mal im Leben auch ein Larynxödem auf, das innerhalb weniger Stunden die Atemwege blockieren kann und somit als lebensbedrohend einzustufen ist [18]. Zumeist beginnen die Attacken ohne identifizierbare Ursache. Bei den meisten Patienten gehen den Attacken aber auch Prodromi wie Müdigkeit/Unwohlsein, das Auftreten eines Erythema marginatum, Muskelschmerzen oder gastrointestinale Beschwerden voraus [22]. Als Auslöser von Angioödemattacken werden Stress, Infektionen, ACE-Inhibitoren, Bagatelltraumen, Zahnbehandlungen, Menstruation, Schwangerschaft, orale Empfängnisverhütung etc. angesehen. Ein ursächlicher Zusammenhang ist aber nicht immer auszumachen [18]. Angioödemattacken verschlechtern sich oft durch die Einnahme der meisten hormonellen Kontrazeptiva oder durch Hormonersatztherapien [14, 23, 24]. Reine Progesteronpräparate zur Kontrazeption scheinen sich hingegen günstig auf den Verlauf des HAE auszuwirken [24]. Therapieoptionen Das hereditäre Angioödem ist nicht heilbar, die Attacken selbst aber sind behan 568 Der Hautarzt

3 Zusammenfassung Abstract delbar. Abhängig von der Häufigkeit und Schwere der Attacken ist zwischen Prophylaxe und Akutbehandlung zu unterscheiden, wobei im Rahmen dieser Arbeit nur ein kurzer Einblick in die Behandlung akuter Attacken gegeben wird [6]. Bei HAE-Patienten mit schweren und lebensbedrohenden Attacken wie Attacken im Kehlkopfbereich, Attacken im Kopf-Hals-Bereich, schmerzhaften abdominellen Attacken und funktionseinschränkenden peripheren Ödemen ist eine Akuttherapie in jedem Fall erforderlich. Primäres Ziel der Therapie ist das schnelle Abklingen der Schwellungen. Antiallergische Medikamente wie Glukokortikoide oder Antihistaminika zeigen beim hereditären Angioödem wie auch bei anderen durch Bradykinin vermittelten Angioödemen keine Wirkung. Bereits seit den 1970er-Jahren ist für die Akuttherapie schwerer und lebensbedrohender HAE-Attacken ein C1-INH- Konzentrat (Berinert ) verfügbar und für Kinder und Erwachsene zugelassen. Es wird aus menschlichem Blutplasma gewonnen, ist intravenös zu applizieren [25] und unterliegt der Dokumentationspflicht gemäß Transfusionsgesetz. Seit Juli 2008 ist EU-weit zur Akuttherapie des hereditären Angioödems bei Erwachsenen mit C1-INH-Mangel der Antagonist des Bradykinin-B2-Rezeptors Icatibant (Firazyr ) zugelassen. Er ist als Fertigspritze zur subkutanen Injektion verfügbar. Die in den für die Zulassung relevanten Studien gezeigte Wirksamkeit und Verträglichkeit von Icatibant [26, 27] wurden in der klinischen Praxis bestätigt [28]. Neue Therapieansätze zur Akuttherapie stellen der rekombinante, aus Kaninchenmilch gewonnene humane C1-Inhibitor (Ruconest ), ein nanofiltriertes C1-INH-Konzentrat (Cinryze ) sowie der rekombinante Kallikrein-Inhibitor Ecallantide (Kalbitor ) dar. Ecallantide kann wie Icatibant subkutan verabreicht werden und die Symptome einer HAE-Attacke durch Verringerung der Bradykinin-Freisetzung verbessern [29]. Die beiden anderen Wirkstoffe müssen intravenös verabreicht werden, ersetzen wie Berinert P die fehlende C1- INH-Aktivität und verkürzen damit akute HAE-Attacken [30, 31]. Ruconest ist seit 2010 EU-weit zur Therapie akuter HAE- Attacken zugelassen. Cinryze ist seit 2011 Hautarzt : Springer-Verlag 2012 DOI /s x M. Magerl J. Brasch U. Förster B. Hauswald B. Mohr J. Präßler R. Treudler R. Vetter V. Wahn V. Zampelli M. Ziemer M. Maurer Diagnostik und Ausschluss des hereditären Angioödems. Ein standardisierter Ansatz für die Praxis Zusammenfassung Beim Auftreten von Angioödemen erweist sich die Unterscheidung zwischen Mastzellmediator-vermittelten und Bradykinin-vermittelten Angioödemen oft als schwierig. Das Bradykinin-induzierte hereditäre Angioödem ist eine seltene, autosomal-dominant vererbte Erkrankung, die durch rezidivierende Ödem attacken unterschiedlicher Ausprägung gekennzeichnet ist. Die Ödeme treten an Haut und Schleimhäuten auf und können passager entstellend, sehr schmerzhaft und bei Attacken im Kehlkopfbereich lebensbedrohend sein. Aufgrund der zahlreichen möglichen Differenzialdiagnosen dauert die Diagnosestellung im Durchschnitt >10 Jahre. Die hier vorgestellten anamnestischen und labordiagnostischen Algorithmen sollen helfen, die verschiedenen Angioödeme einfacher differenzieren und die richtige Diagnose schneller stellen zu können. Schlüsselwörter Angioödem Bradykinin C1-Inhibitor Anam nestischer Algorithmus Diagnostischer Algorithmus Diagnostics and exclusion of hereditary angioedema. A standarized approach for the practice Abstract EU-weit zugelassen zur Behandlung akuter HAE-Attacken sowie zur Kurz- und Langzeitprophylaxe. Die EU-Zulassung für Kalbitor steht aus. Anamnestischer Algorithmus Die Diagnose eines HAE ist durch die Vielzahl der möglichen Differenzialdiagnosen erschwert. Dies ergibt sich aus der Ähnlichkeit der Symptome mit denen anderer häufigerer Erkrankungen, unter anderem Allergien, Lipödem, Erysipel, Appendizitis oder Darmkolik. Um ein hereditäres Angioödem entsprechend auszuschließen oder den Verdacht auf Vorliegen eines hereditären Angioödems äußern zu können, ist zunächst eine spezifische Anamneseerhebung wichtig (. Infobox 1): The differentiation between mast cell mediator-mediated and bradykinin-mediated forms of angioedema can be difficult. Bradykinin-mediated hereditary angioedema is a rare autosomal dominant hereditary disease which is characterized by recurrent edema attacks of varying magnitude. The edema occurs in the skin and mucous membranes and can be temporarily disfiguring, very painful and life-threatening by attacks in the laryngeal region. Because of the multitude of differential diagnoses, a final diagnosis is only achieved after an average duration of more than 10 years. The anamnestic and laboratory diagnostic algorithm presented here is designed to assist a simpler differentiation of the various forms of angioedema and to reach the correct diagnosis more quickly. Keywords Angioedema Bradykinin C1 inhibitor Anamnestic algorithm Diagnostic algorithm F Da sich in der Regel das Mastzellmediator-vermittelte Angioödem vom Bradykinin-vermittelten Angioödem durch das Auftreten bzw. Nichtauftreten von Quaddeln unterscheiden lässt, erlaubt die Frage nach der Quaddelbildung ggf. mit Juckreiz eine erste Abgrenzung. F Angioödemattacken, insbesondere abdominelle Attacken können sehr schmerzhaft sein. F Da es sich beim HAE um eine autosomal-dominant vererbbare Erkrankung handelt, kann durch die gezielte Frage nach einer Familienanamnese eine weitere Verdachtsabgrenzung zwischen dem hereditären und anderen Angioödemen vorgenommen werden. Der Hautarzt

4 Übersichten Bei Verdacht auf HAE/AAE, d.h. insbesondere Patienten mit rezidivierenden Angioödemen (AÖ) und/oder rezidivierenden Abdominalbeschwerden/Erbrechen und/oder Larynxödemen und/oder AÖ mit einer positiven FA und ohne Anamnese von Quaddeln, bzw. Urtikaria und/oder Einnahme von ACE-Hemmer/AT-Antagonisten (aktuell oder in den letzten 6 Monaten) und/oder AÖ mit wiederholtem engem zeitl. Zusammenhang zu NSAR-Einnahme BE: C1-INH-Konz. C1-INH-Konz. C1-INH-Konz n/ C1-INH-Konz. n n n WH BE während Attacke path. opb FA pos. FA neg. AAE Ausschluss lymphoproliferative Erkrankung HAE Typ I Sicherung D WH BE HAE Typ II Sicherung D WH BE HAE Typ III BE: F-XII-Mutation Mastzellmediatorvermittelte AÖ oder andere AÖ wenn FA neg. und Beginn Sympt. >30 LJ V.a. AAE BE: C1q Abb. 1 8 HAE-Algorithmus. HAE hereditäres Angioödem, AAE erworbenes Angioödem durch C1-INH-Mangel, NSAR nichtsteroidale Antirheumatika, BE Blutentnahme, Fkt Funktion, Konz Konzentration, WH Wiederholung, D Diagnose, FA Familienanamnese, LJ Lebensjahr, DiffBB Differenzialblutbild, ANA antinukleäre Antikörper, AÖ Angioödeme F Weiteren Aufschluss kann der Zeitpunkt der Erstmanifestation geben, da die Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen eines HAE umso höher ist, wenn sich der Zeitpunkt der Erstmanifestation auf die beiden ersten Lebensjahrzehnte festlegen lässt. F Ergibt sich durch diese gezielten Fragen der Verdacht auf ein hereditäres Angioödem, kann die Frage nach Prodromi vor einer Attacke im positiven Fall den Verdacht weiter erhärten. F Da manche Bradykinin-vermittelten Larynxödeme auch durch die Einnahme von ACE-Hemmer oder AT- Antagonisten ausgelöst werden, sollte auch nach einer Einnahme dieser Medikamente gefragt werden. Labordiagnostischer Algorithmus Ergeben die in der Anamnese gestellten Fragen den Verdacht auf ein hereditäres Angioödem, sollte im nächsten Schritt eine Blutuntersuchung zur endgültigen Festlegung der Diagnose durchgeführt werden. Der hier vorgeschlagene Algorithmus (. Abb. 1) basiert auf dem aktuellen internationalen Konsensus zur Diagnose, Therapie und zum Management eines hereditären Angioödems nach Bowen et al. [6] 2010, angepasst in Abstimmung und Konsens mit den Autoren dieses Manuskripts. Dabei geben folgende Parameter Aufschluss über die Klassifizierung des vorliegenden Angioödems: F C1-INH-Funktion, F C1-INH-Konzentration und F. Handelt es sich bei den Patienten um junge Säuglinge, so sind die Ergebnisse allerdings als nicht verlässlich anzusehen und sollten nach Erreichen des 1. Lebensjahres wiederholt werden [6, 32, 33, 34]. Sind im Ergebnis alle 3 Parameter erniedrigt und es besteht anamnestisch eine positive Familienanamnese, so kann der Verdacht auf Vorliegen eines HAE Typ I eingegrenzt werden. Trotzdem ist es empfehlenswert, die Diagnose durch eine Wiederholung der Blutuntersuchung abzusichern. Liegt eine negative Familienanamnese vor und/oder liegt der Beginn der Symptomatik jenseits des 30. Lebensjahres, ist ein erworbenes Angioödem durch 570 Der Hautarzt

5 Tab. 2 Diagnose von HAE und erworbenem C1-INH-Mangel [6, 16, 17] HAE Typ I HAE Typ II HAE Typ III Erworbener C1-Inhibitor-Mangel, AAE ACE-Hemmer-induziertes AÖ C1-INH-Konzentration Niedrig Normal/hoch Normal Niedrig Normal C1-INH-Funktion Niedrig Niedrig Normal Niedrig Normal -Konzentration Niedrig Niedrig Normal Niedrig Normal C1q-Konzentration Normal Normal Normal Niedrig Normal AAE erworbenes Angioödem, AÖ Angioödem. C1-INH-Mangel ( acquired angioedema, AAE) in Betracht zu ziehen. In diesem Fall kann eine erneute Blutentnahme mit Untersuchung von C1q Aufschluss geben. Ist C1q erniedrigt, ist ein AAE wahrscheinlich, da C1q bei 70% der AAE-Patienten erniedrigt und bei HAE-Patienten gewöhnlich normal ist [16, 35]. Dem C1-INH-Mangel beim AAE liegen entweder ein erhöhter C1-INH-Verbrauch oder neutralisierende Autoantikörper gegen C1-INH zugrunde. In vielen Fällen geht das AAE einer lymphoproliferativen Erkrankung voraus oder damit einher. Daher müssen die Patienten auf das Vorliegen einer solchen regelmäßig untersucht werden (Differenzialblutbild, Serumelektrophorese, antinukleäre Antikörper, Thoraxröntgenaufnahme, Abdomensonographie; [35]). Ist erniedrigt und die C1-INH- Konzentration normal oder erhöht, dann entscheidet die C1-INH-Funktion über das Ergebnis. Ist die C1-INH-Funktion erniedrigt, so ist das Ergebnis vereinbar mit einem HAE Typ II [6, 17, 19, 33]. Bei den oben genannten Laborkonstellationen zur Diagnose des HAE Typ I und II ist die Bestimmung von stets komplementär zur Bestätigung anzuwenden. In seltenen Fällen kann ein HAE mit -Werten im Normbereich einhergehen [17, 36, 37]. Liegen sowohl - als auch C1-INH- Funktion und die C1-IN-Konzentration im Normbereich, so kann ein HAE Typ I und Typ II ausgeschlossen werden, nicht aber ein HAE Typ III. Entsprechend ist in diesem Fall eine Wiederholung der Blutuntersuchung während einer Ödemattacke zu empfehlen [6]. Bleibt auch die Wiederholungsuntersuchung ohne pathologischen Befund, spielt die Frage nach der Familienanamnese eine entscheidende Rolle. Liegt eine positive Familienanamnese vor und spricht der Patient nicht auf die Behandlung mit Antihistaminika und Glukokortikoiden an, muss der Verdacht auf ein HAE Typ III geäußert werden. Zusätzlich sollte dann durch eine weitere Blutentnahme das Vorliegen einer Mutation von Faktor XII abgeklärt werden [38]. Sind sowohl das Labor als auch die Familienanamnese negativ, so ist der Verdacht auf Vorliegen eines idiopathischen/urtikariellen Angioödems naheliegend. Fazit für die Praxis F Ziel der Anwendung der hier aufgeführten anamnestischen und labordiagnostischen Algorithmen ist eine einfachere Abgrenzung der differenzialdiagnostisch möglichen Angioödeme und eine schnellere Diagnosestellung. F Durch gezielte Fragen zur Anamnese ist eine erste Klassifizierung möglich, die durch die Untersuchung spezifischer Laborparameter und deren Auswertung weiter erhärtet werden muss. F Die Schwellungsattacken beim hereditären Angioödem können durch eine schnelle und sichere Diagnose im Rahmen einer effizienten Akuttherapie besser behandelt werden, und so können der Leidensdruck und das Asphyxierisiko der Patienten enorm reduziert werden. Korrespondenzadresse PD Dr. M. Magerl Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie, Allergie-Centrum, Charité - Universitätsmedizin Berlin Charitéplatz 1, Berlin markus.magerl@charite.de Interessenkonflikt. Der korrespondierende Autor weist für sich und seine Koautoren auf folgende Beziehungen hin: Markus Magerl ist/war Vortragender/ Berater für: CSL Behring, Shire/Jerini, Pharming, Viropharma. Marcus Maurer ist/war Vortragender/Berater für und/oder erhielt Forschungsförderung von: CSL Behring, Shire/Jerini, Viropharma, Biocryst. Jana Prässler: Teilnahme am Novartis Study Board Urticaria. Regina Treudler erhielt Unterstützung für den Besuch von Kongressen/Tagungen von der Fa. Shire Deutschland. Robert Vetter hat Reisegelder von Shire erhalten. Volker Wahn hat von den Firmen CSL Behring, Octapharma, Danone, UCB, AstraZeneca und MSD Honorare für Vorträge erhalten. Die Arbeit des ImmundefektCentrums der Charité (IDCC) wird unterstützt durch Grifols. Vasiliki Zampeli hat von der Firma Shire Teilnahmegebühren, Reisekosten und Übernachtungskosten (Istanbul 2011, EAACI) erhalten. Die übrigen Autorinnen/Autoren geben keine Interessenkonflikte an. Literatur 1. Bygum A (2009) Hereditary angio-oedema in Denmark: a nationwide survey. Br J Dermatol 161(5): Goring HD et al (1998) Hereditary angioedema in the German-speaking region. Hautarzt 49(2): Roche O et al (2005) Hereditary angioedema due to C1 inhibitor deficiency: patient registry and approach to the prevalence in Spain. 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