Biomechanisch ausgelöstes Remodeling im Herz-Kreislauf-System

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1 Gruppe Korff Diese Seite benötigt JavaScript für volle Funktionalität. Gruppenmitglieder Biomechanisch ausgelöstes Remodeling im Herz-Kreislauf-System Die Herz- und Kreislaufforschung gehört zu den am schnellsten wachsenden Gebieten der Medizin, da sie sich mit Erkrankungen wie der koronaren Herzkrankheit, Kardiomyopathie, arteriellen und Herz-Hochdruckerkrankungen, Herzschwäche, Arteriosklerose, Schlaganfall, arteriellen Verschlusserkrankungen und Varikose befasst, die die führende Todesursache in den Industriestaaten sind. Der Schwerpunkt meiner Gruppe liegt auf der Erforschung der biomechanisch induzierten Mechanismen, die kardiovaskuläre Erkrankungen fördern bzw. deren schädliche Auswirkungen, zumindest partiell, kompensieren. Unser Interesse gilt daher besonders der Untersuchung der Herzinsuffizienz und der Entstehung arteriosklerotischer Schädigungen sowie des hochdruck-induzierten Umbaus von Arterien, der Bildung von Krampfadern und der Arteriogenese, also der Bildung kollateraler Arterien aus bereits vorhandenen Arteriolen, um den Verschluss einer zuleitenden Arterie zu kompensieren. Alle diese pathophysiologischen Prozesse sind im Prinzip mit dem adaptiven oder maladaptiven Umbau der Herz- oder Gefäßwand verknüpft, die grundsätzlich von phänotypischen Veränderungen der entsprechenden gewebespezifischen Zellen, d. h. der Kardiomyozyten, der Endothel- und der vaskulären glatten Muskelzellen, abhängt. Vor diesem Hintergrund ist unsere Arbeitshypothese, dass die biomechanische Deformation von Zellen in kardiovaskulären Geweben ihren Phänotyp maßgeblich beeinflusst und ausreicht, um pathophysiologische Umbauprozesse in Gang zu setzen. 1

2 Die biomechanische Deformation (Dehnung) der glatten Muskelzellen wird durch die periphere Wandspannung bestimmt (S t ) Die Wandspannung wird durch das Laplace-Gesetz beschrieben. Ihre chronischer Zunahme (z. B. durch einen bluthochdruck-abhängigen Anstieg der transmuralen Durckdifferenz) induziert die Deformation (Dehnung) der Endothelzellen (EZ) und vaskulären glatten Muskelzellen (GMZ) in der Gefäßwand, die pathophysiologische Umbauprozesse in der Herz- oder Gefäßwand auslösen können. Tatsächlich sind (nachlast-abhängige) Herzinsuffizienz, endotheliale Dysfunktion an arteriosklerotischen Prädilektionsstellen, bluthochdruck-induzierte arterielle Umbauprozesse, Arteriogenese sowie die Bildung von Krampfadern mit einem chronischen Anstieg der Wandspannung assoziiert oder werden dadurch hervorgerufen. 2

3 Unsere bisherigen Arbeiten zu verschiedenen Themenbereichen der Herz-Kreislaufforschung haben die Bedeutung dieser biomechanischen Kraft für phänotypische Veränderungen bei Endothel- und vaskulären glatten Muskelzellen verdeutlicht. Zelldehnung ist ein wichtiger Auslöser vaskulärer Umbauprozesse. 3

4 Korff et al., Circulation 2007 Korff et al., Blood 2008 Demicheva et al., Circ. Res Bluthochdruck beeinträchtigt die Expression?kontraktiler Genprodukte? in vaskulären GMZ. Pfisterer et al., Cardiovasc. Res., 2012 Wandspannung ist ausreichend, um die Entstehung von Krampfadern auszulösen. 4

5 Feldner et al., FASEB J, 2011 Um die intrazellulären Signalwege, die durch einen Anstieg der Wandspannung ausgelöst werden, besser zu verstehen, umfasst unser Methoden-Portfolio mehrere experimentelle Techniken für in vitro und in vivo Verfahren: In vitro nutzen wir das FlexCell System, in dem kultivierte Zellen einer definierten zyklischen Dehnung ausgesetzt werden können. Dieses System wird für grundlegende mechanistische Studien genutzt, um neue durch Dehnung regulierte Zielmoleküle zu identifizieren. Darüber hinaus perfundieren wir isolierte Arterien und Venen der Maus unter definierten Druck/Fluss-Bedingungen, um die Situation in vivo besser zu simulieren. In vivo verwenden wir unterschiedliche Modelle für Bluthochdruck und das Hinterbein-Ischemie-Model, bei dem ein Verschluss der Oberschenkelarterie den arteriogenen Umbau der kollateralen Arteriolen induziert. Außerdem nutzen wir für die Ligation von Arterien bzw. Venen unsere speziellen Maus-Ohrmuschel-Modelle, die die einfache Visualisierung und Messung von Veränderungen in der vaskulären Architektur und die lokale transdermale Applikation von Wirkstoffen (z. B. Decoy-Oligonukleotide) ermöglichen. 5

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