Diabetes mellitus Typ 2 und koronare Herzkrankheit

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1 Diabetologie / Kardiologie S. Sixt G. Schuler J. Niebauer Diabetes mellitus Typ 2 und koronare Herzkrankheit Intensive Sekundärprävention versus perkutane oder chirurgische Revaskularisierung Epidemiologie Diabetes mellitus Typ 2 ist eine der häufigsten Erkrankungen in industrialisierten Ländern und zählt zu den Hauptrisikofaktoren für die Entstehung einer Mikro- und Makroangiopathie. Bis zu 80% der Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sterben an Gefäßkomplikationen, wovon 75% der Todesfälle durch Komplikationen der koronaren Herzerkrankung bedingt sind (45, 47). Patienten mit einem Diabetes mellitus Typ 2 haben einen höheren Anteil an diffusen Mehrgefäßerkrankungen und entwickeln häufiger eine Herzinsuffizienz. Sie haben nach einem Myokardinfarkt eine schlechtere Prognose und eine höhere Letalität (2). Welche Therapieform bei stabiler koronarer Herzkrankheit die Beste ist, wird vor allem bei Diabetes mellitus Typ 2 kontrovers diskutiert (Tab.1). Aortokoronare Bypass-Operation Therapeutic options in patients with diabetes mellitus type 2 and coronary artery disease: Intensified secondary prevention versus percutaneous or surgical revascularization Tab.1 Behandlungsstrategien und deren Einfluss auf kardiale Risikofaktoren und Prognose bei Patienten mit nicht-insulinabhängigem Diabetes mellitus und stabiler koronarer Herzkrankheit. Hyperglykämie Cholesterin Blutdruck Prognose PTCA - - -? ACB - - -? Gewichtsreduktion s Blutzuckereinstellung + (+) (+) + Blutdruckeinstellung Lipidsenkung PTCA=perkutane transluminale Koronarangioplastie, ACB=aorotokoronare Bypass- OP.?=ungewiss, kein Einfluss, + positiver Einfluss 1385 In der Herzchirurgie gab es in den letzten Jahren große Fortschritte. So werden heute bevorzugt arterielle Bypässe (A. mammaria interna, A. radialis) gelegt, da schon in einer Subgruppenanalyse der BARI 1-Studie (18) Diabetiker, die im Anschluss an einen Myokardinfarkt operiert wurden und arterielle Bypässe erhielten, eine bessere Überlebensrate hatten als die mit venösen Bypässen versorgten Diabetiker. Auch wird heute eine wachsende Zahl an Operationen in minimal-invasiver Technik und ohne Herz-Lungen-Maschine durchgeführt, was das operationsbedingte Trauma minimiert, postoperative Komplikationen reduziert und die Mobilisation beschleunigt. Studien, die diese modernen chirurgischen Operationsverfahren mit der interventionellen perkutanen transluminalen Angioplastie (PTCA) mit oder ohne Stentimplantation vergleichend gegenüberstellen, zeigen eine schnellere Beschwerdefreiheit durch eine aorto-coronare Bypassoperation (ACB), insgesamt aber keine Verbesserung der Überlebensrate (1, 6). Angioplastie und Stentimplantation Perkutane Koronarinterventionen sind bei Patienten mit instabiler Angina pectoris oder akutem Myokardinfarkt die Therapie der Wahl (22). Bei Stenosen des Hauptstamms oder des proximalen Ramus interventricularis anterior (RIVA) ist eine Revaskularisierung mit einer deutlich besseren Überlebensrate assoziiert, so dass aus prognostischer Sicht eine chirurgische oder interventionelle Revaskularisierung zu erfolgen hat (39). Bei Patienten mit stabiler koronarer Herzkrankheit mit Stenosen der übrigen Gefäßabschnitte sieht die Datenlage weniger eindeutig aus (5, 17). In der RITA 2-Studie konnte gezeigt werden, dass durch eine PTCA der Nutzen für hochsymptomatische Patienten im Hinblick auf pektanginöse Beschwerden und körperliche Belastbarkeit erwartungsgemäß am größten war, während Patienten mit Institut Universität Leipzig Herzzentrum Leipzig GmbH, Klinik für Innere Medizin/Kardiologie Korrespondenz Priv.-Doz. Dr. Dr. Josef Niebauer Herzzentrum der Universität Leipzig Strümpellstraße Leipzig Tel.: +49/341/8650 Fax: +49/341/ j.niebauer@medizin.uni-leipzig.de eingereicht: akzeptiert: Bibliografie DOI: /s Dtsch Med Wochenschr 2004;129: Georg Thieme Verlag Stuttgart New York ISSN

2 Abb.1 Therapieoptionen der erworbenen kardialen Risikofaktoren. Hyperglykämie Inaktivität arterielle Hypertonie s s Blutdruckeinstellung Atherosklerose Blutdruckeinstellung Nikotinabusus Nikotinkarenz Körpergewicht s Statine s Dyslipidämie 1386 geringerer Symptomatik nicht von einer Revaskularisierung profitieren. Patienten, die bereits zu Studienbeginn eine gute körperliche Belastbarkeit aufwiesen, konnten ihre Leistungsfähigkeit durch eine PTCA nicht weiter steigern. Auch ein prognostischer Nutzen konnte für Patienten mit fehlenden oder nur milden Beschwerden nicht dokumentiert werden. Im Gegenteil, es wurde sogar in der Patientengruppe mit PTCA nach einer mittleren Nachbeobachtungsphase von 2,7 Jahren ein signifikant größeres Risiko für einen plötzlichen Herztod oder einen Myokardinfarkt dokumentiert (38). Bei stabiler Angina pectoris stellt die PTCA bzw. Stentimplantation lediglich eine symptomatische Therapie dar, die zwar eine rasche kardiale Beschwerdefreiheit erzielt, ohne jedoch zu einer Verbesserung der Prognose zu führen (32). Obwohl in ersten Studien mit Medikamenten-beschichteten Stents bei unkomplizierten Stenosen keine Restenosen beobachtet wurden (23), zeigen neuere Daten, dass es bei komplexeren Stenosen zu Restenoseraten von bis zu 9%, bei nicht-insulinpflichtigen Diabetikern bis zu 18% und bei insulin-pflichtigen Diabetikern bis zu 35% kommen kann (24). Multifaktorielle Sekundärprävention Bei Patienten mit stabiler koronarer Herzkrankheit und sowohl unauffälligem Hauptstamm als auch unauffälligem proximalen Ramus interventricularis anterior, kommt prinzipiell auch eine konservative Therapie in Betracht, wenn diese konsequent durchgeführt wird. Eine multifaktorielle Intervention, die neben Diät, Blutzucker- und Blutdruckeinstellung auch angeleitetes, regelmäßiges körperliches beinhaltet, wird der multivariaten Genese der Erkrankung gerecht und hat zum Ziel, alle erworbenen kardialen Risikofaktoren günstig zu beeinflussen (Abb.1). Die Wirksamkeit der einzelnen Interventionsmöglichkeiten wurde erst kürzlich von Kolenda dargelegt (20). kurzgefasst: Die Prognose von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 wird im Wesentlichen durch die assoziierte Makroangiopathie bestimmt. Eine Revaskularisierung mittels Bypass-OP oder PTCA und Stentimplantation beeinflusst die Prognose mit Ausnahme von Stenosen des Hauptstammes oder des proximalen Ramus interventricularis anterior nicht. Neuere Untersuchungen weisen darauf hin, dass ein ähnliches Ergebnis auch durch konsequente multifaktorielle Sekundärprävention erzielt werden kann. Blutzuckereinstellung In der United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) wurde gezeigt, wie wichtig die Früherkennung des Diabetes mellitus und die optimale Einstellung der HbA 1c -Werte auf<6,0 mmol/l (Normwert: 3,9 6,1) ist, damit es zu einer Verringerung kardiovaskulärer Ereignisse kommt (45). Diese Daten stehen im Einklang mit einer Studie von Hu et al., die in einer Untersuchung an Krankenschwestern zeigen konnten, dass zum einen die Inzidenz des Diabetes mellitus Typ 2 in einer Subgruppe mit Niedrig-Risiko-Verhalten (Body Mass Index<25kg/m 2, gesunde Ernährung, > 30 min Sport /Tag, Nichtrauchen, geringer Alkoholgenuss) signifikant niedriger war als bei den übrigen Krankenschwestern (16). Zum anderen wurde nachgewiesen, dass 91% der Diabetesneuerkrankungen durch einen gesünderen Lebensstil hätten vermieden werden können. Tuomilehto et al. (44) untersuchten an 522 übergewichtigen Patienten mit gestörter Glukosetoleranz den Einfluss von Ernährungsberatung und der Empfehlung zum regelmäßigen Sporttreiben auf die Neuentstehung des Diabetes mellitus Typ 2. Nach 4 Jahren war der Anteil der neuerkrankten Patienten in der Interventionsgruppe (11%) signifikant niedriger als in der Kontrollgruppe (23%). In einer weiteren Untersuchung wurde der Einfluss eines gesunden Lebensstils mit dem von Metformin auf die Verhinderung oder Verzögerung der Entstehung des

3 Diabetes mellitus Typ 2 untersucht (44). Nach einer mittleren Studiendauer von 2,8 Jahren zeigte sich, dass eine Intervention mittels gesünderem Lebensstil die Inzidenz des Diabetes Typ 2 effektiver verringern konnte (58%) als eine Therapie mit Metformin (31%). Die STENO-2 Studie untersuchte bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und Mikroalbuminurie den Einfluss einer konventionellen Therapie und verglich diese mit der Behandlung gemäß den dänischen Richtlinien der Gesellschaft für Kardiologie, die aus Verhaltensänderungen mit dem Ziel der Gewichtsreduktion, Steigerung der körperlichen sowie einer intensivierten medikamentösen Behandlung bestand (8). Nach einer mittleren Studiendauer von 7,8 Jahren kam es durch den Versuch der Umsetzung dieser Richtlinien zu einer ca. 50%igen Reduzierung der kardiovaskulären und mikrovaskulären Ereignisse (8) (Tab.2). In den oben genannten Studien wurde körperliches lediglich empfohlen, nicht aber unter Aufsicht durchgeführt, so dass bei den Probanden nicht einmal eine Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit nachgewiesen werden konnte (8). Weitere Studien müssen zeigen, ob es durch Steigerung der Compliance beim körperlichen, durch Gruppentraining oder Überwachung des Heimtrainings mittels Telemedizin, zu noch deutlicheren Veränderungen kommt. Eigene Ergebnisse zeigen, dass es nicht nur unter stationären sondern auch anschließend unter ambulanten Bedingungen durch Gruppentraining zusätzlich zum täglichen Ergometertraining zu Hause, zu einer Verbesserung des Risikoprofils kommt (33). kurzgefasst: Die Behandlung des Patienten mit Diabetes mellitus mit koronarer Herzkrankheit umfasst neben einer strengen Blutzuckereinstellung (HbA1c<6,0 mmol/l) eine konsequente Gewichtskontrolle (BMI < 25kg/m 2 ), gesunde Ernährung und regelmäßiges körperliches. s Tab.2 Therapieoptionen bei Diabetes mellitus. Autor/Studie Therapieoption Ergebnisse BARI 1 (18) ACB vs PTCA Verminderung der Mortalität auf 5,8% vs 20,6% nach 5 Jahren Moses et al. (24) Sirolimus-Stent Restenose-Rate bis zu 35% ARTS (1) ACB vs PTCA/Stent Beschwerdefreiheit 84,4% vs 63,4% Turner et al.(45) UKPDS 38 (43) Gaede et al. (8) Hu et al. (13) Hu et al. (14) Tanasescu et al. (42) Wei et al. (48) Hu et al. (15) Batty et al. (3) Konsequente Blutzuckerkontrolle Konsequente Blutdruckeinstellung Multifaktorielle Intervention Gewichtskontrolle, Diät und körperliche s s Gute körperliche Leistungsfähigkeit Wei et al. (49) Leistungsfähigkeit HPS (4) Statine als Primärprävention 4 S (34) Statine als Sekundärprävention CARE (10) Statine als Sekundärprävention Verminderung kardiovaskulärer Komplikationen Risikos mikro- und makrovaskulärer Komplikationen Verminderung kardiovaskulärer und mikrovaskulärer Komplikationen um 50% Erfolgreiche Prävention eines DM durch gesünderen Lebensstil Verminderung des Risikos für die Entstehung eines DM bis zu 50% Risikos einer koronaren Herzkrankheit (33%) und Todesrate (40%) Verminderung des Risikos für die Entstehung eines DM um 25% Verminderung des Risikos kardiovaskulärer Komplikationen umgekehrt proportional zu steigender körperlicher Verminderung des Risikos kardiovaskulärer Komplikationen und Mortalität in Abhängigkeit von Laufgeschwindigkeit und Freizeitaktivität Verminderung der Gesamtmortalität durch regelmäßiges um 50% Reduktion kardiovaskulärer Erkrankungen um 33% relativen Risikos kardiovaskulärer Komplikationen und Gesamtmortalität Signifikante Verringerung kardiovaskulärer Komplikationen um 5,2% (Tod, Myokardinfarkt, ACB, PTCA) ACB = aortokoronare Bypass-OP, PTCA = perkutane transluminale Koronarangioplastie, DM=Diabetes mellitus Das Auftreten eines Diabetes mellitus korreliert invers mit dem Grad der körperlichen, wobei der Nutzen insbesondere bei Patienten mit dem höchsten Risiko für die Entstehung eines Diabetes mellitus beschrieben wurde (12). So konnte durch gute körperliche Leistungsfähigkeit, z.b. tägliches, halbstündliches, moderates körperliches das Risiko einer gestörten Glukosetoleranz auf die Hälfte und das Risiko, an einem manifesten Diabetes mellitus zu erkranken um ein Viertel gesenkt werden (48, 13). s Ausdauertraining ist auch bei Patienten mit bereits bestehender koronarer Herzerkrankung möglich. Es steigert die beschwerdefreie, körperliche Leistungsfähigkeit, senkt das kardiovaskuläre Risikoprofil (25, 26, 36), vermindert die kardiovaskuläre Komplikationsrate (11, 31) verbessert die myokardiale Perfusion (37) und verlangsamt die Progression der koronaren Herzkrankheit (25, 36). Wenngleich der Beweis für einen kausalen Zusammenhang zwischen endothelialer Dysfunktion und Atherosklerose noch nicht erbracht ist, so ist die endotheliale Dysfunktion dennoch mit einer erhöhten kardiovaskulären Mortalität assoziiert (35). Die endotheliale Dysfunktion kann durch intensives körperliches verbessert werden (27 30, 35). Dabei gilt nicht nur, dass Stickstoffmonoxid (NO) anti-atherogene Eigenschaften hat, sondern auch, dass ein Mangel an NO proatherogen wirkt (7, 29, 30). Ob diese Ergebnisse auf Diabetiker übertragbar sind ist unklar und wird in eigenen Studien derzeit untersucht. In einer Metaanalyse konnte bei normoglykämischen Patienten nachgewiesen werden (19), dass körperliches Ausdauertraining als Teil eines Rehabilitationsprogramms für Patienten mit koronarer Herzerkrankung mit einer 31%igen Mortalitätsreduktion verbunden ist. Die Notwendigkeit körperlicher gerade bei Diabetikern und die prognostische Auswirkung wurde in zahlreichen Studien belegt (Tab.2) (3, 12). So konnte durch regelmäßiges körperliches das Risiko einer koronaren Herzkrankheit um 33% reduziert und die Todesrate um 40% ge- 1387

4 1388 senkt werden (42). Dabei sollte der Energieverbrauch zwischen 1000 und 2000kcal/Woche liegen, was 3 5 Stunden submaximalem Ausdauertraining entspricht (14). kurzgefasst: Regelmäßiges körperliches wird nicht nur zur Vorbeugung eines Diabetes mellitus und dessen Komplikationen empfohlen, sondern ist auch bei Patienten mit manifestem Diabetes und KHK indiziert, da es das kardiovaskuläre Risikoprofil senkt und die Progression der KHK verlangsamt. Lipidsenkung Die aktuellen Richtlinien zur Kontrolle des Diabetes empfehlen neben einer konsequenten Einstellung des Nüchternblutzuckers eine strenge Kontrolle des Blutdrucks. Eine lipidsenkende Therapie mit Statinen wird nur empfohlen, wenn das low density lipid (LDL)-Cholesterin>3,0 mmol/l ist (9). Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 finden sich jedoch auch erhöhte Serumwerte der Triglyzeride sowie erniedrigte high density lipoprotein (HDL)-Serumwerte trotz guter metabolischer Kontrolle. Typischerweise ist das Serum-LDL-Cholesterin normwertig, weshalb meistens keine lipidsenkende Therapie begonnen wird, ungeachtet ob eine Dyslipidämie oder eine koronare Herzkrankheit besteht (7). Durch eine multifaktorielle Intervention konnten bereits Stammler et al. zeigen, dass bei Diabetikern und Nicht- Diabetikern unabhängig vom Ausgangs-LDL-Cholesterinwert eine Reduzierung des LDL-Cholesterins um 1,0 mmol/l linear mit einer Verminderung des Risikos einer koronaren Herzkrankheit assoziiert ist (40). Dennoch war die Mortalität der Diabetiker im Vergleich zu Nicht-Diabetikern 3- bis 5-mal höher. Die Daten der UKPDS konnten die lineare Beziehung zwischen dem Risiko einer koronaren Herzerkrankung und dem LDL-Cholesterinwert bestätigen (46). Trotz des erhöhten Risikos kardiovaskulärer Komplikationen bei Diabetikern wurde in randomisierten Studien mit Statinen meist nur eine kleine Anzahl an Diabetikern eingeschlossen. In Subgruppen-Analysen zeigte sich jedoch durch die Gabe von Statinen ein vergleichbarer protektiver Effekt auf die kardiovaskuläre Komplikationsrate, wie in größeren nicht-randomisierten Studien (10, 34). In der Heart Protection Study wurde an 5963 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 die Wirkung von Simvastatin versus Plazebo bezüglich kardiovaskulärer Komplikationen verglichen (4). In dem Beobachtungszeitraum von 4,8 Jahren konnte bei Diabetikern durch die Einnahme von Simvastatin das Erstauftreten eines akuten Myokardinfarkts, Schlaganfalls und die Notwendigkeit einer Revaskularisierung um 22% gesenkt werden. Bei Diabetikern konnte die Erstmanifestation einer kardiovaskulären Erkrankung um bis zu 33% vermindert werden. Durch Senkung des Cholesterins um 1,0 mmol/l konnte eine Reduzierung aller kardiovaskulären Komplikationen um ein Viertel erreicht. In einer weiteren Studie wurde im Rahmen einer multifaktoriellen Intervention mit intensivierter Blutzuckerkontrolle, mittlerer Blutdrucksenkung um 11 mmhg und Reduzierung des LDL-Cholesterins um 0,9 mmol/l im Vergleich zur Standardtherapie von Diabetikern eine signifikante Reduzierung kardiovaskulärer (20%) und mikrovaskulärer Komplikationen von insgesamt 50% erreicht (8). Bei normoglykämischen Patienten mit koronarer Herzkrankheit konnten Risikofaktoren wie Dyslipoproteinämie, arterielle Hypertonie und Adipositas durch intensives körperliches und individuell angepasste Diät erfolgreich therapiert werden. Bei Typ-2-Diabetikern ist solch eine Intervention in keiner Studie durchgeführt worden. Lediglich durch eine Beeinflussung der Dyslipidämie bei Diabetikern ist ein günstiger Einfluss auf die kardiovaskuläre Mortalität gezeigt worden (21, 41). Fazit kurzgefasst: Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 besteht meist auch eine Dyslipidämie, die unabhängig vom LDL-Cholesterinwert mit einem Statin behandelt werden muss. Durch eine Senkung des LDL-Cholesterinwertes kann die Prognose günstig beeinflusst werden. Bei Patienten mit akutem Herzinfarkt, einer Stenose des Hauptstamms oder des proximalen Ramus interventricularis anteriors, oder mit hochsymptomatischer Angina pectoris kann durch eine Revaskularisierung des stenosierten Gefäßes nicht nur schnelle Beschwerdefreiheit, sondern auch eine verbesserte Prognose erzielt werden. Für Patienten mit stabiler koronarer Herzkrankheit und Stenosen in den übrigen Gefäßabschnitten ist die Datenlage nicht so eindeutig, wenngleich neuere Untersuchungen der intensiven multifaktoriellen Intervention eine immer größere Bedeutung zuweisen. Welches Verfahren für Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und koronarer Herzkrankheit das Beste im Hinblick auf eine Verlangsamung der Progression der Erkrankung ist, bleibt zunächst ungewiss und wird derzeit in eigenen randomisierten Studien untersucht. Autorenerklärung: Die Autoren erklären, dass sie keine finanziellen Verbindungen mit einer Firma haben, deren Produkt in diesem Artikel eine wichtige Rolle spielt (oder mit einer Firma, die ein Konkurrenzprodukt vertreibt). Literatur 1 Abizaid A, Costa MA, Centemero M et al. Clinical and economic impact of diabetes mellitus on percutaneous and surgical treatment of multivessel coronary disease patients: insights from the Arterial Revascularization Therapy Study (ARTS) trial. Circulation 2001; 104: Aronson D, Rayfield EJ, Cheselro JH. Mechanisms determing course and outcome of diabetic patients who have acute myocardial infarction. Ann Intern Med 1997; 126: Batty GD, Shipley MJ, Marmot M et al. 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