Lungenfunktions- und Fe(NO)-Messungen bei Kindern aus Regionen mit erhöhten Immissionsbelastungen gegenüber Feinstaub und Nickel

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1 Aus der Abteilung für Hygiene, Sozial- und Umweltmedizin der Ruhr-Universität Bochum Leiter: Prof. Dr. med. Michael Wilhelm Lungenfunktions- und Fe(NO)-Messungen bei Kindern aus Regionen mit erhöhten Immissionsbelastungen gegenüber Feinstaub und Nickel Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultät der Ruhr-Universität Bochum vorgelegt von Ky Duong Truong aus Dortmund 2013

2 Dekan: Prof. Dr. med. Klaus Überla Referent: Prof. Dr. med. Michael Wilhelm Korreferent: Prof. Dr. med. Rolf Merget Tag der mündlichen Prüfung: 3. Dezember 2013

3 Diese Arbeit widme ich in Dankbarkeit meiner Familie

4 Inhaltsverzeichnis 1 Einleitung Allgemeines und Hintergrund Ziel und Fragestellungen Methodik Studiendesign Untersuchungsareale und Immissionssituation Kollektivauswahl und Rekrutierung Information und Organisation Qualitätssicherung Datenschutzkonzept Genehmigung durch die Ethikkommission Untersuchungsmethoden Datenerhebung Lungenfunktionsmessung Fe(NO)-Messung Auswerteverfahren Auswahl der in die Berechnung aufgenommenen Messergebnisse Statistische Auswertung Studiendurchführung Zeitlicher Ablauf der Studie Feldphase in Siegen, Krefeld, Bochum und Witten Ablauf der Lungenfunktionsmessung an den Grundschulen Ablauf der Fe(NO)-Messung Mitteilung an die Eltern über die Untersuchungsergebnisse Ergebnisse Studienteilnahme Anthropometrische und soziodemographische Daten des Kollektivs Immissionsbelastung Lungenfunktion und Fe(NO) Messergebnisse Vergleich mit Referenzwerten Assoziation der Lungenfunktionsmessgrößen und Fe(NO)- Konzentrationen untereinander Assoziation der Lungenfunktionsmessgrößen und Fe(NO) mit Alter, Gewicht und Größe Assoziation der Lungenfunktionsmessgrößen und Fe(NO) mit Geschlecht, Nationalität, Passivrauchexposition und Schulbildung der Eltern Korrelation der Lungenfunktionsmessgrößen und Fe(NO) mit PM 10 und Nickel in der Außenluft Multivariate Auswertung Einfluss der äußeren Exposition auf die Lungenfunktionsmessgrößen und auf Fe(NO) Weitere Einflussgrößen auf die Lungenfunktionsmessgrößen und Fe(NO) Diskussion Kollektivauswahl

5 4.2 Response Durchführbarkeit der Lungenfunktion bei Kindern im Alter von 5-7 Jahren Durchführbarkeit der Fe(NO)-Messung Ergebnisse der Lungenfunktionsuntersuchung Auswahl der Lungenfunktionsmessgrößen für die multivariate Auswertung Vergleich mit Referenzwerten Ergebnisse der Fe(NO)-Messung Reproduzierbarkeit und Verwertbarkeit der einzelnen Fe(NO)-Werte Vergleich mit Fe(NO)-Referenzwerten Assoziation der Lungenfunktionsmessgrößen und Fe(NO)-Konzentrationen untereinander Einfluss von Alter, Geschlecht, Nationalität, Passivrauchbelastung und elterliche Schulbildung auf Lungenfunktion und Fe(NO) Immissionsdaten Einfluss von PM 10 und Nickel in der Außenluft auf Lungenfunktion und Fe(NO) Fazit Zusammenfassung Literaturverzeichnis Anhang Studiendokumente Tabellen

6 Verwendete Abkürzungen und Definitionen Lungenfunktion und Fe(NO) Fe(NO) fraktioniertes ausgeatmetes Stickstoffmonoxid ppb parts per billion FEV0,5 forciertes exspiratorisches Volumen nach 0,5 Sekunden FEV1 forciertes exspiratorisches Ein-Sekunden-Volumen FVC forcierte Vitalkapazität ITGV intrathorakales Gasvolumen MEF25 maximaler exspiratorischer Fluss bei 25% der FVC MEF50 maximaler exspiratorischer Fluss bei 50% der FVC MEF75 maximaler exspiratorischer Fluss bei 75% der FVC PEF exspiratorische Spitzenstromstärke (peak expiratory flow) R aw Atemwegswiderstand (Resistance) RV sr aw TLC VCin Residualvolumen spezifischer Atemwegswiderstand Totale Lungenkapazität inspiratorische Vitalkapazität Institutionen IUF LAI LANUV MUNLV WHO ATS Institut für umweltmedizinische Forschung Länderausschuss für Immissionsschutz Landesamt für Natur, Umwelt und Verbraucherschutz, NRW Ministerium für Umwelt und Naturschutz, Landwirtschaft und Verbraucherschutz, NRW World Health Organisation American Thoracic Society Statistik MQ Mittelwertsquotient Immissionen Ni Nickel in der Außenluft PM 10 Feinstaub, Durchmesser 10 µm 3

7 Tabellenverzeichnis Tabelle 2.1: Ausgewählte Lungenfunktionsparameter Tabelle 2.2: Definition der Kriterien für den besten Versuch Tabelle 2.3: Einflussgrößen und ihre Einheiten in den Zusammenhangsanalysen Tabelle 2.4: Übersicht zum zeitlichen Ablauf der Feldphase Tabelle 3.1: Teilnahmerate Lungenfunktions- und Fe(NO)-Messung Tabelle 3.2: Wesentliche Merkmale der Studienpopulation Tabelle 3.3: Lagemaße der adressbezogenen Nickelkonzentrationen in der Luft [ng/m 3 ]. 31 Tabelle 3.4: Lagemaße der adressbezogenen PM 10 -Konzentrationen in der Luft [µg/m 3 ]. 32 Tabelle 3.5: Statistische Lage- und Streuungsmaße der statischen und dynamischen Lungenvolumina, der Atemwegswiderstände und des Fe(NO) Tabelle 3.6: Statische und dynamische Lungenvolumina sowie Atemwegswiderstand (R aw ) nach Alter und Referenzbereich Tabelle 3.7: Klinische Referenzbereiche für Kinder <12 Jahre nach ATS-Richtlinien (Dweik et al. 2011) Tabelle 3.8: Korrelationsmatrix der Lungenfunktionsmessgrößen und Fe(NO)- Konzentrationen mit Alter, Gewicht und Größe (Korrelationskoeffizienten [r] nach Pearson bzw. Spearman) Tabelle 3.9: Abhängigkeit aller Lungenfunktions- und Fe(NO)-Parameter mit Geschlecht Tabelle 3.10: Abhängigkeit aller Lungenfunktions- und Fe(NO)-Parameter mit Nationalität Tabelle 3.11: Abhängigkeit aller Lungenfunktions- und Fe(NO)-Parameter mit Passivrauchen Tabelle 3.12: Abhängigkeit aller Lungenfunktions- und Fe(NO)-Parameter mit Schulbildung der Eltern Tabelle 3.13: Korrelationsmatrix aller Lungenfunktions- und Fe(NO)-Parameter mit PM 10 und Nickel in der Außenluft (Korrelationskoeffizienten [r] nach Spearman).. 43 Tabelle 3.14: Multivariate Regressionsanalyse zum Einfluss der Nickel-Konzentrationen in der Außenluft [ng/m 3 ] auf Lungenfunktionsparameter und Fe(NO) Tabelle 3.15: Multivariate Regressionsanalyse zum Einfluss der PM 10 -Konzentrationen in der Außenluft [µg/m 3 ] auf Lungenfunktionsparameter und Fe(NO) Tabelle 3.16: Lungenfunktion und Fe(NO), weitere Einflussgrößen für die äußere Exposition mit PM Tabelle 3.17: Lungenfunktion und Fe(NO), weitere Einflussgrößen für die äußere Exposition mit Nickel Tabelle 4.1: Bewertung der Mitarbeit der Kinder bei Lungenfunktionsmessungen nach Studienort Tabelle 4.2: Übersicht über Studien zum Einfluss der Feinstaubbelastung auf Fe(NO) bei Kindern Tabelle 7.1: An der Untersuchung beteiligte Schulen mit zeitlichem Ablauf

8 Abbildungsverzeichnis Abbildung 1.1: Blasstahlwerk Dortmund-Hörde (LANUV 2004)... 8 Abbildung 2.1: Lungenfunktionslabor (links) und Durchführung der bodyplethysmographischen Lungenfunktionsmessung (rechts) Abbildung 2.2: Resistance- und Verschlussdruckkurve schematisch (oben) und im Messprogramm der Firma Jäger (unten) Abbildung 2.3: Pneumotachograph (links) und graphische Darstellung eines Spirogramms und der entsprechenden Fluss-Volumen-Kurve (rechts) Abbildung 2.4: Schematische Darstellung des ganzkörperplethysmographischen und spirometrischen Messablaufs einer Lungenfunktionsuntersuchung Abbildung 2.5: Spirometrische Messung mit dem Animationsprogramm Fünf Kerzen Abbildung 2.6: Durchführung einer Fe(NO)-Messung Abbildung 3.1: Altersklassen der Kinder an den vier Studienorten Abbildung 3.2: Verteilung der Nickelkonzentrationen über das Kollektiv Abbildung 3.3: Verteilung der PM 10 -Konzentrationen über das Kollektiv Abbildung 3.4: Streudiagramm mit den Fe(NO)-Konzentrationen und sr aw Abbildung 3.5: Streudiagramm mit den Fe(NO)-Konzentrationen und FEV0, Abbildung 3.6: Streudiagramm zur Altersabhängigkeit von Fe(NO) [ppb] an den allen Standorten (außer Siegen) Abbildung 7.1: Untersuchungsprotokoll für Lungenfunktion und Fe(NO)

9 1 Einleitung 1.1 Allgemeines und Hintergrund Gesundheitliche Auswirkungen der Feinstaubbelastung gehören seit Jahren und Jahrzehnten zu den bedeutendsten Problemen und Themen umweltmedizinischer Untersuchungen (Kappos et al. 2004; Wichmann 2004). Kurz- und langfristige Wirkungen durch Feinstaub in der Außenluft wurden weltweit in umfassenden Studien untersucht. Dabei betreffen Kurzzeiteffekte vor allem die Lungen- und Herzkreislauffunktion der untersuchten Bevölkerung. Im Detail konnten beispielsweise eine Verschlechterung chronischer Atemwegserkrankungen sowie ein erhöhtes Risiko für Herzanfälle nachgewiesen werden (Schikowski et al. 2005; Mills et al. 2009). Hildebrandt et al. fanden in ihrer Studie bei Patienten mit chronischen Atemwegserkrankungen Assoziationen zwischen Feinstaubexposition und Veränderungen der Entzündungs- und Gerinnungsparameter im Blut, die Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen darstellen (Hildebrandt et al. 2009). Der Wissensstand zu Langzeiteffekten von Feinstaub in der Außenluft ist in einer Übersichtsarbeit von Pelucchi et al. zusammengefasst worden (Pelucchi et al. 2009). Zu den wesentlichen Studien gehört die so genannte Feinstaub- Kohortenstudie NRW von Gehring et al., in der die Wirkung langfristiger Feinstaubexposition auf die Mortalität bei knapp 4800 Frauen in NRW untersucht wurde. Es konnte dabei ein eindeutiger Zusammenhang zwischen Feinstaubbelastung und einem Anstieg der Sterblichkeit über alle Todesursachen belegt werden, wobei nahe einer Hauptverkehrsstrasse wohnende Frauen ein etwa 70 % höheres Risiko hatten, an einer Atemwegs- bzw. Herz-Kreislauf-Erkrankung zu versterben als jene in städtischen Wohngebieten ohne starke Verkehrsbelastung (Gehring et al. 2006). Staubpartikel unterscheiden sich außer in ihrer Zusammensetzung in ihrem Durchmesser. Mit einem Durchmesser von kleiner als 10 Mikrometer kann PM 10 bis in die Bronchiolen inhaliert werden. Kleinere Partikel, z.b. PM 2,5, sind sogar alveolargängig. Seit Jahrzehnten werden weltweit Studien durchgeführt, die die Wirkung von Feinstaub auf Lungenfunktion bei Erwachsenen und Kindern untersuchen. Gerade Kinder sind mit dem stetigen Entwicklungsprozess ihrer Lungen ein sehr sensibles und bedeutendes Untersuchungskollektiv zur Wirkung von Luftschadstoffen (Mathieu-Nolf 2002). In einer der ersten Studien aus dem Jahre 1966 beschrieben Kodama et al. negative Veränderungen der Lungenfunktionsparame- 6

10 ter bei Schulkindern in Yokkaichi (Japan) durch Luftschadstoffe (Kodama et al. 1966). Zapletal et al. untersuchten bereits im Jahr 1973 die Lungenfunktion von Kindern, die in Gebieten mit hoher Schadstoffbelastung lebten. Diese war mit schlechteren Lungenfunktionswerten der untersuchten Kinder assoziiert (Zapletal et al. 1973). Sugiri et al. führten komplette bodyplethysmographische Lungenfunktionsmessungen bei über 3500 ost- und westdeutschen Kindern im Alter von 5 bis 7 Jahren durch. In einer wiederholten Querschnittsstudie im Rahmen der großen Studie Gesundheitseffekte bei Schulanfängern in Ost und West nach Wiedervereinigung wurden 1991 höhere Atemwegswiderstände (R aw ) und niedrigere Lungenvolumina (TLC) bei erhöhter Schwebstaubbelastung in Ost- als in Westdeutschland festgestellt. Bis 1997 verschwanden diese Unterschiede bei Rückgang der Schwebstaubbelastung (Sugiri et al. 2006). Aktuelle Studien belegen Assoziationen zwischen PM 10 und Atemwegsbeschwerden bei Kindern. In der sogenannten PATY-Studie durch Hoek et al. wurden bei ca Kindern aus zwölf Ländern anamnestische Fragebogendaten erhoben und analysiert. Spirometrische Messungen wurden bei ca. der Hälfte des Kollektivs durchgeführt. Zwar konnte ein Zusammenhang zwischen der PM 10 -Belastung und häufigeren respiratorischen Symptomen nachgewiesen werden, jedoch gab es keine Hinweise für Assoziationen zwischen PM 10 und Lungenfunktion bzw. asthmatischen Symptomen (Hoek et al. 2012). Es liegen daher keine einheitlichen Erkenntnisse zur Wirkung von Feinstaub auf kindliche Lungen vor. Hintergrund: Nordrhein-Westfalen, insbesondere das Ruhrgebiet ist aufgrund der hohen Industrialisierung mit zusätzlich starker Verkehrsbelastung von besonderer epidemiologischer Bedeutung. Seit Jahrzehnten werden hier Studien durchgeführt, die gesundheitliche Effekte auch bereits bei städtischer Hintergrundbelastung durch PM 10 nachweisen konnten (Wichmann 2005). Trotz rückläufiger Immissionsbelastung insgesamt wurden in den letzten Jahren lokal erhöhte Belastungen beobachtet. Daraus ergaben sich neue Anforderungen an das Studiendesign mit kleinräumigen Untersuchungen der dort lebenden Bevölkerung. In der so genannten Hot Spot Studie NRW fanden Wilhelm et al. Hinweise auf Assoziationen zwischen Immissionsbelastung, wobei insbesondere die Nickelgehalte im Staub erhoben wurden, und Erkrankungen bzw. Symptome aus dem allergischen Formenkreis bei Kindern. Besonders auffällig waren die Ergebnisse aus Dortmund-Hörde, eines 7

11 von drei untersuchten kleinräumigen Belastungsstandorten. Hier fanden sich in den durchgeführten Lungenfunktionsmessungen Änderungen im Sinne obstruktiver Ventilationsstörungen. Darüber hinaus wurde über Assoziationen von Nickel im Schwebstaub mit entzündlichen Atemwegserkrankungen, wie Pneumonie, Pseudokrupp und Reizhusten berichtet (Wilhelm et al. 2007). Vergleichbare Erkenntnisse liefert eine Studie von Schaumann et al., in der hohe Konzentrationen von Metallen, u.a. Nickel, im Feinstaub beeinflussende Faktoren für die Induktion von entzündlichen Atemwegsveränderungen darstellten (Schaumann et al. 2004). Kohlhammer et al. berichteten in ihrer Untersuchung über Assoziationen von Metallen im Feinstaub mit einer höheren Prävalenz der Lungenentzündung bei Kindern (Kohlhammer et al. 2007). Abbildung 1.1: Blasstahlwerk Dortmund-Hörde (LANUV 2004) Die Ergebnisse der Hot Spot Studie veranlassten das Landesamt für Natur, Umwelt und Verbraucherschutz NRW (LANUV-NRW), eine Folgestudie an Standorten mit erhöhter Immissionsbelastung durch Nickel und PM 10 durchzuführen. Die so genannte Edelstahlstudie , wurde mit dem Ziel durchgeführt, die Ergebnisse der Hot Spot Studie im Umkreis von vier großen Stahlwerkstandorten in NRW (Bochum, Witten, Siegen und Krefeld) zu überprüfen. Insbesondere sollte der Einfluss erhöhter Nickelgehalte in der Luft auf die allergische Sensibilisierung und Atemwegsbeschwerden bei Kindern untersucht werden. Zu den wesentlichen Bestandteilen bzw. Methoden der Edelstahlstudie gehörten Immissionsmessungen, Fragebogenerhebungen, dermatologische Tests, Urinuntersuchungen sowie Lungenfunktionsmessungen bei Kindern (LANUV 2009). Die vorliegende Arbeit, als Teilbereich der Edelstahlstudie , konzentriert sich dabei auf die Ergebnisse der Lungenfunktionsmessungen bei knapp 400 8

12 Kindern im Alter von 5-7 Jahren. Hierbei ist hervorzuheben, dass durch einen hohen technischen Aufwand komplette bodyplethysmographische sowie spirometrische Messungen bei einem sehr jungen Kollektiv ermöglicht wurden. Für die vorliegende Untersuchung ergab sich eine zusätzliche Gelegenheit, bei etwa 250 Kindern desselben Kollektivs Messungen des Fe(NO) (fraktioniert ausgeatmetes Stickstoffmonoxid) durchzuführen, um ergänzend zur Lungenfunktion mögliche entzündliche Veränderungen der Atemwege bei Kindern unter dem Einfluss von Nickel und PM 10 zu beurteilen und um die Aussagekraft dieses noch umstrittenen Verfahrens in epidemiologischen Studien zu evaluieren. Gustafsson et al. konnten in einer 1991 veröffentlichten Studie erstmals zeigen, dass NO in der Ausatemluft von Menschen gemessen werden konnte (Gustafsson et al. 1991). Delfino et al. haben einen Zusammenhang zwischen Feinstaubbelastung und höheren Fe(NO)- Konzentrationen erkannt (Delfino et al. 2006). Weitere Studien folgten von Murata, Van Amsterdam und Fischer et al.. Diese setzten die Fe(NO)-Messung als singulären Parameter zur Erkennung von entzündlichen Atemwegsveränderungen unter dem Einfluss der Feinstaubbelastung ein (Murata et al. 2007; van Amsterdam et al. 2000; Fischer et al. 2002). La Grutta et al. verfassten 2012 einen Übersichtsartikel über die wichtigsten Studien zu Effekten der Umweltbedingungen auf Fe(NO) allergischer Kinder. Trotz mittlerweile guter Studienlage stellten sie fest, dass es weitere Studien bedürfe, die den Zusammenhang zwischen Umweltbelastung und Fe(NO) untersuchen und mögliche Folgen für die klinische Einschätzung atopischer Kinder bewerten (La Grutta et al. 2012). Teile dieser Arbeit, insbesondere die methodische Beschreibung und Ergebnisse der Lungenfunktion, sind bereits im Abschlussbericht der Edelstahlstudie beschrieben und vom Doktoranden mitverfasst worden. Der Abschlussbericht wurde vom Landesamt für Natur, Umwelt und Verbraucherschutz unter öffentlich zugänglich gemacht (LANUV 2009). 9

13 1.2 Ziel und Fragestellungen Im Mittelpunkt dieser Arbeit steht die Auswertung der Ergebnisse der Lungenfunktions- und Fe(NO)-Messungen bei Kindern aus Regionen mit erhöhten Immissionsbelastungen (Hot Spots) gegenüber Feinstaub und Nickel in der Außenluft. Folgende Fragestellungen sollen dafür beantwortet werden: Wie sind die Lungenfunktions- und Fe(NO)-Messungen in Hinblick auf die Durchführbarkeit bei 5-7jährigen Kindern und Anwendbarkeit in epidemiologischen Studien zu bewerten? Zu welchen Ergebnissen führen die Lungenfunktions- und Fe(NO)- Messungen und unterscheiden sie sich in Hinblick auf Geschlecht, Alter, Studienort oder Passivrauchbelastung der Kinder? Sind die statischen und dynamischen Lungenfunktionsmessgrößen, die Atemwegswiderstände sowie die Fe(NO)-Konzentrationen der Kinder mit der Immissionsbelastung durch Nickel und PM 10 assoziiert? Sind die Lungenfunktionsmessgrößen mit den Fe(NO)-Konzentrationen assoziiert? Wie sind die Ergebnisse der beiden unterschiedlichen Untersuchungsmethoden in Hinblick auf die Immissionsbelastung und ihrer Wirkung auf kindliche Lungen zu interpretieren? Sind die gewonnenen Erkenntnisse mit denen aus der Hot Spot Studie und anderen Studien vereinbar? Der Vergleich mit aktuellen Studien ähnlicher Fragestellungen soll zur Optimierung hinsichtlich Durchführung und Analyse in zukünftigen epidemiologischen Studien beitragen. 10

14 2 Methodik 2.1 Studiendesign Zielgrößen der vorliegenden Querschnittstudie waren Lungenfunktionsmessgrößen und Fe(NO)-Konzentrationen bei 5-7-jährigen Kindern. Haupt-Einflussgrößen waren die Immissionskonzentrationen für PM 10 und Nickel in der Außenluft. Daneben wurden weitere potentielle Einflussgrößen, wie z.b. Alter, Geschlecht, Körpergröße, Passivrauchbelastung und Nationalität erhoben Untersuchungsareale und Immissionssituation Grundlage für die Auswahl der Untersuchungsareale und die Festlegung des jeweiligen Einzugsgebietes waren die Immissionsdaten des LANUV für Nickel und Feinstaub in den Städten Bochum, Witten, Krefeld und Siegen. Das Kollektiv wurde nicht systematisch nach äußerer Belastung vorausgewählt, sondern nach der Entfernung des Wohnortes zum Emittenten. Zunächst wurde ein geometrisches Einzugsgebiet um die bekannten Hauptemittenten gewählt. Die zunächst rein geometrisch festgelegten Einzugsgebiete wurden nach Rücksprache mit den Verantwortlichen der Städte in einem zweiten Schritt adaptiert. Hierbei wurden insbesondere direkt an das geometrisch festgelegte Einzugsgebiet angrenzende, dicht besiedelte Wohnbereiche berücksichtigt. Immissionsabschätzungen für jeden einzelnen Probandenwohnort wurden nach aktuellstem technischem Stand durch das LANUV ermittelt. Eine detaillierte Ausführung zur Methodik ist dem Abschlussbericht der Edelstahlstudie sowie der Arbeit von Kasper-Sonnenberg et al zu entnehmen (LANUV 2009; Kasper- Sonnenberg et al. 2011). Auf der Basis der ermittelten Immissionsabschätzungen wurden Jahresmittelwerte für auf jeden Probandenwohnort des Kollektivs bezogen und in den bi- und multivariaten Auswertungen berücksichtigt Kollektivauswahl und Rekrutierung Aus organisatorischen Gründen bot es sich an, das Studienkollektiv aus den an der Edelstahlstudie teilnehmenden Kindern zu rekrutieren. Im Zuge der Edelstahlstudie wurden daher alle teilnahmebereiten Familien angeschrieben, deren Kinder inzwischen eingeschult waren und bei denen eine Schulzuordnung durch Information der Gesundheitsämter vorlag. An den drei Standorten Bochum, Witten und Krefeld wurden Kinder des Einschulungsjahrgangs 2006 zur Studie eingeladen 11

15 (Alter von 6 bis 7 Jahre). In Siegen wurden die Kinder des Einschulungsjahrgangs 2007 zur Studie eingeladen (Alter von 5 bis 6 Jahre), da hier die Lungenfunktionsmessungen zeitgleich mit der Schuleingangsuntersuchung durchgeführt wurden. Als Kollektivgröße wurde pro Studienort eine Zahl von mindestens 100 Kindern angestrebt. Bei der Rekrutierung der Kinder wurde darauf geachtet, dass eine möglichst gleichmäßige Verteilung über die Immissionsbelastungsstufen in den Untersuchungsgebieten erzielt wurde. Voraussetzung für die Teilnahme an den Lungenfunktions- und Fe(NO)-Messungen war das Vorliegen einer Einverständniserklärung der Eltern. Kinder mit mangelnder körperlicher Belastbarkeit, z.b. aufgrund eines angeborenen Herzfehlers oder aufgrund eines Asthma bronchiale, wurden von den Untersuchungen ausgeschlossen Information und Organisation Die Information der Grundschulen erfolgte zunächst über die örtlichen Gesundheitsämter und Schulräte. Wenn eine Zustimmung durch den Schulrat gegeben wurde, wurden die Grundschulen telefonisch durch Studienmitarbeiter vorinformiert. 4-6 Wochen vor Beginn der Feldphase wurde schriftliches Informationsmaterial an die Grundschulen verschickt. 1-2 Wochen vor Beginn der Messungen wurden die Teilnehmerlisten und Unterlagen für die Eltern an die Schulen gebracht und in diesem Kontext Details zum Studienablauf mit den Verantwortlichen in den Schulen besprochen. Die Eltern hatten die Möglichkeit, bei eventuellen Fragen telefonisch Kontakt mit Studienmitarbeitern aufzunehmen. Außerdem standen die Studienmitarbeiter während der Messphasen vor Ort für Fragen der Eltern zur Verfügung Qualitätssicherung Alle Lungenfunktionsmessungen wurden von zwei Ärzten (u.a. durch den Doktoranden) aus der Abteilung für Hygiene, Sozial- und Umweltmedizin durchgeführt. Zu den qualitätssichernden Maßnahmen gehörten außerdem der Besuch einer Fortbildungsveranstaltung zu bodyplethysmographischen Lungenfunktionsmessungen sowie praktische Übungen des Messablaufs in der Kinderklinik Gelsenkirchen Buer und an der Ruhr-Universität Bochum. Schließlich wurde der genaue Untersuchungsablauf in einem Handbuch festgelegt. 12

16 2.1.5 Datenschutzkonzept Namen und Anschriften der Kinder und Mütter wurden durch Datentreuhänder verwaltet (Pseudonymisierung). Die Funktion des Datentreuhänders übernahmen Mitarbeiter(innen) der örtlichen Gesundheitsämter. Diese verwalteten die Verknüpfung zwischen Namen und Adresse der Teilnehmer(innen) und Studiennummer: zum Zwecke einer späteren Befundmitteilung oder Benachrichtigung für den Fall eines nachträglichen Widerrufs der Einwilligung durch die Eltern Die Datentreuhänder des Gesundheitsamtes gaben außerdem die Verknüpfung zwischen der Studiennummer und den Geokoordinaten der Wohnadresse an das auswertende Institut weiter. Über die Koordinaten erfolgte die Zuordnung der vom LANUV ermittelten Immissionskonzentrationen zu den über eine Studiennummer verschlüsselten Probandendaten Genehmigung durch die Ethikkommission Das Studienkonzept wurde von der Ethikkommission der Ruhr-Universität Bochum begutachtet. Mit Votum vom stimmte die Ethikkommission der geplanten Studie zu (Registrier-Nr und Amendement Nr. 2569). 2.2 Untersuchungsmethoden Datenerhebung Es wurden Basisdaten (Geburtsdatum, Geschlecht des Kindes, etc.) und soziodemographische Daten (Herkunft, Bildungs- und Ausbildungsstatus, Berufstätigkeit, Passivrauchexposition, etc.), häusliches Umfeld mit möglichen Belastungsfaktoren und Fragen zur Ernährung mittels in epidemiologischen Studien bewährter Fragen erfasst (LANUV 2009). Für die Lungenfunktions- und Fe(NO)-Messung wurde ein ergänzender Fragebogen entwickelt, der aktuelle Köpermaße (Größe und Gewicht), mögliche Erkrankungen und Symptome (z.b. Asthma, Atemwegsbeschwerden, Infektionserkrankungen, etc.) sowie eine antiobstruktive Therapie berücksichtigte. Mögliche weitere Einflussgrößen auf das Fe(NO), wie sportliche Betätigung und die Einnahme von nitrathaltigen Lebensmitteln (z.b. Wurst, Salami, etc.) innerhalb der letzten zwei Stunden, wurden in einem zusätzlichen Abschnitt erhoben und dokumentiert. Zuletzt wurde die Mitarbeit des Kindes durch den Untersucher bewertet (Abbildung 7.1 im Anhang). 13

17 2.2.2 Lungenfunktionsmessung Im klinischen Bereich wird zwischen obstruktiven und restriktiven Lungenfunktionsstörungen unterschieden. In der Lungenfunktionsmessung spiegelt sich die Obstruktion unter anderem in einer Erhöhung des Atemwegswiderstands (R aw und sr aw ) wider. Eine restriktive Lungenfunktionsstörung äußert sich in verminderter inspiratorischer Vitalkapazität (VCin) und totaler Lungenkapazität (TLC), was auf eine eingeschränkte Dehnungsfähigkeit der Lunge hinweist. Mögliche Ursachen von Ventilationsstörungen sind, außer den hier interessierenden Belastungsindikatoren, andere Umweltreize (z.b. Bronchospasmus durch niedrige Temperaturen), pulmonale Erkrankungen (z.b. Obstruktion bei Bronchitis, Restriktion bei Alveolitis, Pneumokoniose) und Entwicklungsverzögerungen. Es können obstruktive, restriktive und kombinierte Ventilationsstörungen mit Hilfe der Lungenfunktionsmessungen erkannt werden, jedoch keine medizinischen Diagnosen mit den untersuchten Lungenfunktionsmessgrößen gestellt werden. Für die Untersuchung stand an allen Untersuchungsorten derselbe Bodyplethysmograph (MasterLab, Fa. Jäger) in einem zu einem Lungenfunktionslabor umgerüsteten Kleinlastkraftwagen zur Verfügung (Lungenfunktionsmobil), welches durch das Studienteam der Abteilung für Hygiene, Sozial- und Umweltmedizin betreut wurde. Als Software wurde das Messprogramm der Firma Jäger in der Version 4.5 verwendet. Abbildung 2.1: Lungenfunktionslabor (links) und Durchführung der bodyplethysmographischen Lungenfunktionsmessung (rechts) Der Bodyplethysmograph ist eine volumenkonstante, luftdicht verschließbare Kammer, in der der Proband während der Messung sitzt. Durch dessen Ventilation kommen Druckänderungen in der Lunge und Kammer zustande, die über einen Druckwandler registriert werden. Die hierdurch erzeugten Volumen bzw. Fluss- 14

18 veränderungen werden parallel über einen in der Kammer installierten Pneumotachographen gemessen. Hinter diesem Pneumotachographen ist als weiterer wichtiger Bestandteil ein Verschlussventil angebracht, das zur Bestimmung des intrathorakalen Gasvolumens (ITGV) den Atemfluss unterbrechen kann. Somit ermöglicht die Bodyplethysmographie eine Analyse der gesamten pulmonalen Atemmechanik mit Aussagen zu Lungen- und Atemvolumina, zur Atemstromstärke und zum Atemwegswiderstand. Eine genaue Übersicht über die erhobenen Messgrößen gibt Tabelle 2.1. Tabelle 2.1: Ausgewählte Lungenfunktionsparameter Parameter Abkürzung Einheit Bedeutung Atemwegswiderstand (Resistance) Spezifischer Atemwegswiderstand Intrathorakales Gasvolumen Atemzugvolumen (tidal volume) R aw kpa s/l Druckdifferenz zwischen Alveolen und Mund, die herrschen muss, damit eine Luftströmung aufrechterhalten wird sr aw kpa s Produkt aus R aw und dem nach normaler Ausatmung noch im Brustkorb befindlichen Gasvolumen ( ITGV ) ITGV l nach normaler Ausatmung in der Lunge verbleibendes Gasvolumen VT l Volumen, das bei normaler Ein und Ausatmung bewegt wird Residualvolumen RV l Volumen, das auch nach maximaler Ausatmung in der Lunge bleibt Inspiratorische Vitalkapazität Totale Lungenkapazität Forcierte Vitalkapazität Forciertes exspiratorisches Volumen nach 0,5 sec Forciertes exspiratorisches Ein-Sekunden-Volumen Exspiratorische Spitzenstromstärke (peak expiratory flow) VCin l nach maximaler Ausatmung einatembares Luftvolumen TLC l Gesamtvolumen der Lunge nach maximaler Einatmung FVC l Volumen, das von maximaler Einatmung bis zu maximaler Ausatmung forciert ausgeatmet wird FEV0,5 l Volumen, das innerhalb der ersten 0,5 Sekunden einer forcierten Exspiration ausgeatmet wird FEV1 l Volumen, das innerhalb der ersten Sekunde einer forcierten Exspiration ausgeatmet wird PEF l/s maximale Atemstromstärke bei forcierter Ausatmung Maximaler exspiratorischer Fluss bei 25, 50 bzw. 75 % der FVC MEF25 MEF50 MEF75 l/s Atemstromstärke bei noch 25, 50 bzw. 75 % auszuatmender Vitalkapazität 15

19 Der Atemwegswiderstand wird hauptsächlich vom Durchmesser der großen Bronchien und vom aktuellen Lungenvolumen beeinflusst. Bei Kindern ist aufgrund des kleineren Lungenvolumens und der engeren Atemwege der Atemwegswiderstand grundsätzlich höher als bei Erwachsenen. Unter Berücksichtigung des Lungenvolumens mit Hilfe des intrathorakalen Gasvolumens wird der Atemwegswiderstand bei Kindern nicht überschätzt und zum spezifischen Atemwegswiderstand (s.o.) korrigiert. Als graphische Darstellung dienen für den Atemwegswiderstand die Resistance-Schleifen und für das intrathorakale Gasvolumen die Verschlussdruckkurven (Abbildung 2.2). Abbildung 2.2: Resistance- und Verschlussdruckkurve schematisch (oben) und im Messprogramm der Firma Jäger (unten) 16

20 Die Spirometrie umfasst als Bestandteil der Bodyplethysmographie die Bestimmung der statischen (TLC, RV) und dynamischen (FEV0,5, FEV1, PEF, MEF25-75) Lungenvolumina. Das hierfür erforderliche Messgerät ist der Pneumotachograph, der das in einer definierten Zeiteinheit bewegte Luftvolumen registriert und somit die Atemstromstärke misst. Die graphische Darstellung erfolgt in Form des Spirogramms und der Fluss-Volumen-Kurve. Abbildung 2.3: Pneumotachograph (links) und graphische Darstellung eines Spirogramms und der entsprechenden Fluss-Volumen-Kurve (rechts) Fe(NO)-Messung Stickstoffmonoxid (NO) wird als intrinsischer Teil des Entzündungsprozesses in den Epithelzellen der Bronchialwand aus der Aminosäure L-Arginin gebildet. Inflammatorische Zytokine, die bei einer Entzündungsreaktion ausgeschüttet werden, induzieren die Produktion der NO-Synthetase im bronchialen Endothel. Dieses Enzym katalysiert die endogene Bildung von Stickstoffmonoxid, welches ins Bronchiallumen diffundieren kann. Der NO-Anteil in ausgeatmeter Luft erhöht sich folglich bei eosinophiler Atemwegsentzündung, wie sie für asthmatische Erkrankungen charakteristisch ist. Diese Erkenntnis wurde in zahlreichen klinischen Studien vor allem für die Diagnostik und Verlaufskontrolle des Asthma bronchiale ausgenutzt (Silkoff et al. 2006). Für das Messverfahren hat die American Thoracic Society (ATS) zusammen mit der European Respiratory Society (ERS) Richtlinien zur standardisierten Durchführung von NO-Messungen in der Exspirationsluft entwickelt und die so genannte single-breath -Methode, die auch in dieser Studie 17

21 angewandt wurde, als Goldstandard empfohlen (ATS 2005). Diese Methode ist im Wesentlichen durch folgende Kriterien charakterisiert: Für eine konstante NO-Konzentration in der Exspirationsphase sollte die Exspirationsdauer bei Erwachsenen 10 und bei Kindern unter zwölf Jahren 6 Sekunden lang sein. Dies gewährleistet ein mindestens 3-sekündiges NO-Plateau zum Ende der Ausatmung, das letztendlich den endgültigen Fe(NO)-Wert bestimmt. Für ein adäquates NO-Plateau ist zum anderen ein konstanter Exspirationsfluss von 50 ml/s beizubehalten. Die Exhalation erfolgt außerdem gegen einen definierten Exspirationsdruck am Mundstück von cm H 2 O. Dies bewirkt ein Schließen des Velum palatinum (weichen Gaumens) gegen den Nasenhöhlenbereich und verhindert auf diese Weise eine Verfälschung des Fe(NO)-Wertes durch nasale NO-Kontamination. Deswegen ist im Gegensatz zur Lungenfunktionsmessung die Verwendung einer Nasenklemme nicht zulässig. Die Inspiration erfolgt bis zur totalen Lungenkapazität mit NO-freier Luft durch den eingesetzten Mundstückfilter. In dieser Studie wurde ein mobiles Fe(NO)-Analysegerät (NIOX MINO, Fa. Aerocrine) zur Ausführung der single-breath -Methode eingesetzt. Es folgt in allen wesentlichen Aspekten den Empfehlungen der ATS und ERS. NO wird nach elektrochemischem Verfahren von einem am Gerät montierten Sensor erfasst, der im Gegensatz zum bisher geläufigeren Chemilumineszenz-Verfahren keine Neu- Kalibrierung vom Anwender benötigt. Die Stabilisierung des Sensors hinsichtlich Umgebungstemperatur und Luftfeuchtigkeit erfolgt in der obligatorischen Warmlaufphase vor jeder ersten Messung am Tag. 2.3 Auswerteverfahren Auswahl der in die Berechnung aufgenommenen Messergebnisse Aufgrund des Umfangs der Lungenfunktionsmessungen für jedes einzelne Kind (3 bzw. 6 bodyplethysmographische Messabschnitte und 3 bzw. 6 forcierte Atemmanöver für die dynamischen Parameter) und der daraus resultierenden großen Menge an Messdaten, war vor der Beschreibung der statistischen Lagemaße und der Häufigkeitsverteilungen die Selektion plausibler Messwerte notwendig. Ausgewählt wurde für den Atemwegswiderstand und das ITGV sowie für die Fluss- Volumen-Kurve der jeweils beste Versuch, welcher vom Computer automatisch bestimmt wurde. Die Kriterien für den besten Versuch sind in Tabelle 2.2 definiert. 18

22 Tabelle 2.2: Definition der Kriterien für den besten Versuch. Widerstand/ITGV Fluss-Volumen-Kurve Spirometrie Die Kurve, deren Wert dem Medianwert am nächsten kommt. Größte Summe von FEV1 + FVC (exspiratorischer Kurvenanteil) Größte VC Diese Kriterien sind in der Software-Anleitung von MasterLab Version 4.5 dargestellt und beruhen auf Empfehlungen der ATS und ERJ (Miller et al. 2005; Wanger et al. 2005). Diese Informationen wurden zusätzlich in Telefonaten mit den verantwortlichen Sachbearbeitern für die Software bestätigt (Ansprechpartner: Hr. Smeets, Produktmanager für die Firma Jäger) Statistische Auswertung Die statistische Auswertung erfolgte mit den Programmen STATISTICA (StatSoft, Inc. (2011), Version 10.0) und SAS (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA, Version 9.1). Deskription der Daten Zur univariaten Darstellung der Messwerte werden die Lage- und Streuungsmaße mit 5., 50. und 95. Perzentilen, arithmetrischem Mittelwert und Standardabweichung sowie Minimum- und Maximumwert angegeben. Zusätzlich wurde der geometrische Mittelwert mit dem 95%-Konfidenzintervall berechnet. Assoziationsanalysen Ziel der explorativen Datenauswertung ist die Untersuchung von möglichen Einflüssen auf Lungenfunktion und Fe(NO). Die Verteilung der Daten wurde mit Hilfe von Normalverteilungstests (Kolmogorow-Smirnow-Test, Shapiro-Wilk-Test) überprüft. Bei Normalverteilung wurden mögliche Korrelationen nach Pearson und Unterschiede zwischen 2 Gruppen mit Hilfe des t-tests berechnet. Bei nicht-normaler Verteilung wurden Korrelationen nach Spearman und Gruppenunterschiede mit dem Mann-Whitney U-Test überprüft. In den jeweiligen Tabellen sind die Korrelationskoeffizienten nach Pearson bzw. Spearman sowie das Signifikanzniveau mit den p-werten (p 0,05, p 0,01) angegeben. 19

23 Multivariate Auswertung Die multivariaten Regressionsanalysen wurden vom Düsseldorfer Institut für umweltmedizinische Forschung (IUF) erstellt. Für die Regressionsanalysen wurden folgende Einschlusskriterien definiert: Lungenfunktionsuntersuchungen: Wohndauer von mindestens 2 Jahren am aktuellen Wohnort oder, bei Umzug, im Umkreis von 1 km zum vorherigen Wohnort und kein akutes Asthma bzw. keine akuten Infekte der Atemwege. Fe(NO)-Messung: kein akutes Asthma und kein akuter Atemwegsinfekt (sowohl im Fragebogen angegeben als auch in der Untersuchungssituation feststellbar). Um die Zusammenhänge zwischen der äußeren Exposition gegenüber PM 10 und Nickel und den Lungenfunktionsmessgrößen und Fe(NO) zu untersuchen, wurden multivariate, log-lineare Regressionsrechnungen durchgeführt. Haupteinflussgrößen waren die PM 10 - und Nickelkonzentrationen in der Außenluft. Die Einheit der Expositionserhöhung war der Interperzentilabstand innerhalb der Studiengruppe (P5-P95). Dieser Interperzentilabstand wurde auf der Basis der Immissionsdaten für das Edelstahlkollektiv ermittelt (Tabelle 2.3). Zielgrößen waren die logarithmierten Lungenfunktionsmessgrößen und Fe(NO). Die Kovariablen Geschlecht, Nationalität der Eltern (deutsch vs. nicht-deutsch) und höchster Schulabschluss der Eltern verblieben in den Modellen als fixe Störgrößen. Weitere potenzielle Störgrößen aus den Bereichen anthropometrische Daten sowie Passivrauchexposition wurden auf Assoziationen mit den äußeren Expositionen überprüft und verblieben in den Modellen, wenn sie die Schätzparameter um mindestens 10% verändert hatten. Die Untersuchungsgebiete (Bochum, Witten, Siegen, Krefeld) wurden als marginale Störgrößen mit unabhängiger Korrelationsstruktur ebenfalls berücksichtigt. Die Signifikanz wurde mittels Likelihood Ratio Test überprüft. Die Regressionsergebnisse der log-linearen Regression mit den Zielgrößen werden in den Tabellen mit dem Mittelwertsquotienten (MQ), dem 95% Konfidenzintervall und p-wert (p 0,1; p 0,05 und p 0,01) angegeben. Tabelle 2.3: Einflussgrößen und ihre Einheiten in den Zusammenhangsanalysen. Einflussgrößen Interperzentilabstand p5-p95 (genähert) 5. Perzentil (p5) 95. Perzentil (p95) PM µg/m 3 19,1 µg/m 3 46,6 µg/m 3 Nickel in der Luft 18 ng/m 3 2,5 ng/m 3 20,2 ng/m 3 20

24 2.4 Studiendurchführung Zeitlicher Ablauf der Studie Die Untersuchungen am Gesundheitsamt Siegen und in den Krefelder, Bochumer sowie Wittener Grundschulen erstreckten sich von September 2006 bis Februar Eine detaillierte Übersicht über den zeitlichen Ablauf der Feldphase ist in Tabelle 2.4 dargestellt. Tabelle 2.4: Übersicht zum zeitlichen Ablauf der Feldphase Datum Ort / Anzahl Schulen Probandenzahl 4. September 2. Oktober 2006 Siegen / Gesundheitsamt 111 Kinder ( 5 6-jährige ) 23. Oktober 13. November 2006 Krefeld / 8 Schulen 124 Kinder ( 6 7-jährige ) 20. November 15. Dezember 2006 Bochum / 8 Schulen 100 Kinder ( 6 7-jährige ) 15. Januar 6. Februar 2007 Witten / 11 Schulen 64 Kinder ( 6 7-jährige ) Feldphase in Siegen, Krefeld, Bochum und Witten Die Durchführung in den von den Kindern besuchten Grundschulen erfolgte in enger Kooperation mit den beteiligten Schuldirektoren und den Hausmeister(inne)n der jeweiligen Schule insbesondere bei der Bereitstellung geeigneter Räume für die Fe(NO)-Messung sowie bei der Verteilung und dem Einsammeln der Fragebögen. Bei der Durchführung der Feldphase übernahmen die Studienmitarbeiter(innen) ebenfalls in enger Zusammenarbeit mit dem LANUV eine koordinierende Funktion, um eine einheitliche Vorgehensweise zu gewährleisten. Aus organisatorischen Gründen wurde in Siegen, abweichend von der Vorgehensweise in den Studienorten Krefeld, Bochum und Witten, den Kindern zeitgleich zur Schuleingangsuntersuchung die Lungenfunktionsmessung im mobilen Lungenfunktionsmesslabor angeboten. Somit sind die in Siegen untersuchten Kinder ein Jahr jünger als die Kinder der Standorte Krefeld, Bochum und Witten. Eine Übersicht über die an der Untersuchung beteiligten Schulen in den drei Studienorten zeigt Tabelle 7.1 (im Anhang). 21

25 2.4.3 Ablauf der Lungenfunktionsmessung an den Grundschulen An jedem Untersuchungstag erfolgten vor Unterrichtsbeginn ein Systemwarmlaufen von mindestens 20 Minuten und eine Eichung der Untersuchungskammer im Lungenfunktionsmobil entsprechend den aktuellen Werten von Luftdruck, Temperatur und Luftfeuchte unter ATP-Bedingungen (Ambient Temperature Pressure). Die Kalibrierung des Pneumotachographen erfolgte gemäß der Anleitung des Herstellers mit einer 2-l-Handpumpe. Vor Ort wurden die Erstklässler möglichst paarweise aus den Klassen abgeholt und vor der eigentlichen Messung gewogen und gemessen. Voluminöse oder beengende Kleidung wurde abgelegt. Als kurze Einweisung wurden die für die Messung notwendigen Atemtechniken, wie z.b. das forcierte Atemmanöver und die kurze Unterbrechung der Atemluft bei der Verschlussdruckmessung, erklärt und dies mit den Kindern trainiert. Ebenfalls wurde der selbständige Einsatz der Nasenklemme geübt. Nach Anpassung der Sitzhöhe für das jeweilige Kind und einer Adaptationszeit von mindestens 1 Minute in der geschlossenen Kabine wurde das Kind aufgefordert, das Mundstück in den Mund zu nehmen und bei aufgesetzter Nasenklemme gleichmäßig ein- und auszuatmen. Für jedes Kind wurden in Ruheatmung 5 Resistance-Schleifen aufgezeichnet, nachdem diese sich zuvor auf dem Monitor ohne Drift übereinander projiziert darstellen ließen. Bereits unmittelbar nach einem Versuch wurden, falls erforderlich, manuelle Korrekturen an der Lage der Steigungsgeraden vorgenommen sowie eindeutig abweichende Resistanceschleifen gelöscht und somit aus der weiteren Berechnung der Messergebnisse ausgeschlossen. Die auf diese Weise erhaltenen Schleifen bzw. die daran angelegte Steigungsgerade wurden für die Berechnung des Atemwegswiderstandes gespeichert (Mittelwertbildung gemäß des vom Hersteller vorgegebenen Protokolls, MasterLab Vers 4.5, Fa. Jäger). Anschließend wurde das Manöver der Verschlussdruckmessung zur Bestimmung des ITGV mit 3 bis 5 Versuchen durchgeführt, bis drei verwertbare Verschlussdruckkurven ausgegeben wurden. Ein Atemmanöver zur Bestimmung der statischen Lungenvolumina (VC, TLC, RV) schloss den ersten Untersuchungsabschnitt ab. Dieser wurde mit den entsprechenden Pausen noch zweimal wiederholt. Im Anschluss an diese drei bodyplethysmographischen Messabschnitte wurden bei geöffneter Kabinentür mindestens 3 forcierte Atemmanöver für die dynamischen Lungenvolumina (FEV1, FEV0,5, PEF, MEF25-75) durchgeführt. Für die Spirometrie war ein zweiter Monitor im Fahrzeug installiert worden, der es den Kindern ermöglichte, von der Kabine 22

26 aus ein Animationsprogramm zu nutzen. Dieses Animationsprogramm bestand aus fünf Kerzen, deren Flammen zunächst leuchteten und die bei forcierter Exspiration ausgepustet werden konnten. Das forcierte Atemmanöver wurde mindestens dreimal wiederholt. Der zeitliche Aufwand für eine Lungenfunktionsmessung betrug ca. 15 Minuten. Beginn t=0' Pause Pause Pause Pause Pause Messung Dokumentation Befundbogen FEV 0,5 X X X FEV 1,0 X X X FEV 2,0 X X X FEV 3,0 X X X FET X X X FVC X X X PEF X X X MEF 75 X X X MEF 50 X X X MEF 25 X X X VC IN X X X RV X X X TLC X X X IGTV X X X Raw X X X sraw X X X Ende t=20' Abbildung 2.4: Schematische Darstellung des ganzkörperplethysmographischen und spirometrischen Messablaufs einer Lungenfunktionsuntersuchung Abbildung 2.5: Spirometrische Messung mit dem Animationsprogramm Fünf Kerzen 23

27 2.4.4 Ablauf der Fe(NO)-Messung Für die Messung war ein tragbares Gerät der Firma Aerocrine (Niox Mino) vorgesehen. Zwei Ärzte der Abteilung für Hygiene, Sozial- und Umweltmedizin führten die Messungen an den Grundschulen der Studienorte Krefeld, Bochum und Witten durch, wobei beide Untersucher in jedem Ort tätig waren. Das Untersuchungskollektiv war identisch mit dem Untersuchungskollektiv für die Lungenfunktionsmessung. Zur Stabilisierung des Sensors gegenüber den täglichen Umgebungsbedingungen benötigte das Messgerät eine Warmlaufphase von durchschnittlich 10 Minuten in einem von der jeweiligen Schule vorgesehenen Raum. Diese Phase erfolgte an jedem Messtag zeitgleich mit dem Systemwarmlaufen des Lungenfunktionsmobils rechtzeitig vor Unterrichtsbeginn. Nach Beendigung der Warmlaufphase wurden jeweils zwei für die Lungenfunktionsmessung angemeldete Kinder aus den Klassen abgeholt und zum Untersuchungsraum gebracht. Es wurde darauf geachtet, dass die Fe(NO)-Messung immer vor der Lungenfunktionsmessung eines Kindes stattfand, da spirometrische Prozeduren den Fe(NO)-Wert negativ beeinflussen können. Konnte die Fe(NO)-Messung bei einem Kind aus organisatorischen Gründen nicht vor der Lungenfunktionsmessung stattfinden, wurde sie am nächsten Untersuchungstag nachgeholt. Die praktische Durchführung der Fe(NO)- Messung wurde genau erklärt und mit den Kindern geübt. Hierfür bekam jedes Kind einen neuen luftverpackten Mundstückfilter, der nach der Messung entsorgt wurde. Für die eigentliche Messung mussten die Kinder einmal tief durch den Filter am Messgerät einatmen und anschließend 6 Sekunden lang erneut durch den Filter ausatmen. Sowohl die korrekte Durchführung der Inspiration als auch die erforderliche Einhaltung der standardisierten Ausatmungsgeschwindigkeit erfolgten beim Fe(NO)-Gerät über ein Display mit kindgerechten Symbolen, die eine Eigensteuerung der Atemstromstärke mit Hilfe eines Spiegels ermöglichten. Nur den ATS-Richtlinien entsprechende Atemmanöver, d.h. Atemflussrate von 50 ml/sec. gegen einen Exspirationsdruck von cm H 2 O bei einer Exspirationsdauer von 6 Sekunden, wurden vom Gerät akzeptiert und auf einer Testkarte abgespeichert. Konnte ein Kind die Messung nach den o.g. Kriterien nicht korrekt durchführen, beispielsweise aufgrund einer zu hohen Atemflussrate, wurde dieser Versuch automatisch vom Gerät abgebrochen. Jedes Kind hatte insgesamt 6 Versuche, um eine gültige Fe(NO)-Messung zu erreichen. War die Messung nach 6 Versuchen nicht erfolgreich durchführbar, so wurde das betroffene Kind trotzdem 24

28 für sein Bemühen gelobt und ermutigt, die weiteren Untersuchungen besser zu gestalten. Die Response für die anschließende Lungenfunktionsmessung wurde dadurch nicht beeinträchtigt. Der zeitliche Aufwand für die Durchführung der Fe(NO)-Messung betrug für zwei Kinder etwa eine Viertelstunde. Jedes gültige Messergebnis war auf der entnehmbaren Testkarte des Fe(NO)-Gerätes abgespeichert. Abbildung 2.6: Durchführung einer Fe(NO)-Messung Mitteilung an die Eltern über die Untersuchungsergebnisse Da die Untersuchungen der Kinder mit Ausnahme von Siegen ohne elterliche Aufsicht, jedoch mit dem Einverständnis der Eltern stattfanden, gab es eine Rückmeldung seitens der untersuchenden Ärzte in Form einer kurzen schriftlichen Mitteilung über die Ergebnisse der Lungenfunktions- und Fe(NO)-Messung. Diese Mitteilung beinhaltete einerseits die Durchführbarkeit der Messungen und andererseits die Befundmitteilung im Sinne einer Auffälligkeit, jedoch keine konkreten individuellen Messergebnisse. Hatten sich die Ergebnisse entweder der Lungenfunktionsmessung oder der Fe(NO)-Messung als auffällig im Sinne einer erhöhten Atemwegsobstruktion herausgestellt, wurden die betroffenen Eltern zur Klärung der auffälligen Befunde telefonisch kontaktiert. Ansonsten wurden nach Abschluss aller Messungen an einer Grundschule die schriftlichen Mitteilungen über die Klassenlehrer an die untersuchten Kinder verteilt, so dass die Eltern die Möglichkeit einer telefonischen Rücksprache mit dem/der untersuchenden Arzt/Ärztin bekamen. 25

29 3 Ergebnisse 3.1 Studienteilnahme Studienteilnehmer waren Erstklässler, die im Jahr zuvor bereits an der Edelstahlstudie teilgenommen hatten. Insgesamt hatten 692 Kinder mit mindestens einem Fragebogen an der Edelstahlstudie im Vorjahr teilgenommen. Die Einladung der Kinder zur Lungenfunktions- und Fe(NO)-Messung war abhängig von der Information der Gesundheitsämter, welchen Schulen die Kinder zugeordnet waren. In Zeile 2 ist die Anzahl der Kinder angegeben, die in Zusammenarbeit mit den jeweiligen Grundschulen, die Unterlagen zur Lungenfunktionsuntersuchung erhalten hatten ( Anzahl Kinder angeschrieben ). Von insgesamt 514 Eltern, deren Kinder im Vorjahr Studienteilnehmer waren und die die Unterlagen (Aufklärung, Einverständnis, Fragebogen) für die Lungenfunktions- und Fe(NO)-Messung erhielten, gaben 417 (81,1%) Eltern ihr Einverständnis für die Lungenfunktions- und Fe(NO)-Messung. Die Teilnahmerate bezogen auf die Anzahl der angeschriebenen Kinder bzw. Familien betrug 80 % (Tabelle 3.1: Gesamt Zeile 4: Anzahl Teilnahme LuFu ). Davon konnten 96% der teilnehmenden Kinder die Lungenfunktionsmessung erfolgreich absolvieren. Bei insgesamt 21 Kindern konnte trotz vorliegendem Einverständnis keine Messung durchgeführt werden, da die Kinder entweder an den Untersuchungstagen aus Krankheitsgründen nicht in der Schule waren oder weil die Kinder die Messung verweigerten. Insgesamt haben 253 Kinder an der Fe(NO)-Messung teilgenommen. Bei 186 Kindern (73,5%) wurde die Fe(NO)-Messung erfolgreich durchgeführt. Mit einem prozentualen Anteil von knapp 64% ist hier die Beteiligung niedriger als bei der Lungenfunktionsmessung. In Siegen waren aufgrund des zu erwartenden niedrigeren Alters (im Durchschnitt 5,7 Jahre) keine Fe(NO)-Messungen geplant worden. Außerdem konnte in den Studienorten Bochum, Witten und Krefeld bei 41 Kindern aus organisatorischen Gründen keine Fe(NO)-Messung durchgeführt werden (siehe Tabelle 3.1). 26

30 Tabelle 3.1: Teilnahmerate Lungenfunktions- und Fe(NO)-Messung Bochum Witten Krefeld Siegen Gesamt N (%) N (%) N (%) N (%) N (%) Anzahl Kinder mit Fragebogen an Edel stahlstudie teilge- (100) (100) (100) (100) (100) nommen Anzahl Kinder ange schrieben (75,0) (81,9) (79,9) (62,9) (81,9) Anzahl Einverständnis (Bezug Zeile 2) (72,9) (74,4) (78,4) (100) (81,1) Anzahl Teilnahme LuFu (Bezug Zeile 2) (71,5) (74,4) (76,0) (100) (80,0) LuFu erfolgreich (Be zug Zeile 4) (97,1) (100) (95,3) (94,9) (96,4) LuFu nicht erfolgreich (Bezug Zeile 4) (2,9) (0) (4,7) (5,1) (3,6) Anzahl Teilnahme Fe(NO) (Bezug Zeile 2) (63,2) (73,3) (59,3) - (63,7) Fe(NO) erfolgreich (Bezug Zeile 7) (75,8) (73,0) (71,7) - (73,5) FeNO nicht erfolgreich (Bezug Zeile 7) (24,2) (27,0) (28,3) - (26,5) 27

31 3.2 Anthropometrische und soziodemographische Daten des Kollektivs In Tabelle 3.2 werden die wichtigsten Merkmale der Studienpopulation zusammengefasst. Die Geschlechtsverteilung im untersuchten Gesamtkollektiv war insgesamt gleichmäßig. In Siegen lag ein etwas höherer Jungen-, in Witten dagegen ein höherer Mädchenanteil vor. Bei 78,4 % der Kinder war die Nationalität deutsch (Kinder mit mindestens einem Elternteil deutscher Nationalität) angegeben. Bedingt durch den zeitlichen Ablauf der Feldphasen (wie in Kapitel beschrieben), waren die Kinder zum Zeitpunkt der Lungenfunktionsmessung in Siegen am jüngsten (5,67 Jahre) und in Witten durchschnittlich am ältesten (7,00 Jahre). In Siegen wurden 90 Kinder im Alter von 5 Jahren untersucht. Kinder dieser Altersgruppe gab es an den anderen Standorten nicht. In Bochum, Witten und Krefeld war der größte Teil der teilnehmenden Kinder 6 Jahre alt. Die Verteilung der Kinder auf die Altersklassen 5, 6 und 7 Jahre ist in Abbildung 3.1 dargestellt. Unmittelbar vor den Lungenfunktionsmessungen wurden bei allen Kindern die Körpergröße und das Körpergewicht gemessen. Bei den Kindern in Siegen, die zum Untersuchungszeitpunkt durchschnittlich ein Jahr jünger waren, lagen die Mittelwerte für Körpergröße und -gewicht (Größe 117,1 cm, Gewicht 21,7 kg) erwartungsgemäß niedriger als die in den anderen Studienorten. Bei mehr als einem Drittel aller Kinder (34,9%) wurde im Fragebogen eine Belastung durch Passivrauchen angegeben. Der größte prozentuale Anteil an Kindern, die durch Passivrauchen belastet waren, war in Bochum zu beobachten (46,0%). Eltern von insgesamt 218 Kindern (57,1%) gaben eine Schulbildung an, die weniger als bzw. genau 10 Jahre betrug. In Witten gaben prozentual die meisten Eltern eine über 10 Jahre dauernde Schulbildung an (siehe Tabelle 3.2). 28

32 Häufigkeiten Tabelle 3.2: Wesentliche Merkmale der Studienpopulation Bochum Witten Krefeld Siegen Gesamt Anzahl [N] Geschlecht [% männlich] 50,0 39,1 47,1 60,4 50,3 Nationalität [% deutsch*] 76,0 79,7 73,4 85,6 78,4 Alter, AM +SD [Jahre] 6,85 + 0,28 7,00 + 0,28 6,84 + 0,29 5,67 + 0,32 6,54 + 0,62 Größe, AM + SD [cm] 124,63 + 5,93 125,70 + 5,56 124,17 + 5,45 117,09 + 5,57 122,55 + 6,58 Gewicht, AM + SD [kg] 26,38 + 5,49 26,26 + 5,65 25,51 + 4,75 21,71 + 3,62 24,78 + 5,19 Exposition gegenüber Tabakrauch [% ja] 46,0 29,7 33,1 29,7 34,9 Schulbildung der Eltern [%]: 10 Jahre 62,6 47,6 61,0 53,3 57,1 > 10 Jahre 37,4 52,4 39,0 46,7 42,9 AM - arithmetischer Mittelwert SD Standardabweichung *definiert als mindestens ein Elternteil mit deutscher Nationalität Alter 5 Jahre Alter 6 Jahre Alter 7 Jahre Bochum Witten Krefeld Siegen Alle Studienorte Abbildung 3.1: Altersklassen der Kinder an den vier Studienorten. 29

33 3.3 Immissionsbelastung In den folgenden Abschnitten werden die Immissionsdaten des Kollektivs dargestellt, dessen Kinder eine Lungenfunktionsuntersuchung erfolgreich absolvierten und innerhalb eines definierten Umkreises zur Emissionsquelle wohnten. Äußere Exposition gegenüber Nickel Der Orientierungswert zur gesundheitsbezogenen Bewertung der Immissionskonzentrationen von Nickel liegt bei 20 ng/m 3 (LAI 2004). Die Verteilung der adressbezogenen Nickelkonzentrationen in der Luft wird in Abbildung 3.2 verdeutlicht. Die Nickelkonzentrationen reichten von 4,1 ng/m 3 bis 140,4 ng/m 3. 7,8 % (31 Kinder) der Kinder waren Nickelkonzentrationen von 20 ng/m 3 oder mehr ausgesetzt. Das 95. Perzentil lag bei 24,9 ng/m 3 (Tabelle 3.3). Abbildung 3.2: Verteilung der Nickelkonzentrationen über das Kollektiv. Vergleicht man die Mittelwerte der adressbezogenen Nickelkonzentrationen in der Darstellung nach Studienorten (Tabelle 3.3), waren Krefelder Teilnehmer(innen) am höchsten mit Nickel in der Außenluft belastet (19,2 ng/m 3 ), gefolgt von Witten (10,0 ng/m 3 ), Siegen (9,0 ng/m 3 ) und Bochum (8,4 ng/m 3 ). In Krefeld waren 5 % (95. Perzentil) der Kinder und Mütter Nickelkonzentrationen von mehr als 52,9 ng/m 3 ausgesetzt, während in Siegen, Witten und Bochum die 95. Perzentile zwi- 30

34 schen 13,4 und 19,3 ng/m 3 lagen. 20 von insgesamt 398 Studienteilnehmer(innen) waren Nickelkonzentrationen oberhalb des 95. Perzentils (> 24,9 ng/m 3 ) ausgesetzt. Tabelle 3.3: Lagemaße der adressbezogenen Nickelkonzentrationen in der Luft [ng/m 3 ]. N AM Min 5. P MD 95. P Max Bochum 100 8,44 5,66 5,79 7,20 14,77 16,77 Witten 64 10,00 6,11 6,37 9,62 13,44 26,06 Krefeld ,16 4,10 5,11 11,91 52,86 140,40 Siegen 110 9,01 5,07 5,48 7,16 19,32 31,75 Alle Studienorte ,19 4,10 5,52 8,72 24,96 140,40 Äußere Exposition gegenüber PM 10 Der Grenzwert für PM 10 (Jahresmittelwert) liegt bei 40 µg/m 3 (BImSchV 2002). Das Histogramm (Abbildung 3.3) macht die Verteilung der PM 10 -Konzentrationen in der Luft deutlich. Die PM 10 -Konzentrationen reichten von 19,0 µg/m 3 bis 41,6 µg/m 3. Nur ein Kind war PM 10 -Konzentrationen von 40 µg/m 3 oder mehr ausgesetzt. Das 95. Perzentil lag bei 31,1 µg/m 3 (Tabelle 3.4). Abbildung 3.3: Verteilung der PM 10-Konzentrationen über das Kollektiv. 31