Orale Antidiabetika zur Behandlung des Typ-2-Diabetes

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1 Orale Antidiabetika zur Behandlung des Typ-2-Diabetes PD Dr. med. habil. Rainer Lundershausen Diabetologische Schwerpunktpraxis Erfurt Median Ilmtalklinik Bad Berka VNR: Gültigkeitsdauer: Art.-Nr.: / November Einleitung Diabetes mellitus ist eine Stoffwechselerkrankung, deren Hauptsymptome ein erhöhter Blutzuckerspiegel und die Zuckerausscheidung über den Urin sind. Nach ihrer Entstehungsursache werden verschiedene Formen des Diabetes unterschieden. Die häufigste Form, der Typ-2-Diabetes, tritt meist im Erwachsenenalter auf. In Deutschland sind ca. 7% der 18- bis 79-Jährigen von Typ-2-Diabetes betroffen [Rathmann et al. 2013]. Die Ursachen der Überzuckerung sind Insulinmangel und/oder eine Insulinresistenz, für deren Entstehung genetische Faktoren, Übergewicht, Fehlernährung und Bewegungsmangel verantwortlich sind. Da Diabetes mellitus die Entstehung weiterer Erkrankungen bedingen kann, die mitunter schwerwiegende Folgen, wie Erblindung, Dialyse, Amputationen, Herzinfarkt oder Schlaganfall mit sich bringen, sollte die Diagnose frühzeitig erfolgen und eine wirksame nicht-medikamentöse sowie medikamentöse Behandlung unverzüglich begonnen werden. Ziel der Diabetestherapie ist die Verbesserung der Lebenserwartung und der Lebensqualität sowie die Vermeidung von Komplikationen. Hierfür sollten neben der Absenkung des HbA1c-Wertes auch die Senkung des Blutdrucks, der Serumlipide sowie eine Gewichtsabnahme angestrebt werden. Dies kann durch die Umstellung der Ernährungsweise und Bewegung erreicht werden. Führen diese Maßnahmen nicht zum Erfolg, sollte eine medikamentöse Therapie mit oralen Antidiabetika begonnen werden. Im weiteren Krankheitsverlauf kann zusätzlich die Gabe von GLP1-Rezeptoragonisten und Insulin notwendig sein [NVL 2013]. Diese CME-Schulung gibt einen Überblick über die Ursachen, Symptome und Diagnose des Typ-2-Diabetes und stellt die Therapie mit oralen Antidiabetika vor. 2. Ursachen und Symptome Die Wahrscheinlichkeit an Typ-2-Diabetes zu erkranken, wird durch die genetische Veranlagung bestimmt, wobei kein bestimmtes Gen, sondern viele verschiedene Gene im Zusammenspiel, für die Krankheitsentstehung verantwortlich sind. Durch weitere Risikofaktoren, wie ein höheres Lebensalter, Übergewicht, fettreiche und ballaststoffarme Ernährung, Bewegungsmangel, Rauchen, Medikamenteneinnahme, Gestationsdiabetes oder bestimmte endokrine Erkrankungen wird diese Wahrscheinlichkeit erhöht [Schulze et al. 2007]. Als Hauptursache für die Ausbildung klinischer Symptome gelten die Verstärkung der Insulinresistenz und eine verminderte Insulinausschüttung. Bei gesunden Personen vermittelt Insulin die Aufnahme von Glukose in das Zellinnere. Das Insulinsignal führt dazu, dass vermehrt Glukosetransporter in der Membran von Zellen der Skelettmuskulatur und der Leber aktiviert werden, was die Zuckeraufnahme aus dem Blut beschleunigt und zu einer raschen Normalisierung der Blutzuckerspiegel beiträgt [Mutschler et al. 2001]. Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes ist die Empfindlichkeit der Zellen gegenüber Insulin vermindert. Im Muskel- und Fettgewebe werden Glukosetransporter wie z.b. GLUT-4 herunterreguliert. Dies führt letztlich dazu, dass die Zellen des peripheren Gewebes, wie Leber-, Muskel- und Fettzellen, den Zucker nicht mehr in ausreichendem Maße aufnehmen [Graham et al. 2006]. Folglich bleibt der Blutzuckerspiegel erhöht. Um die verminderte Insulinempfindlichkeit auszugleichen, wird von der Bauchspeicheldrüse zunächst vermehrt Insulin gebildet. Auf Dauer werden die Insulin-produzierenden Zellen der Bauchspeicheldrüse dadurch so stark überlastet, dass die Insulinproduktion irgendwann versiegt (Inselzellendysfunktion) und ein Insulinmangel entsteht. Neben der verminderten Aufnahme von Glukose aus dem Blut trägt die verstärkte körpereigene Glukoseproduktion (Glukoneogenese) in der Leber zur Erhöhung des Blutzuckerspiegels bei. Hierfür sind die Insulinresistenz der Leber und das Hormon Glukagon, als Gegenspieler von Insulin, verantwortlich. Glukagon wird bei erhöhtem Zuckerbedarf, z.b. in Folge proteinreicher Ernährung, als Antwort auf starke körperliche Belastungen und bei Stress gebildet [Mutschler et al. 2001]. Bei Gesunden besteht ein Gleichgewicht zwischen der Insulin- und Glukagon- Wirkung. Dieses ist bei Diabetikern oft gestört und erhöht den Blutzucker zusätzlich zu der durch Insulinresistenz und Inselzellendysfunktion bestehenden Hyperglykämie (Abbildung 1). 1

2 Periphere Gewebe Verringerte Glukoseaufnahme Vermehrte Lipolyse Leber Vermehrte Glukoseproduktion Pankreatische Betazellen Verringerte Insulinsekretion Insulin-Resistenz Kombination von Inselzelldysfunktion und Insulinresistenz Pankreatische Alphazellen Erhöhte Glukagonsekretion Inselzelldysfunktion HYPERGLYKÄMIE Abbildung 1: Pathophysiologie des Typ-2-Diabetes (modifiziert nach Inzucchi 2002, Porte and Kahn 1995) Zu Beginn der Erkrankung leiden viele Typ-2-Diabetiker unter keinen oder nur sehr unspezifischen Symptomen, wie Müdigkeit, Abgeschlagenheit, Schwäche, Sehstörungen oder einer erhöhten Infektneigung. Daher wird die Diagnose oft erst nach Jahren eher zufällig gestellt. Mit zunehmender Erkrankungsdauer treten zusätzlich Symptome von Folgeerkrankungen des Diabetes, wie Arteriosklerose, Durchblutungsstörungen, Gefäßschädigungen und Nerven- und Nierenschäden, auf. Um diese möglichst zu vermeiden oder die Entstehung der Schäden zu verzögern, sollten Diagnose und Therapie frühzeitig erfolgen. 3. Diagnose und Therapieziele Wenn aufgrund verschiedener Risikofaktoren oder bestehender Symptome der Verdacht auf Typ-2-Diabetes besteht, sollte eine gründliche Anamnese durchgeführt werden und die Nüchtern-Plasma-Glukose (NPG) oder der Anteil des glykierten Hämoglobins (HbA1c-Wert) bestimmt werden. Sollte die NPG zwei- >6,5% betragen oder die spontanen Glukosewerte die Diagnose Diabetes mellitus gestellt werden. In allen anderen Fällen muss ein oraler Glukosetoleranztest durchgeführt werden. Im Zuge der ärztlichen Untersuchung sollten ebenfalls mögliche Begleit- und Folgeerkrankungen diagnostiziert werden [NVL 2013]. Die Therapie strebt neben der Behandlung der Begleiterkrankungen und der Beseitigung möglicher Krankheitsauslöser, die Senkung des Blutzuckers an, um Spätfolgen zu vermeiden. Die Therapieziele müssen für jeden Patienten individuell unter Berücksichtigung folgender Faktoren festgelegt werden: Symptomatik, Risiko für die Entwicklung von Komplikationen, bestehende Begleiterkrankungen, Alter und Lebenserwartung, Lebensqualität, Patientenpräferenz und soziales Umfeld [Inzucchi et al. 2012]. 2 Angestrebt wird den HbA1c-Wert dauerhaft auf 6,5% bis 7,5% zu senken. Dies sollte jedoch nur dann erfolgen wenn die Absenkung durch die Änderung des Lebensstils oder durch die Gabe von Medikamenten erreicht werden kann, die das Risiko für Nebenwirkungen, wie schwere Hypoglykämien, Gewichtszunahme, Herzinsuffizienz, Entzündung der Bauchspeicheldrüse, nicht erhöhen und deren Nutzen belegt ist [NVL 2013]. Der HbA1c-Wert wird als primäres Maß für den Behandlungserfolg herangezogen, da er den durchschnittlichen Blutzuckerspiegel der vorangegangenen sechs bis zehn Wochen widerspiegelt. Zum Erreichen dieser Ziele sind die Erhöhung der Glukoseaufnahme in die Muskeln, die Verzögerung der Kohlenhydrataufnahme aus dem Darm, die Verringerung der Glukoseproduktion der Leber und die Steigerung der Insulinbildung notwendig. Die Nationale Versorgungs-Leitlinie (NVL) sieht dafür die in Abbildung 2 gezeigte Stufentherapie vor. Bei der Behandlung sollte entweder dem Algorithmus der DGG/DGIM oder der DEGAM/AkdÄ gefolgt werden [NVL 2013]. Die Basis der Diabetes-Therapie ist immer eine nicht-medikamentöse Behandlung die folgende Maßnahmen umfasst: Ernährungsumstellung, Gewichtsreduktion, Erhöhung der körperlichen Aktivität, Reduktion des Alkoholgenusses und Nikotinverzicht. Die zweite Stufe des Therapie-Algorithmus sieht eine medikamentöse Monotherapie vor. In den meisten Fällen wird zunächst die Einnahme von Metformin empfohlen. Bei Unverträglichkeiten oder Kontraindikationen, die die Verwendung von Metformin ausschließen, kann ein alternatives orales Antidiabetikum oder auch Insulin zusätzlich zur Basistherapie gegeben werden. Wenn durch die medikamentöse Monotherapie der angestrebte HbA1c-Zielwert immer noch nicht erreicht werden kann, sollte auf der 3. Therapiestufe eine Zweifachkombination von oralen Antidiabetika oder ein orales Antidiabetikum in Kombination mit Insulin eingesetzt werden. Die 4. Therapiestufe sieht eine weitere Intensivierung der Kombinations- und Insulin-Therapie vor [NVL 2013]. Der Übergang in die nächsthöhere Therapiestufe sollte immer dann erfolgen, wenn der individuell festgelegte HbA1c-Zielwert nach 3 bis 6 Monaten Behandlung auf den jeweiligen Therapie-Stufen nicht erreicht wird. Dies ist bei einem Großteil der Diabetiker der Fall.

3 Menschen mit Typ-2-Diabetes Hyperglykämie Fettstoffwechselstörung Arterielle Hypertonie Rauchen Adipositas Maßnahmen auf Grundlage der vereinbarten individuellen Theraphieziele Erste Stufe: Basistherapie (gilt zusätzlich auch für alle weiteren Therapiestufen): Schulung, Ernährungstherapie, Steigerung der körperlichen Aktivität, Raucher-Entwöhnung HbA1c-Zielkorridor: 6,5% bis 7,5% Individuelles HbA1c-Ziel nach 3 bis 6 Monaten nicht erreicht Zweite Stufe: Basistherapie plus Pharmaka-Monotherapie Monotherapie nach DEGAM/AkdÄ bei Metformin-Unverträglichkeit: Mit Nutzennachweis in klin. Endpunktstudien Humaninsulin: Konventionelle Insulin-Ther. (CT) oder Präprandial kurzwirksames Insulin (SIT) Glibenclamid (Sullfonyharnstoff) Ohne Nutzennachweis in klin. Endpunktstudien (in alphabetischer Reihenfolge) DPP-4-Inhibitor Glukosidasehemmer weitere Sullfonyharnstoffe / Glinid DEGAM/AkdÄ DDG/DGIM 1. Wahl Metformin Monotherapie nach DDG/DGIM bei Metformin-Unverträglichkeit/-Kontraindikationen: DPP-4-Inhibitor Insulin (häufig Verzögerungsinsulin) SGLT-2-Inhibitor Sullfonyharnstoff/Glinid Glukosidasehemmer Pioglitazon Individuelles HbA1c-Ziel nach 3 bis 6 Monaten nicht erreicht Dritte Stufe: Insulin allein oder Pharmaka-Zweifachkombination Insulin allein oder Zweifachkombination nach DEGAM/AkdÄ Auf dieser Stufe Therapie wird keine Empfehlung ausgesprochen, sondern 3 Optionen werden mit ihren Vor- und Nachteilen nebeneinander gestellt. Metformin plus Insulin oder Vorteil: method. zuverlässige Endpunktstudien - Nachteil: Hypoglykämie, Gewichtszunahme Metformin plus Glibenclamid oder Vorteil: orale Gabe - Nachteil: höhere CVD-Mortalität in method. nicht sehr guten Studien, Hypoglykämie, Gewichtszunahme Metformin plus DPP-4-Inhibitor Vorteil: orale Gabe, kaum Hypo, gewichtsneutral - Nachteil: keine Daten z. klin. Endpunkten, Studien mit Hinweis auf Zunahme von Pankreatitis/Pankreas Tumoren Wegen der unterschiedlichen Vor- und Nachteile muss für jeden Patienten entschieden werden, welches der 3 Schemata individuell angemessen ist. Zweifachkombination nach DDG/DGIM: (Substanzen in alphabetischer Reihenfolge? ): DPP-4-Inhibitor GLP-1-Rezeptoragonist Glukosidasehemmer Insulin (häufig Verzögerungsinsulin) SGLT-2-Inhibitor Sullfonyharnstoff/Glinid Pioglitazon Individuelles HbA1c-Ziel nach 3 bis 6 Monaten nicht erreicht Vierte Stufe: Intensivierte(re) Insulin- und Kombinationstherapieformen Intens. Insulin- und Komb.-Therapie nach DEGAM/AkdÄ Insulin - präprandial kurzwirkend (SIT) oder - konventionell (CT) oder - intensiviert (ICT) bei Adipösen plus Metformin Intens. Insulin- und Komb.-Therapie nach DDG/DGM: Zusätzlich zu oralen Antidiabetika (insbesondere Metformin, evtl. DPP-4-Inhibitor, SGLT-2-Inhibitor) Verzögerungsinsulin oder Verzögerungsinsulin & GLP-1-Rezeptoragonist (Zuassungsstatus beachten!) oder Präprandial kurzwirksames Insulin (SIT) oder Konventionelle Insulintherapie (CT) oder Intensivierte Insulintherapie (ICT,CSII) Abbildung 2: Medikamentöse Therapie des Typ-2-Diabetes (modifiziert nach NVL 2013) 3

4 4. Orale Antidiabetika Die medikamentöse Therapie mit oralen Antidiabetika sollte begonnen werden, wenn Gewichtsreduktion und Ernährungsumstellung zur Verbesserung der Stoffwechselsituation nicht den gewünschten Erfolg zeigen. Für die Behandlung des Typ-2-Diabetes gibt es verschiedene Therapieansätze, die in unterschiedliche Prozesse der Krankheitsentstehung eingreifen (Abbildung 3). Abbildung 3: Verschiedene Therapieansätze zur Behandlung des Typ-2-Diabetes (modifiziert nach Inzucchi 2002) 4.1. Nicht-insulinotrope Antidiabetika Die nicht-insulinotropen Substanzen behandeln die Insulinresistenz der Zielgewebe oder verzögern die Glukoseaufnahme aus dem Darm. Die Insulinausschüttung wird von diesen oralen Antidiabetika nicht stimuliert, jedoch wird der Wirkungsgrad des körpereigenen Insulins erhöht. Hierdurch wird der Blutzucker besser verwertet und letztlich gesenkt. Metformin Die NVL empfiehlt Metformin als Medikament der 1. Wahl [NVL 2013]. Metformin senkt bei Diabetikern sowohl die Nüchtern-Plasma-Glukose-Werte als auch den Blutzuckerspiegel nach den Mahlzeiten. Dies wird durch die Hemmung der Glukose-Neubildung in der Leber bewirkt. Zudem fördert Metformin den Transport von Glukose in die Skelettmuskulatur [Natali und Ferrannini 2006]. Im Mittel kann der HbA1cWert mit Hilfe von Metformin um ca. 1,0% und das Körpergewicht um 1 bis 2 kg reduziert werden. Außerdem verbessert Metformin den gestörten Fettstoffwechsel und die Thrombozytenfunktion, was die Senkung der kardiovaskulären Sterblichkeit erklärt [UKPDS-Study 1998]. Als Nebenwirkung treten bei 10% bis 30% der Patienten Störungen im Bereich des Verdauungstraktes auf. Einschränkungen für die Behandlung mit Metformin sind Funktionsstörungen der Nieren oder Leber. Bei einer Langzeittherapie muss die Nierenfunktion regelmäßig untersucht werden. Während der Schwangerschaft ist die Behandlung mit Metformin kontraindiziert. Die Therapie sollte mit 1 bis 2-mal 500 mg/tag begonnen werden (Einnahme während oder nach der Mahlzeit) und kann bis auf eine Maximaldosis von 2 x 1000 mg gesteigert werden. Bei einer Metformin-Unverträglichkeit wird in der NVL alternativ die Behandlung mit DPP-4-Hemmern, SGLT-2-Hemmern, GLP1-Rezeptoragonisten, Sulfonylharnstoffen, Gliniden oder _-GlukosidaseHemmern und mit Einschränkungen der Einsatz von Pioglitazon empfohlen [NVL 2013]. _-Glukosidase-Hemmer Acarbose und Miglitol hemmen die _-Glukosidase, die für die Spaltung von Mehrfachzuckern im Dünndarm verantwortlich ist. Dadurch wird die Aufnahme von Zucker und folglich der Anstieg des Blutzuckerspiegels nach den Mahlzeiten vermindert. Da die _-Glukosidase-Hemmer nur eine relativ schwache Senkung des HbA1c-Wertes um 0,5% bis 0,7% 4

5 bewirken, ist eine Kombination mit anderen oralen Antidiabetika günstig. Als häufigste Nebenwirkungen der Therapie mit Acarbose oder Miglitol sind Blähungen, Durchfall und Bauchschmerzen zu beobachten. Patienten mit Verdauungs- und Resorptionsstörungen sollten nicht mit -Glukosidase-Hemmern behandelt werden. Während der Schwangerschaft ist die Behandlung mit -Glukosidase-Hemmern kontraindiziert. Wegen der gastrointestinalen Nebenwirkungen (Blähungen, Bauchschmerzen) ist die Therapietreue der Patienten oft beeinträchtigt. Durch eine einschleichende Behandlung mit anfänglich 50 mg zum Frühstück und einer langsamen Dosissteigerung auf maximal 3 x 100 mg kann die Verträglichkeit jedoch verbessert werden [Matthaei 2012]. Pioglitazon Pioglitazon ist die in Deutschland einzige noch erhältliche Substanz aus der Substanzklasse der Glitazone. Seit Ende 2010 ist Rosiglitazon in Europa nicht mehr zugelassen und die Erstattungsfähigkeit von Pioglitazon wurde eingeschränkt. Glitazone vermindern die Insulinresistenz im Leber-, Muskel- und Fettgewebe, sodass das körpereigene Insulin besser genutzt wird. Die blutglukosesenkende Wirkung von Pioglitazon ist der von Metformin oder Sulfonylharnstoffen ähnlich, stellt sich allerdings erst nach mehreren Behandlungswochen ein. Als Nebenwirkungen treten unter der Therapie eine vermehrte Flüssigkeitseinlagerung und eine Gewichtszunahme von 3 bis 5 kg, Anämien und Kopfschmerzen auf. Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen oder Herzinsuffizienz sowie bei Schwangeren sollten Glitazone nicht angewendet werden. Die Dosierung von Pioglitazon liegt bei 15 bis 45 mg pro Tag. 4.2 Insulinotrope Antidiabetika Die insulinotropen Substanzen stimulieren die Freisetzung von Insulin aus den Betazellen der Bauchspeicheldrüse. Voraussetzung ist, dass die körpereigene Insulinproduktion mindestens teilweise noch funktioniert. Die Wirksamkeit der insulinotropen Antidiabetika kann in späteren Krankheitsstadien abnehmen, da sich die Funktion der Betazellen im Laufe der Erkrankung verschlechtern kann. Sulfonylharnstoffe Zu den in Deutschland am häufigsten verwendeten Sulfonylharnstoffen zählen Glibenclamid und Glimepirid. Sie stimulieren die Freisetzung von körpereigenem Insulin aus den Betazellen der Bauchspeicheldrüse, wodurch der HbA1c-Wert im Mittel um 1,0% gesenkt werden kann [Groop und Neugebauer 1996]. Voraussetzung für die Wirksamkeit der Sulfonylharnstoffe ist jedoch, dass die körpereigene Insulinproduktion zumindest teilweise noch funktioniert. Die Wirkung birgt gleichzeitig die Gefahr für teilweise lebensbedrohliche Hypoglykämien. Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und Nierenfunktionsstörungen sowie bei Schwangeren wird ebenfalls von einer Therapie mit Sulfonylharnstoffen abgeraten. Verschiedene Untersuchungen weisen darauf hin, dass die Behandlung mit Sulfonylharnstoffen zu einer Erschöpfung der Betazellen führen kann, was den langfristigen Einsatz der Sulfonylharnstoffe als Monotherapeutika einschränkt [Takahashi et al. 2007, Chen et al. 2005]. Ein weiterer Nachteil ist die durchschnittliche Gewichtzunahme von 2 bis 3 kg sowie eine erhöhte kardiovaskuläre Sterblichkeit und in Kombination mit Metformin eine signifikant erhöhte Gesamtsterblichkeit der Patienten im Vergleich zu anderen Therapien [AdvanceCollaborativeGroup 2008]. Daher wird von einer Kombination der Sulfonylharnstoffe mit Metformin abgeraten. Die Initialdosis von Glibenclamid liegt bei 1,75 mg 15 bis 30 Minuten vor dem Frühstück. Die Dosis sollte schrittweise bis auf 7 mg morgens und 3,5 mg abends gesteigert werden. Glimepirid kann einmal täglich gegeben werden. Die Dosis beginnt bei 1 mg und kann auf maximal 6 mg erhöht werden [Mathaei 2012]. Glinide Die Glinide ähneln in ihrer Wirkungsweise den Sulfonylharnstoffen. Durch eine schnell eintretende, kurzzeitige Stimulation der Insulinfreisetzung aus den Betazellen der Bauchspeicheldrüse wird der HbA1c-Wert signifikant gesenkt. Während Repaglinid als Monotherapie oder in Kombination mit Metformin, -Glukosidase-Hemmern, Glitazonen und Insulin zugelassen ist, darf Nateglinid nur als Kombinationstherapie mit Metformin verordnet werden. Bei Patienten mit Typ-1-Diabetes, Ketoazidose oder Nieren- und Leberfunktionsstörungen sowie bei Schwangeren wird von einer Therapie mit Gliniden abgeraten. Wie bei den Sulfonylharnstoffe treten bei der Gabe von Gliniden Gewichtszunahmen oder Hypoglykämien als Nebenwirkung auf. Repaglinid sollte anfangs in einer Dosierung von 0,5 mg zu den Hauptmahlzeiten eingenommen werden. Später kann die Dosis bei Bedarf auf 3 x 2 mg gesteigert werden. Nateglinid sollte in einer Dosierung von 3 x 60 mg bis 3 x 120 mg jeweils zu den Hauptmahlzeiten eingenommen werden [Matthaei 2012]. 4.3 DPP-4-Hemmer Sitagliptin, Vildagliptin und Saxagliptin zählen zur Substanzklasse der DPP-4-Hemmer (Inhibitoren der Dipeptidylpeptidase IV) auch unter der Bezeichnung Gliptine oder Inkretinverstärker bekannt und hemmen das Abbauenzym DPP-4. Dies führt zu einer Erhöhung der Konzentration des Hormons Glukagon-like Peptide 1 (GLP1), die bei Typ 2-Diabetikern im Vergleich zu Gesunden typischerweise erniedrigt ist [Meier 2012]. GLP-1 verstärkt einerseits die Insulinsekretion und hemmt andererseits die Sekretion von Glukagon (Abbildung 4). 5

6 Abbildung 4: Wirkungsmechanismus der DPP-4-Hemmer (modifiziert nach Rizzo et al. 2012) Durch diese zwei Wirkungsmechanismen können mit DPP-4-Hemmern die HbA1c-Werte ohne substanzeigenes Hypoglykämierisiko um 0,7 1,1% gesenkt werden. Gleichzeitig sind die Gliptine gewichtsneutral. In einer Studie, in der Patienten mit Typ-2-Diabetes mit Vildagliptin in Kombination mit Metformin behandelt wurden, blieb das Gewicht dieser Patienten konstant, während die Kombination von Sulfonylharnstoffen oder Pioglitazon mit Metformin bei den entsprechend behandelten Patienten zu einer Gewichtszunahme führte [Ferrannini et al. 2009; Bolli et al. 2008]. Der Einsatz der DPP-4-Hemmer Sitagliptin, Vildagliptin oder Saxagliptin wird empfohlen, wenn eine Unverträglichkeit oder Kontraindikationen gegenüber Metformin bestehen. Darüber hinaus besteht eine Zulassung als Kombinationstherapie mit Metformin, Sulfonylharnstoffen und Insulin, wenn die Monotherapie mit einer dieser Substanzen allein nicht ausreicht. Als Nebenwirkungen der Behandlung mit DPP-4-Hemmern treten Kopfschmerzen auf, und die Infektanfälligkeit kann erhöht sein. Bei einer Kombination mit Sulfonylharnstoffen oder Insulin können vermehrt Hypoglykämien auftreten. Patienten mit Typ-1-Diabetes und Schwangere sollten nicht mit DPP-4-Hemmern behandelt werden. Da keine Erfahrungen aus klinischen Studien zur Anwendung von Vildagliptin bei Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA Funktionsklasse IV vorliegen, wird eine Anwendung bei diesen Patienten nicht empfohlen [EMA 2013]. Für Sitagliptin und Saxagliptin liegen bislang keine Studiendaten zur Anwendung bei Patienten mit Herzinsuffizienz vor. Die Dosierung von Sitagliptin liegt bei 100 mg täglich, während die von Saxagliptin bei 5 mg täglich liegt. Vildagliptin wird zweimal täglich (morgens und abends) in einer Dosierung von 50 mg eingenommen [Matthaei 2012]. Bei einer mäßigen bis schweren Nierenfunktionsstörung muss die Dosierung der Gliptine angepasst werden. 4.4 SGLT2-Hemmer Mit Dapagliflozin wurde Ende 2012 der erste SGLT2- Hemmer zugelassen. SGLT2 (sodium-glucose linked transporter 2) vermittelt die Wiederaufnahme der Glukose aus dem Harn. Durch die Hemmung dieses aktiven Natrium-abhängigen Glukose-Kotransporters wird die Wiederaufnahme von Glukose um 30% bis 50% verringert [Komoroski et al. 2009] und die Ausscheidung von Glukose über den Urin gefördert (Abbildung 5). reduzierte Glukoseabsorption proximaler Tubulus Glukosefiltration urinäre Exkretion überschüssiger Glukose Dapagliflozin SGLT2 (Sodium Glucose Co-Transporter) Glukose Abbildung 5: Wirkungsmechanismus des SGLT2-Hemmers Dapagliflozin (modifiziert nach Matthaei 2013) 6

7 In klinischen Studien konnte mit einer Monotherapie mit Dapagliflozin der HbA1c-Wert bei vorher unbehandelten Patienten um durchschnittlich 0,9% gesenkt und das Gewicht infolge des Kalorienverlustes reduziert werden [Ferrannini et al. 2010]. Die Wirksamkeit der Substanz hängt dabei wesentlich von der Nierenfunktion des Patienten ab und wird daher nur bei normaler bis leichter Einschränkung der Nierenfunktion empfohlen. Als Nebenwirkungen treten durch den zuckerhaltigen Harn bedingte Harnwegsund Genitaltraktinfektionen auf. Dapagliflozin ist sowohl für die Monotherapie in einer Dosierung von 1 x 10 mg/tag bei einer Metformin-Unverträglichkeit als auch als Kombinationstherapie mit anderen oralen Antidiabetika und Insulin zugelassen. Fallbeispiel Herr D. ist 59 Jahre alt und leidet seit sechs Jahren an Typ-2-Diabetes. Mit einem Body-Mass-Index von 36,8 kg/m 2 ist der Landarzt und leidenschaftliche Hobbykoch stark übergewichtig. Als Begleiterkrankungen weist tus aurium, Schwerhörigkeit und eine Bandscheibenvorwölbung auf. Zur Behandlung der erhöhten Blutfettwerte und des Bluthochdrucks nimmt Herr D. täglich abends Simvastatin und morgens sowie abends Ramipril ein. Sein Typ-2-Diabetes wurde im Jahr 2007 nur zufällig im Rahmen einer präoperativen Labordiagnostik entdeckt. Die gemessenen Nüchtern-Plasma-Glukose-Werte lagen zum Zeitpunkt der Diagnosestellung bei 143 und 167 mg/dl (7,9 und 9,3 mmol/l), der HbA1c-Wert lag bei 6,9%. Während des ersten Erkrankungsjahres wurde versucht die erhöhten Blutzuckerwerte mit einer rein diätischen Therapie zu senken. Anfang 2008 wurde eine medikamentöse Therapie mit 2 x 500 mg Metformin begonnen, da bei Herrn D. ein HbA1c-Wert von 7,5% festgestellt wurde. Während der Behandlung klagte Herr D. regelmäßig über gastrointestinale Beschwerden. Insgesamt wurde diese bis Ende 2010 durchgeführte Metformin-Therapie mit 2 x 500 mg von Herrn D. nur mäßig gut vertragen. In der gesamten Zeit schwankte der HbA1c-Wert bei den Messungen zwischen 7,1% bis 7,5%. Trotz einer Gewichtsreduktion von 7 kg lagen die Nüchternblutzuckerwerte bei der letzten Messung Ende 2010 bei mg/dl (7,8 9,4 mmol/l), der Blutzucker nach den Mahlzeiten bei 195 mg/dl (10,8 mmol/l) und der HbA1c-Wert bei 7,3%. Aufgrund dessen wurde die Metformin-Dosis auf 2 x 1000 mg gesteigert. Nach der Therapieumstellung konnte Herr D. sein Gewicht im Laufe eines Jahres um weitere 16 kg senken, gleichzeitig sank auch der HbA1c-Wert auf 6,9%. Motiviert durch seine großen Erfolge bei der Gewichtsreduktion trieb Herr D. weiterhin regelmäßig Sport (zweimal wöchentlich Walken, in seiner Lebensqualität stark beeinträchtigt. Anfang 2012 wurde daher die Metformin-Dosis wieder auf 2 x 500 mg reduziert und gleichzeitig 2 x 50 mg Vildagliptin verschrieben. Mit dieser Kombinationstherapie, die Wert im Verlauf eines Jahres weiter auf rund 6,5% gesenkt werden. Bis heute sind bei ihm noch keine diabe- 5. Besonderheiten der Diabetestherapie im Alter/in der Altenpflege Bei älteren Patienten sollten die Therapieziele nach individuellen Gegebenheiten (Diabetesdauer, bestehende Folge- und Begleiterkrankungen, Lebenserwartung, kognitive und körperliche Fähigkeiten, Pflegestatus und Lebenssituation) festgelegt werden. Vorrangig ist die Vermeidung von diabetesspezifischen Symptomen, Hypoglykämien und Gewichtszunahme. Daher ist es sinnvoll den HbA1c-Zielbereich von 7% bis 8% anzustreben [Bahrmann et al. 2011]. Die Komplikationen des Diabetes werden bei älteren Patienten häufig durch weitere Erkrankungen, wie Nervenschädigungen, Inkontinenz, Depressionen und Demenz, aber auch Mangelernährung und Gebrechlichkeit negativ beeinflusst [Araki und Ito 2009]. Zusätzlich müssen mögliche Funktionsstörungen verschiedener Organsysteme sowie Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten, die den Einsatz bestimmter oraler Antidiabetika einschränken können, bei der Wahl der geeigneten Therapie beachtet werden [NVL 2013]. 6. Fazit 7 Die Therapieziele bei Diabetes mellitus müssen abhängig vom Alter, der Diabetesdauer, bestehenden Erkrankungen und der Lebenserwartung des Patienten individuell festgelegt werden. Die Senkung des HbA1c-Wertes, die Vermeidung einer steten Gewichtszunahme und schwerer Hypoglykämien sollten bei der Therapieentscheidung im Vordergrund stehen. Als Basis der antidiabetischen Therapie werden die Umstellung der Ernährung und körperliche Bewegung empfohlen. Wenn hierdurch die angestrebte Senkung des HbA1c-Wertes nicht erreicht werden kann, sollte nach 3 bis 6 Monaten mit einer medikamentösen Monotherapie begonnen werden. 1. Wahl bei der Therapie ist Metformin. Bei einer Metformin- Unverträglichkeit können weitere orale Antidiabetika eingesetzt werden. Bei nicht ausreichender Wirksamkeit sollte früh an eine Kombinationstherapie mit anderen oralen Antidiabetika, GLP1-Rezeptoragonisten oder Insulin gedacht werden.

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9 Impressum Autor: PD Dr. med. habil. Rainer Lundershausen Diabetologische Schwerpunktpraxis Erfurt Median Ilmtalklinik Bad Berka Redaktion: Maren Klug KW medipoint, Köln Layout: Tim Willenbrink Nelumbo dtp, Bad Honnef Veranstalter: CMEmedipoint, Nürnberg Mit freundlicher Unterstützung der Novartis Pharma GmbH. Der Sponsor nimmt keinen Einfluss auf die zertifizierte Fortbildung. 9

10 Lernkontrollfragen Orale Antidiabetika zur Behandlung des Typ-2-Diabetes Bitte kreuzen Sie jeweils nur eine Antwort an! 1. Welche Aussage zu Typ-2-Diabetes ist richtig? a. Typ-2-Diabetes tritt meist während der Jugend auf. b. Etwa 17% der 18- bis 79-Jährigen sind von Typ-2-Diabetes betroffen. c. Ursache der Überzuckerung ist ein Glukagonmangel. d. Erblindung, Dialyse und Amputationen sind schwerwiegende Folgen Diabetes-bedingter Begleiterkrankungen. e. Ziel der Therapie ist eine Erhöhung des HbA1c-Wertes. 2. Was ist kein Risikofaktor für die Entwicklung des Typ-2-Diabetes? a. Höheres Lebensalter b. Untergewicht c. Fettreiche und ballaststoffarme Ernährung d. Bewegungsmangel e. Rauchen 3. Was trägt nicht zur Entstehung eines erhöhten Blutzuckerspiegels bei? a. Verringerte Glukoseaufnahme in periphere Gewebe b. Vermehrte Lipolyse im peripheren Gewebe c. Verminderte Glukoseproduktion in der Leber d. Verringerte Insulinsekretion der Betazellen e. Erhöhte Glukagonsekretion der Alphazellen 4. Welcher Faktor hat keinen Einfluss auf die Festlegung des Therapieziels bei Typ-2-Diabetes? a. Körpergröße b. Bestehende Begleiterkrankungen c. Alter d. Lebenserwartung e. Patientenpräferenz 5. Welcher dauerhafte HbA1c-Zielbereich wird angestrebt? a. 3,5% bis 4,5% b. 5,0% bis 6,0% c. 6,5% bis 7,5% d. 8,0% bis 9,0% e. 9,5% bis 10,5% 10

11 6. Welche Maßnahme zählt nicht zur nicht-medikamentösen Basistherapie des Typ-2-Diabetes? a. Ernährungsumstellung b. Gewichtsreduktion c. Körperliche Aktivität d. Nikotinverzicht e. Operative Maßnahmen 7. Was ist kein Therapieansatz bei der medikamentösen Behandlung des Typ-2-Diabetes? a. Erhöhung der Glukoseaufnahme in Muskel- und Fettgewebe b. Verzögerung der Kohlenhydratresorption im Darm c. Verringerung der Glukoseproduktion in der Leber d. Steigerung der Insulinsekretion e. Steigerung der Glukagonsekretion 8. Welche Aussage zur Therapie mit nicht-insulinotropen Antidiabetika ist richtig? a. Nicht-insulinotrope Antidiabetika stimulieren die Insulinausschüttung. b. Metformin wird als Reservemedikament empfohlen. c. Mit Metformin kann das Körpergewicht um durchschnittlich 5 kg gesenkt werden. d. -Glukosidase-Hemmer bewirken nur eine relativ schwache Senkung des HbA1c-Wertes. e. Rosiglitazon ist seit 2010 in Deutschland zur Therapie des Typ-2-Diabetes zugelassen. 9. Welche Aussage zur Therapie mit insulinotropen Antidiabetika ist falsch? a. Die Wirksamkeit der insulinotropen Antidiabetika kann in späteren Krankheitsstadien abnehmen. b. Für die Wirkung von Sulfonylharnstoffen ist die körpereigene Insulinproduktion keine Voraussetzung. c. Glinide ähneln in ihrer Wirkungsweise den Sulfonylharnstoffen. d. DPP-4-Hemmer steigern die Insulinfreisetzung und hemmen die Glukagonfreisetzung. e. SGLT2-Hemmer verringern die Wiederaufnahme von Glukose aus dem Harn um 30% bis 50%. 10. Welche Aussage zur Therapie des Typ-2-Diabetes bei älteren Patienten ist richtig? a. Bei älteren Patienten sollten die Therapieziele individuell, z.b. nach dem Pflegestatus, festgelegt werden. b. Kognitive und körperliche Fähigkeiten haben keinen Einfluss auf die Festlegung des Therapieziels. c. Vorrangig ist die Vermeidung einer Gewichtsabnahme. d. Ein HbA1c-Zielbereich von 9% bis 10% ist sinnvoll. e. Der Einsatz von oralen Antidiabetika wird durch andere Medikamente nicht eingeschränkt.

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13 Auswertung der Lernerfolgskontrolle Fax-Nr Bitte die Angaben zur Person leserlich ausfüllen: Außendienst-Stempel EFN-Nummer eintragen oder Aufkleber aufkleben 1 2 a b c d e angestellt - Klinik Diabetesberaterin angestellt - sonstiger Arbeitgeber Arztstempel

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15 Evaluation der Fortbildung Bitte tragen Sie zur Qualitätssicherung der Fortbildung durch die Rückgabe des ausgefüllten Evaluationsbogens an den freiwillig Fax-Nr Bitte bewerten Sie nach dem Schulnoten-System (1 = ja, sehr, 6 = gar nicht) G) Diese Form der Fortbildung möchte ich auch zukünftig erhalten: ja nein H) Meine Fortbildungen verteilen sich prozentual wie folgt: % Präsenzveranstaltungen % digitale Fortbildung (Online, CD) % schriftliche Fortbildungen I) Wurden aus der Sicht Ihrer täglichen Praxis heraus wichtige Aspekte der Thematik nicht erwähnt? ja nein Wenn ja, welche? zu knapp abgehandelt? ja nein Wenn ja, welche? überbewertet? ja nein Wenn ja, welche? J) Welche Wünsche bleiben für künftige Fortbildungen offen? Vielen Dank für Ihre Mitarbeit! de

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